ЛЕКЦИЯ 22. ХИМИОТЕРАПИЯ. ПРИНЦИПЫ. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА. СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. ХИНОЛОНЫ. НИТРОФУРАНЫ.
Противомикробные средства делят на 3 класса: 1. Дезинфицирующие средства применяются для уничтожения микроорганизмов в окружающей среде 2. Антисептические средства предназначены для ликвидации микроорганизмов на поверхности кожи и слизистых, а некоторые - в ЖКТ и мочевыводящих путях (уротропин, производные нитрофурана). Часто это одни и те же вещества, используемые в разных концентрациях. Требования: • широкий спектр противомикробного действия; • отсутствие латентного периода действия; • бактерицидное действие в т. ч. биологических субстратах, отсутствие повреждающего действия на предметы обработки (дс); • отсутствие местнораздражающего, аллергического действия, низкая токсичность для макроорганизма (ас)
3. Химиотерапевтические • • • средства используются для борьбы с микроорганизмами, находящимися внутренних средах макроорганизма. К ним относят: Синтетические противомикробные средства (сульфаниламды, хинолоны, нитрофураны) антибиотики противотуберкулезные средства противоспирохетозные средства противомалярийные средства противоглистные средства противовирусные противогрибковые противоопухолевые средства и другие. Требования, предъявляемые к ХТС • избирательное действие (действовать на микроорганизмы, не влияя на макроорганизм); • безопасность, показатель безопасности - химиотерапевтический индекс Ихт = ЛД 50 : ЕД 50 > 3; • бактерицидное или бактериостатическое действие. во
КЛАССИФИКАЦИЯ ДС (АС) Детергенты (церигель, мирамистин, этоний) • Нитрофураны (фурацилин) • Фенолы (фенол, резорцин, деготь березовый) • Красители (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, этакридина лактат) • Галогенсодержащие: препараты хлора и йода • Окислители (перманганат К, перекись водорода) • Альдегиды и спирты (формальдегид, этанол) • Соединения металлов (ртути дихлорид, серебра нитрат, меди сульфат, цинка сульфат и окись) • Кислоты и щелочи (кислота борная и раствор аммиака).
![Галогенсодержащие АС • Хлоргексидин входит в состав препаратов [себидин*, метрогил, пародиум, цитеал]. хлорамин Б,](https://present5.com/presentation/29829166_171829555/image-5.jpg "Галогенсодержащие АС • Хлоргексидин входит в состав препаратов [себидин*, метрогил, пародиум, цитеал]. хлорамин Б,")
Галогенсодержащие АС • Хлоргексидин входит в состав препаратов [себидин*, метрогил, пародиум, цитеал]. хлорамин Б, натрия гипохлорит. • йода спиртовой р-р, йодинол (йод, калия йодид и поливиниловый спирт), йодоформ, Люголя раствор с глицерином, повидон-йод (бетадин йод с поливинилпирролидоном) МЕХАНИЗМ действия • свободный хлор и атомарный О (образуется после взаимодействия с водой) окисляют и хлорируют белки, • ингибируют ферментные системы микробов, • вызывают денатурацию белка, • окисляют органические соединения, • Хлоргексидин обладает свойствами катионных детергентов, изменяет проницаемость клеточных мембран Препараты хлора оказывают • бактерицидное • Дезодорирующее действие. Препараты йода (местно) • противомикробное, -грибковое, -протозойное, • дезодорирующее, • противовоспалительное, • раздражающее. • кровоостанавливающее • прижигающее действие, • йодинол, повидон действуют дольше, раздражают меньше чем спиртовой р -р йода.
Показания к применению препаратов Cl u • Обработка микротравм, • гнойно-воспалительные процессы слизистой оболочки полости рта и дёсен, кожи. I Побочные эффекты • Раздражение, чувство жжения, гиперемия и шелушение кожи аллергические реакции • йодизм (отёчность тканей, насморк, слюно- и слезотечение, гайморит, фронтит, отёк Квинке). • Хлоргексидин -сухость и зуд кожи, дерматиты, липкость рук в течение 3 -5 мин, окрашивание зубов, зубных протезов, нарушение вкуса, аллергические реакции, фотосенсибилизацию кожи, десквамацию эпителия, увеличение слюнных желез. Противопоказания • гиперчувствительность, дерматит • Йод: гипертиреоз, аденома щитовидной железы, герпетиформный дерматит Дюринга, почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, , грудной возраст
Водорода пероксид разлагается пероксидазой с образованием атомарного кислорода, в присутствии белка разрушается каталазами с образованием молекулярного кислорода, пена очищает поверхность • антисептическое, • вяжущее, • противовоспалительное, • прижигающее, • дезодорирующее, • гемостатическое • отбеливающее действие. Калия перманганат выделяет атомарный кислород и образует двуокись марганца, оказывает • антисептическое • дезодорирующее • Вяжущее (0, 05 -0, 1%) • противовоспалительное, • прижигающее (2 -5%) действие По антисептическому эффекту KMn. O 4 > H 2 O 2. Показания Обработка микротравм, слизистой оболочки полости рта • Остановка капиллярных кровотечений • Отбеливание твёрдых тканей зуба Противопоказания Гиперчувствительность. Побочные эффекты аллергические реакции, ожоги слизистой оболочки
Кислоты (борная кислота) щёлочи (натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, нашатырный спирт) • взаимодействуют с белками кожи, слизистых оболочек и микроорганизмов, образуют плотные, поверхностные (кислоты) или рыхлые, глубоко проникающие (щёлочи) альбуминаты, • проникают в микробную клетку, вызывают денатурацию белка оказывают антибактериальное, противогрибковое кислоты + • Вяжущее (в малых концентрациях), • противовоспалительное действие, • в высоких — прижигающее действие Слабые щёлочи+ • раздражающее действие на ткани, • улучшают трофику, • ускоряют разрешение воспалительного процесса, • размягчают эпидермис, растворяют вязкую слизь, экссудат, • Способствуют удалению мицелия гриба, • снижают степень местного ацидоза, • уменьшают отёк. воспалительный
Показания • дерматит, пиодермия • Бактериальные и грибковые гингивиты и стоматиты. • Лечение гиперестезии твёрдых тканей зуба (натрия гидрокарбонат). • Натрия тетраборат: кандидоз слизистой оболочки полости рта • молочница у грудных детей. • 9, 5— 10, 5% Раствор аммиака (нашатырный спирт) обладает антисептическими и моющими свойствами. Используется для мытья рук медицинского персонала перед хирургическими операциями (25 мл на 5 л воды). Противопоказания • Гиперчувствительность. • С осторожностью применяют при беременности, лактации, • В раннем детском возрасте (новорождённым), • почечной недостаточности. • Борную кислоту не применяют у новорождённых!!! Побочные эффекты • местнораздражающее действие и шелушение кожи. • При всасывании кислот симптомов интоксикации (тошнота, рвота, диарея, головная боль, спутанность сознания, артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги). • При длительном применении щелочных солей могут быть тошнота, рвота, боли в животе, судороги (у детей). Взаимодействия Кислоты нейтрализуют щёлочи.
Соли металлов Hg, Ag, Zn, Bi • С белком образуют альбуминаты или денатурируют белок, эффект становится бактерицидным. • связывают SH-rpynпы ферментов микроорганизмов, необходимых для жизнедеятельности • вяжущее • прижигающее (в более высоких концентрациях). Ртути дихлорид (сулема) 1: 1000 -1: 500 • применяют для дезинфекции белья, предметов ухода за больными. • обладает высокой токсичностью; • легко всасывается через кожу и вызывает отравления. • Для лечения отравлений используют унитиол, натрия тиосульфат Ртути оксицианид, ртути окись желтая менее токсичны и применяются в качестве антисептиков при конъюнктивитах, блефаритах, а ртути амидохлорид - при инфекциях кожи. Серебра нитрат (ляпис) 0, 5— 1% раствор применяют для лечения трахомы, конъюнктивита 2% раствор — кожных язв, эрозий, трещин, для удаления избыточных грануляций, бородавок. Серебро коллоидное (колларгол), Серебра протеинат (протаргол) 1 -2% - при гнойном конъюнктивите; при хроническом цистите, для обработки гнойных ран, для смазывания слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Цинка сульфат 0, 1— 0, 25% при конъюнктивитах, ларингитах, уретритах. Ксероформ - соединение висмута. • вяжущее и антисептическое действия • входит в состав линимента бальзамического по А. В. Вишневскому.
Показания • Цинка оксид используют в виде мазей и паст как вяжущее, противовоспалительное и дезинфицирующее средство. • Протаргол, колларгол - лечение гнойных ран, стоматита, ринита. • прижигание афт. Противопоказания Гиперчувствительность. Взаимодействия Серебра нитрат несовместим с органическими веществами, хлоридами, бромидами, йодидами, солями алкалоидов, спиртом этиловым.
Красители (бриллиантовый зелёный, метилтиониния хлорид, этакридин) • адсорбируются на поверхности микробов и взаимодействуют с белками. • избирательно действуют на грам(+) флору, более активны в щелочной среде. • в присутствии органических веществ активность бриллиантового зелёного снижается. Показания Обработка ран и лечение гнойных инфекций кожи и слизистых оболочек. Противопоказания Гиперчувствительность. Побочные эффекты • Раздражение тканей, • аллергические реакции. Взаимодействия Бриллиантовый зелёный несовместим Cl u I, раствором аммиака. Этакридин со щелочнореагирующими веществами, сульфатами, Cl , салицилатами, бензоатами образует нерастворимые соединения.
Катионные детергенты (мирамистин, этоний) • обладают высокой поверхностной активностью, накапливаются на поверхности раздела фаз, • нарушают проницаемость клеточной оболочки и вызывают гибель микроорганизмов. Мирамистин* • бактерицидно действует на грам(+)и грам(-) микроорганизмы, • вирусы, грибы, • снижает резистентность микроорганизмов к ПМС • стимулирует местный неспецифический иммунитет, • ускоряет процессы регенерации. Показания • Инфекционно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, • обработка инфицированных ран. Противопоказания Гиперчувствительность. Побочные эффекты • Аллергические реакции, чувство жжения (не более 1 мин) на месте нанесения, • гиперемия, зуд. Взаимодействие. Мирамистин* снижает резистентность микроорганизмов к антибиотикам.
Группа фенола (фенол, резорцин, тимол, триклозан, Поликрезулен, дёготь берёзовый Фенол —действует бактерицидно на вегетативные формы МО. При местном применении оказывает • Раздражающее действие с последующей местной анестезией. • всасывается, вызывая развитие токсических эффектов. Триклозан • широкого спектра противомикробного действия. • бактериостатическое, фунгистатическое и противовоспалительное Поликрезулен (ваготил*) — • Бактерицидное и трихомонацидное, • Прижигающее и эпителизирующее действия. Винилин (Поливинокс, бальзам Шостаковского) бактериостатическое действие, способствует очищению ран, стимулирует регенерацию и эпителизацию. Линимент бальзамический по Вишневскому (Дёготь + трибромфенолят висмута) - антибактериальное действие, - ускоряют разрешение воспалительного процесса, - раздражающее действие, улучшает трофику и регенерацию.
Спирт этиловый • 70— 95% денатурирует белки и оказывает бактерицидное действие — применяют для обеззараживания хирургических инструментов, катетеров и др. • 70% проникает в протоки сальных и потовых желез. применяют для обработки рук хирурга и кожи пациента Формальдегид действует на бактерии, грибы, вирусы 0, 5— 1% применяют в качестве дезинфицирующего и дезодорирующего средства для обработки кожи ног, дезинфекции инструментов. Метенамин (уротропин) • в кислой среде мочевыводящих путей высвобождает формальдегид. • Применяют внутрь в таблетках при инфекциях
Пауль ЭРЛИХ (1854 -1915) Основоположник химиотерапии инфекций. Обнаружил противомикробное действие метиленовой сини. Получил первое эффективное противосифилитическое средство - сальварсан (органическое соединение мышьяка).
Герхард ДОМАГК (1895 -1964) 1909 год - Харлейн опубликовал работу о терапевтическом действии белого стрептоцида при стрептококковых инфекциях. СА - первые ХТС широкого спектра действия, они берут свое начало от шерстяного красителя – красного стрептоцида (пронтозил). 1935 год – Г. Домагк открыл антибактериальные свойства первого СА - пронтозила (красный стрептоцид) показал, что его действующим началом является амид сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид).
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ 1. Правильный выбор химиотерапевтического средства, в соответствии с клинико-бактериологическим диагнозом, с этой целью проводят определение чувствительности микроорганизмов к ХТС (если нет возможности определить чувствительность, назначают препараты широкого спектра действия), а также состоянием больного, возрастом, сопутствующими заболеваниями. 2. Раннее начало лечения дает возможность эффективно подавлять размножающиеся микроорганизмы и использовать препараты бактерицидного и бактериостатического действия; предупреждать возникновение органических изменений; обеспечивает более быстрое выздоровление.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ 3. Выбор рационального пути введения препарата, учитывая локализацию инфекционного процесса; фармакокинетику препарата (стрептомицин плохо проникает через гемаэнцефалический барьер, поэтому при менингитах его вводят эндолюмбально). 4. Обеспечение на протяжении всего заболевания эффективной концентрации ХТС лечение начинают с ударной дозы, затем переходят на поддерживающие; правильный выбор ритма введения препарата с учетом Т 1/2 (периода полувыведения)
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ 5. Определение оптимальной продолжительности химиотерапии. Лечение не должно прекращаться при появлении первых признаков выздоровления. При раннем прекращении лечения микроорганизмы вновь начинают размножаться и ведет к рецидиву заболевания. 6. Комбинирование химиотерапевтических средств проводится с целью повышения эффективности противомикробного действия; для снижения опасности формирования резистентных форм микроорганизмов; нерациональна комбинация препаратов бактерицидного и бактериостатического действия, ХТС имеющих сходные нежелательные побочные эффекты. 7. Стимуляция защитных сил организма иммуномодуляторы витаминотерапия диетотерапия физиотерапия, бальнеолечение
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ СРЕДСТВА R фталазол Химически СА - производные амида сульфаниловой кислоты, аналоги пара-аминобензойной кислоты (ПАБК); для противомикробного действия обязательно наличие свободной NH 2 - группы в пара-положении (4); при замещении Н+ в пара-положении (4) на R (остаток фталевой кислоты у фталазола) снижается их противомикробная активность, растворимость, способность всасываться в ЖКТ. После отщепления R в ЖКТ, NH 2 -группа освобождается, противомикробный эффект восстанавливается; присоединение R в 1 -м положении повышает эффективность и снижает токсичность СА.
КЛАССИФИКАЦИЯ А. СА для резорбтивного действия короткого действия (4 -6 ч, назначают 4 -6 р. в день) сульфадимезин, этазол, сульфацил-натрий, уросульфан; средней длительности действия (8 – 16 ч, назначают - 3 -4 раза в день): сульфаметоксазол; длительного действия (24 -48 часов, назначают 1 раз в сутки) сульфапирадазин, Сульфамонометоксин, сульфадиметоксин; сверхдлительного действия с Т 1/2 более 100 час, циркулирует около 9 дней, можно назначать 1 раз в неделю при хронических инфекциях: келфизин= сульфален, фаназил
Б. СА, действующие в просвете кишечника – «утяжеленные» СА, плохо всасываются в ЖКТ, применяют при кишечных инфекциях, неспецефическом язвенном колите. Сульгин, фтазин, фталазол (с остатком фталевой кислоты), салазопиридазин, салазодиметоксин (с остатком аминосалициловой кислоты, салицилаты отщепляясь оказывают противовоспалительное действие, СА- противомикробное). В. СА Препараты для местного применения: Сульфацил – натрия, Сульфадиазин серебра; Ингалипт; С. СА Комбинированные с триметопримом Ко-тримоксазол=Бактрим=Бисептол (Т +сульфометоксазол), потесептил (Т+сульфадимезин), сульфатон (Т+сульфомонометоксин)
МЕХАНИЗМ противомикробного ДЕЙСТВИЯ СА пуриновые, пиримидиновые основания, ДНК, РНК, синтез белка рост и размножение МО. Микроорганизмы из ПАБК и дигидроптеридина с помощью дегидроптероатсинтетазы синтезируют дигидроптероевую кислоту, из которой после присоединения глутаминовой кислоты образовывается ДГФК, которая, превращается в ТГДФК и идет на синтез пуриновых, пиримидиновых оснований, которые входят в ДНК, РНК, необходимых для синтеза белка и определяет интенсивность роста и размножения МО
МЕХАНИЗМ противомикробного ДЕЙСТВИЯ СА СА конкурентные антагонисты ПАБК (благодаря химическому сродству) и ингибируют дигидроптероатсинтетазу, нарушают синтез ДГФК, ТГФК, пуриновых, пиримидиновых оснований, ДНК, РНК и синтез белка, что приводит к задержке роста и размножения МК (бактериостатическое действие); • • бактерии имеют большее средство к ПАБК, для ПМД концентрация СА должна быть выше ПАБК. В присутствии гноя, продуктов тканевого распада, содержащих высокие концентрации ПАБК, СА неэффективны (действуют в чистых ранах). Эффективность СА снижают ЛС - производные ПАБК (новокаин, анестезин); • СА имеют высокую избирательность действия: в макроорганизме используется уже готовая фолиевая кислота (поступает с растительной пищей), а микроорганизмы синтезирует ДГФК.
Широкое распространение получили комбинированные СА препараты (КСА), в состав которых входит триметоприм КСА -более эффективны (оказывают БЦ действие), - применяются в меньшей дозе, - к ним реже развивается резистентность.
триметроприм– синергист СА, • блокируетдегидрофолатредуктазу и нарушает переход ДГФК в ТГФК, этап синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. • ТР оказывает бактериостатическое действие и только сочетание СА с триметопримом ведет к возникновению бактерицидного эффекта. • У ТР меньшая избирательность действия, поскольку нарушает использование фолиевой кислоты макроорганизмом и ведет к ее дефициту в организме.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ широкий • • • Влияют на рост и размножение гр+ и гр-кокков (менингококки, стрептококки, пневмоккоки, гонококки), кишечную палочку, протей, клебсиеллы, возбудителя дизентерии, трахомы, сибирской язвы, дифтерии, чумы
ФАРМАКОКИНЕТИКА СА для РД быстро и полно всасываются в тонком кишечнике. • Плохо всасываются средства, действующие в просвете кишечника. • • В крови связываются с белками (12 -99%) и могут вытеснять из связи с ними билирубин, вызывая желтуху у новорожденных; ЛС: неодикумарин, увеличивая его противосвертывающий эффект, антидиабетические СА, усиливая гипогликемию. • Хорошо проникают цереброспинальную (сульфапиридазин). во все ткани и жидкость • В неизменном виде активно экскретируются печенью, в желчи их концентрация может быть в 2 -6 раз выше, чем в крови (например: сульфален, сульфадиметоксин), это препараты выбора при инфекциях желчевыводящих путей. •
Сульфадимезин подвергается ацетилированию сульфацил-натрий и этазол - в меньшей степени Ацетиллированные СА - не имеют противомикробного действия, - малорастворимы, - не реабсорбируются в почечных канальцах и вызывают кристаллурию при снижении РН мочи в кислую сторону (выпадение осадка в мочевых путях вызывает закупорку почечных канальцев). - для предотвращения этих осложнений назначают обильное щелочное питье до 2 -3 л. в сутки. Уросульфан выводятся в неизменном виде и поэтому не вызывает кристаллурии и применяется при заболеваниях почек. Сульфадиметоксин подвергается глюкуронидации, глюкурониды хорошо растворимы и кристаллурии не вызывают. Скорость элиминации СА зависит от интенсивности реабсорбции в почечных канальцах. При нарушении функции почек могут кумулировать.
ПОКАЗАНИЯ к применению По активности СА уступают антибиотикам! Используют при непереносимости АБ или устойчивости к ним микрофлоры. • инфекции дыхательных путей (пневмонии, бронхиты, фарингит, тонзиллит) – применяют препараты хорошо всасывающиеся в ЖКТ; • Инфекции мочевыводящих путей (уросульфан); • Кишечные инфекции, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит – применяют препараты плохо всасывающиеся в кишечнике(фталазол, фтазин, салозо-соединения, сульгин); • Глазные инфекции – применяют растворимые препараты (сульфацил- натрия); хорошо • септические состояния – требуют внутривенного введения – это натриевые соли этазола; • местно при рините – мазь «сунореф» , фарингите «ингалипт» , кожные инфекции - сульфазин серебра;
Тактика дозирования Конкурентный механизм действия СА препаратов требует создания высокой концентрации, поэтому - на 1 -ый прием следует назначать ударную дозу, в 2 -3 раза превышающую среднюю терапевтическую, - через определенные интервалы в зависимости от Т 1/2 назначают поддерживающие дозы.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • Диспептические явления • кристаллурия • • аллергические сыпи • гемолитическая анемия • парестезии • тромбоцитопения, агранулоцитоз • лекарственная лихорадка, головная боль, головокружение • цианоз носогубного треугольника (образование Met. Hb) • дисбактериоз, гиповитаминоз В • Триметоприм нарушает использование фолиевой кислоты и вызывает угнетение кроветворения, регенерации, трофики тканей и функции ЖКТ • тератогенное действие • индивидуальная чувствительность • болезни системы крови • болезни почек • острый гепатит • недоношенные, новорожденные, • дети раннего возраста • беременные (рекомендуется прекращать применение СА препаратов комбинированных с триметопримом за 6 месяцев до планируемой беременности )
Хинолоны (условно делят на 3 поколения)
• ХЛ 1 поколения энтеросептол, интестопан – не всасываются в ЖКТ, приеме внутрь действуют в просвете кишечника; • Комбинированные препараты: мексаформ (энтеросептол+фанхинон с противомикробным и противоамебным действием +оксифеноний бромид – М-ХЛ) • мексаза (энтеросептол+фанхинон+желчные кислоты +панкреатин+бромелаин-протеолитический фермент из ананаса) • нитроксолин (5 -НОК= 5 –нитро -8 -оксихинолин)- производное 8 -оксихинолина, всасывается в ЖКТ, плохо проникает в ткани организма, выделяется почками в неизменном виде окрашивая мочу в шафранно-желтый цвет. • • • ХЛ 2 поколения: кислота налидиксовая (невиграмон, неграм), кислоты пипемидиевая (палин) оксолиниевая Пиромидиевая циноксацин (цинобак)
Эффекты: ХЛ 1 поколения оказывают бактерицидное действие, ХЛ 2 поколения бактерицидное и бактериостатическое - в зависимости от концентрации. Механизм антимикробного действия ХЛ • образуют неактивные комплексы с железом (активатор ферментов) • ингибируют металлозависимые ферментны; • содержат галогены (энтеросептол и хиниофон - I, энтеросептол - Cl, интестопан Br), которые вызывают денатурацию белка.
Спектр противомикробного действия – узкий - грам(-)МО: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, протей индол-непрдуцирующий), - простейшие (амебы, лямблии), - грибы рода кандида. Вторичная резистентность - развивается быстро, - применяются коротким курсами. - Повторное применение перспективно через длительное время.
Нежелательные побочные эффекты: ХЛ – малотоксичные препараты. Опасность побочных эффектов у ХЛ- 2 меньше, чем приеме ХЛ- 1. • периферические полиневриты, неврит зрительного нерва, приводящий к слепоте (энтеросептол) • диспепсические явления, • аллергические реакции, • явления йодизма (энтеросептол)- насморк, кашель, боли в суставах, кожные сыпи и бромизма (интестопан) – слюно-, слезотечение, уменьшение секреции желудочного сока, снижение памяти и внимания, раздражение кожи. • Мексаформ, содержащий М-холиноблокатор, вызывает тахикардию, повышение ВГД, сухость во рту, задержку мочеиспускания; • диспепсические явления, фотодерматоз, головная боль, головокружение, инсомния, • Наибольшую опасность представляет гепатотоксическое действие.
Показания к применению ХЛ-1 и -2. Нетяжелые энтероколиты, амебные колиты (для препаратов невсасывающихся в ЖКТ). • • Если больного беспокоят спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ, то лучше назначить мексаформ, содержащий М-холинолитик. При усилении бродильных процессов, метеоризме лучше назначить мексазу, содержащую ферменты. • Нитроксолин и кислота налидиксовая (невиграмон) применяют при нетяжелых инфекциях мочевыводящих путей, для повышения эффективности рекомендуют подкислять мочу.
Фармакокинетика. ХЛ-1, 2 хорошо всасываются в ЖКТ, назначают внутрь. • ХЛ- 2 являются пролекарствами, после гидроксилирования в печени происходит образование активного метаболита гидроксиналидиксовой кислота). • Плохо проникают в ткани и жидкости организма. • Экскретируются в основном почками и 5% печенью. • Терапевтическая концентрация препаратов сохраняется в моче 4 -6 часов, кратность введения – 4 раза в сутки. • При почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается с 8 до 20 часов, могут кумулировать. • Взаимодействие • • • ХЛ- 1 и 2 поколений не назначают с антацидами и сукралфатом, содержащими металлы; препаратами железа, уменьшается всасывание ХЛ; нитрофуранами (антагонисты). Хорошо сочетаются с левомицетином, тетрациклиновыми и полиеновыми антибиотиками сульфаниламидами.
Фторированные антимикробные препараты – производные хинолина и нафтиридина или Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны= 4 -оксихинолины= «системные» хинолоны) В структуру ФХ введен атом F и пиперазиновый радикал, которые изменили клинико-фармакологические параметры препаратов. Наиболее важными в молекуле ФХ, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы в позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в п. 1 обеспечивает активность против грам( -) микроорганизмов. Присоединение дополнительного кольца в п. 7 придает активность по отношению к грам(+) микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в п. 8 повышает активность в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности
Преимушества ФХ - ультраширокий антимикробный показания к применению спектр и - выраженный постантибиотический эффект - хорошие параметры фармакокинетики, - системное инфекциях действие при генерализованных - низкая токсичность и хорошая переносимость - привлекательная фармэкономика: коэффициент стоимость - эффективность для ФХ в 1, 5 -2 раза ниже, чем у цефаклора, амоксиклава, эритромицина (делает их применение высокорентабельным).
КЛАССИФИКАЦИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ По количеству атомов фтора их делят на Монофторхинолоны: • ципрафлоксацин=ципролет=ципробай 1 • норфлоксацин=баразан 1 • Эноксацин=гирамид 1 • Пефлоксацин=пефлацин=абактал • офлоксацин=таривид 1 Дифторхинолоны: • спарфлоксацин=спарфло=загам 2 • ломефлоксацин=максаквин 1 Трифторхинолоны: • тосуфлоксацин • флероксацин=хинодикс 1 4 поколение ФХ: моксифлоксацин=авелокс, гемифлоксацин=фактив, гатифлоксацин=текваин
МЕХАНИЗМ противомикробного действия • ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу- II), она обеспечивает: - разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; - раскручивание нитей ДНК для считывания информации; - сшивку разрезанных концов ДНК и окончательную «укладку» (топологию) хромосомной ДНК в суперспираль вокруг ядерной РНК. NB!!! ДНК-гираза бактерий (прокариотов) по структуре, количеству субъединиц, функции отличается от ДНК-гиразы человека (эукариотов). Это определяет высокую избирательность в действии ФХ против микроорганизмов и минимальную токсичность для человека. • блокируют топоизомеразу IV, обеспечивает: - синтез белков SOS-системы, защищающих микробную клетку от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды; - образование филаментных форм палочковидных бактерий, что является обязательным условием деления клеток. • нарушают синтез ДНК, рост и деление бактерий, изменяют морфологические свойства мембран бактерий и приводит к их гибели (бактерицидный эффект). • действуют в период роста и покоя (на быстроделящиеся клетки действуют через несколько часов, а медленноделящиеся через 1 -2 дня). • высокая активность (минимальные подавляющие концентрации ФХ для большинства возбудителей близки к средним терапевтическим концентрациям). • подавляют индукцию эндотоксинов микроорганизмами, выраженный постантибиотический эффект (5 -11 часов) против грамположительных и грамотрицательных бактерий.
действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз - ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV. Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНКгираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели. Основной мишенью моксифлоксацина в грам-положительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных - ДНК-гираза
Спектр действия ФХ - ультраширокий (грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микоплазмы, хламидии, риккетсии, боррелии): • нейссерии, • гемофильные палочки, • моракселлы, аэромонады, • холерный вибрион, эшерихии, протей, шигеллы, сальмонеллы, • цитобактер, клебсиеллы, серации, ацинетобактер • легионеллы, псевдомонады, бордетеллы, иерсинии, • кампилобактер, бруцеллы, коринебактерии, • стафилококки (метициллинрезистентные), стрептококки, • энтерококки, пневмококки, листерии, хламидии, микоплазмы.
Первичная (природная) устойчивость к ФХ имеется у - бледной трепонемы, - грибов, - вирусов, - простейших, - метициллинрезистентных стафилококков. Вторичная устойчивость развивается медленно, медленно ФХ имеют несколько точек приложения действия (уровень резистентности - 6 -10%, распространяется на ХЛ 1 и 2 поколения, АБ - тетрациклины, левомицетин, бета-лактамы и другие).
Фармакокинетика ФХ • хорошо всасываются в ЖКТ при пероральном приеме, биодоступность составляет 60 -92%; • можно вводить внутривенно, применять местно в качестве глазных капель; • максимум эффекта достигается в среднем через 3 -6 часов; • связываются с белками плазмы крови на 40%; • хорошо проникают во все ткани и жидкости, внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко, поэтому одно из названий ФХ – «системные» хинолоны; • подвергается биотрансформации в печени на 50 -80%, элиминируется печенью и почками. • время сохранения терапевтической концентрации в крови 12 часов для ципролета (назначают 2 раза в сутки) и 24 часа для спарфлоксацина (назначают 1 раз в сутки).
Показания к применению. • инфекции ЛОР-органов (синусит-эффективность 91%, отит, мастоидит), • органов дыхания (пневмония, хронический обструктивный бронхит клиническая эффективность – 89%), • малого таза, костей и суставов (остеомиелит 1 - 2 месяца), • венерические заболевания (гонорея 1 -3 дня, мягкий шанкр, хламидиоз); • кишечные инфекции (дизентерия, энтероколиты, холера 3 -5 дней, брюшной тиф, салмонеллез 7 -14 дней и салмонеллоносительство -4 недели, компилобактериоз); • кожные инфекции (эффективность - 90% инфицированные раны, язвы, ожоги, абсцессы, инфекция наружного слухового прохода); • инфекционно-воспалительные заболевания глаз (местно); • неосложненные (5 -7 дней) и осложненные инфекции мочевыводящих путей (7 -14 дней), вызванные полиризистентной флорой (синегнойная палочка). Клиническая эффективность - 92%. • тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная полиризистентной грамотрицательной флорой и золотистым стафилококком, • эмпирическая антибактериальная терапия больных в реанимации (сепсис, менингит, перитонит), • длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцидоз 2 -3 месяца); • Профилактика и лечение бактериальных инфекций у больных с нейтропенией, онкозаболеваниями и иммунодефицитом.
Нежелательные побочные эффекты в целом 13 -15% Вумеренная достоверность: - Артралгии (признаки поражения костномышечной системы, повреждения связок 3, 2 -22%), - Возбуждение ЦНС, спутанность сознания, психоз, головная боль (2%), головокружение, инсомния (4%), - диспепсические явления (боль в животе, диарея, тошнота, рвота)В - аллергические реакции. В (3 -6%), - гепатотоксическое действие. В - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Противопоказания. • Гиперчувствительность, • беременность, лактация, • детский и подростковый возраст (период роста и формирования костно-суставной системы, установлена артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды) • дефицит глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы. • С осторожностью назначают при эпилепсии, • тяжелом атеросклерозе, • нарушении функции печени и почек, • людям, занимающимся операторской деятельностью (снижают скорость реакций, особенно на фоне этанола). • Следует избегать УФО и тяжелых физических нагрузок, • следить за РН мочи (в щелочной среде снижается растворимость).
Производные нитроимидазола • метронидазол (трихопол), тинидазол (фасижин) Механизм противопротозойного и противомикробного действия: после попадания в клетку под действием редуктаз превращаются в токсичные метаболиты, разрушающие ДНК. Спектр действия: • трихомонады, амебы, лямблии; • бактероиды, грам (+) и грам(-) бактерии, анаэробы. Фармакокинетика • хорошо всасываются в ЖКТ, • назначают внутрь, местно и парэнтерально • выводятся почками в виде метаболитов, окрашивают мочу в темный цвет • обнаруживается в молоке, секрете слюнных и желудочных желез, • Т 1/2 - 6 -10 часов.
Показания к прменению (системное или местное действие) Протозойные инфекции: - внекишечный и кишечный амебиаз - трихомониаз (вагинит, уретрит) - балантидиаз - лямблиоз - кожный лейшманиоз - инфекции, вызванные бактероидами (ЦНС, пневмонии, брюшной полости, кожи) - ЯБЖ и ДПК, связанные с Helicobacter pilori
Нежелательные побочные эффекты при системном применении - 6 -83%. • диспептические явления, металлический привкус во рту (1 -25%), • токсическое действие на ЦНС, нарушение координации движений, атаксия • кандидоз 3 -12%, • гиперчувствительность 1 -3% • периферическая нейропатия, судороги (высокие дозы); • лейкопения, тромбоцитопения, • панкреатит Противопоказания • гиперчувствительность • лейкопения • поражение ЦНС • беременность, кормление грудью • токсическое действие на ЦНС
Оксазолидиноны – линезолид (зивокс) Спектр действия широкий - грам (+) и грам(-) бактерии, - анаэробы, в т. ч. устойчивые к другим ХТС. Механизм действия: нарушает синтез белка, действует бактерицидно. Применяют при тяжелых инфекциях, вызванных грам(+) бактериями.
Производные нитрофурана Препараты Фурациллин Фурозолидон Нитрофурантоин Фуразидин Нифуроксазид Эффекты: • антибактериальный (бактерицидный) • противопротозойный Механизм действия • Являются акцепторами О 2 и нарушают дыхание бактерий; • нарушают репликацию и синтез ДНК; • Оказывают цитотоксическое действие
Фурацилин • эффективен в отношении грам(+) и грам(-) МО, • применяют наружно (промывание гнойных ран, пролежней, плевральной полости, среднего уха), • внутрь при бактериальной дизентерии. Фуразолидон • эффективен в отношении грам(-) МО (шигеллы, салмонеллы, компилобактер, холерный вибрион, энтеробактер) трихомонад и лямблий. • более активен и менее токсичен по сравнению с фурацилином, • медленнее развивается резистентность, • применяют при дизентерии, паратифе, пищевых токсикоинфекциях по 2 табл. 4 раза в день в течение 5 дней, не более 10 дней. Трихомонадных кольпитах, уретритах, ляблиозе. Фуразолин • более эффективен в отношении грам(+) микроорганизмов, влияет и на грам(-) • применяют раневой инфекции, роже, остеомиелите, септицемии. Фурадонин, фурагин • действует на грам(+) и грам(-) бактерии • эффективны при инфекциях мочевыводящих путей
Побочные эффекты: • диспепсические явления – 7% (для уменьшения рекомендуется запивать большим количеством воды); • гиперчувствительность (сыпь, зуд, боль в суставах) – 0, 6% (для уменьшения снизить дозу); • лейкопения – 0, 2%, • головная боль - 1 -10%; • повреждение почек, темно-желтое окрашивание мочи – более 10%; • при передозировке: тошнота, рвота, серотониновые кризы. NB!! Являются ингибиторами МАО, увеличивают содержание КА (ограничить потребление пищевых продуктов, содержащих тирамин в течение 2 -х недель после окончания лечения); • Сенсибилизирует организм к алкоголю (тетурамоподобное действие: боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия, тахикардия, одышка, потливость); не применяется в сочетании с алкоголем!; • с появлением препаратов хинолонового ряда применяются редко
Производные хиноксалина (диоксидин и хиноксидин) Механизм действия: Противомикробная активность связана с наличием 2 -х NO групп, которые в условиях анаэробиоза • активируют свободнорадикальные реакции; • нарушают синтез ДНК и деление клеток. • спектр действия – широкий, • назначают только взрослым при тяжелых инфекциях, когда лечение другими препаратами неэффективно под тщательным врачебным контролем, перед введением определяют переносимость • по активности уступает ЦСIII-IV, карбопенемам, ФХ.
Показания к применению - Инфекции нижних дыхательных путей - Интраабдоминальные инфекции - Кожные инфекции - Раневая и ожоговая инфекции Побочные эффекты: - диспепсические яяления - судорожные сокращения икроножных мышц - головная боль, озноб, повышение температуры тела - кандидоз - повреждение коры надпочечников - тератогенное, мутагенное, эмбриотоксическое действие.
Благодарю за внимание!!!
Скачать презентацию ЛЕКЦИЯ 22 ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИНЦИПЫ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ
Презентация- лекция-22-принципы ХТ-СА-ФХ-2010.ppt