Лекция 21 Сердечные гликозиды http www fito nnov

Лекция 21 Сердечные гликозиды http: //www. fito. nnov. ru/special/glycozides/cardioglycozides. phtml

• Cердечные гликозиды (СГ) - сложные без азотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце – выраженный кардиотонический эффект. • «СГ в руках терапевта, подобны скальпелю в руках хирурга» Достоинство: • Повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца • Действие СГ необходимо отличать от кардиостимуляторов (адреномиметики), под влиянием которых регистрируется усиление и учащение сердечных сокращений

История • В изучение растений, содержащих гликозиды кардиотонического действия и их применение в медицине большой вклад внесли русские ученые. • Впервые в XIX в профессор Медикохирургической академии С. В. Пеликан установил действие препаратов строфанта на сердце. • Влияние препаратов адониса весеннего на сердце обнаружил Н. А. Бубнов, • ландыша майского - Н. П. Богоявленский под руководством И. П. Павлова.

Digitalis purpurea Н а п е р с т я н к а Пурпурная 1. Дигитоксин 2. Кордигит Шерстистая 1. Дигоксин 2. Целанид (изоланид)

Строфант Комбе Строфантин К

Ландыш майский 1. Коргликон

Горицвет (Adonis vernalis) 1. настой (экстракт) травы горицвета 2. Адонизид

Строение СГ(СГ – сложные органические соединения) 1. несахаристой части (Агликон = генин) Основой является стероидная структура – циклопентанпергидро фенантрена • Лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, т. к. отсутствие или разрыв кольца приводит к полной потере физиологической активности

2. Различные сахара (Гликон). Гликон определяет: • растворимость • фармакокинетику • степень токсичности СГ

По физико-химическим свойствам СГ подразделяются на две группы 1. Полярные (строфантин, коргликон). • плохо всасываются в кишечнике • выводятся с мочой • вводятся парентерально • продолжительность действия - короткая. • Относительно полярные (дигоксин, целанид) 2. Неполярные (жирорастворимые) • хорошо всасываются в кишечнике • выводятся желчью (дигитоксин) • оказывают длительное действие и Т 1/2 выведения составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14 -21 день

Продолжительность действия (дни) Длительная (14 -21) Дигитоксин • Хорошо всасываются из ЖКТ • Способны к кумуляции Средняя (5 -8) Целанид, Дигоксин Короткая (2 -3) Строфантин, Коргликон • Плохо всасываются их ЖКТ • Не кумулируются

Основные параметры действия Препарат Коэффициент элиминации в (КЭ) Коэфф. остаточного действия (КОД) Действие (часы) Абсорбция в % Т 1/2 (час) Начало Максим ум % Кумуляция % Строфантин 40 60 25 Дигоксин в/в 20 80 Дигоксин внутрь 20 80 30 -80 Изоланид внутрь 20 80 40 -60 Дигитоксин 7 93 90 -100 20 -24 30 -40 25 мин 30 -40 1. 5 -3 + ++ 168192 4 -6 ++ 1, 5 -3 4 -6 ++ 2 -4 6 -12 +++

СГ (+ инотропный эффект) (!) Блокада SH групп Na-Ka АТФ-азы кардиомиоцита Нарушение ионных потоков и увеличение Са в цитозоле Увеличивается сила и скорость сокращения миокарда Снимается тропонин- тропомиозиновая блокада и увеличивается время взаимодействия актина и миозина Систола становится короткой и экономичной Увеличение сердечного выброса Повышают активность энергопластических процессов и синтез сократительных белков

Автоматизм синусового узла снижается « – » хронотропный эффект СГ урежают сердечный ритм (! ? ) Возбудимость миокарда понижается ( « – » батмотропный эффект) в суб- и токсических дозах возбудимость повышается, что часто приводит к нежелательным реакциям СГ (? ) Проводимость миокарда замедлена « – » дромотропный эффект СГ снижают проведение импульсов при А-В проводимости ( ! ? ) ! – эффект для клинического применения ? – эффект, приводящий к нежелательным реакциям

Четыре основных фармакологических эффекта СГ I. Систолическое действие (положительное инотропное действие) • Систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. • СГ, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. ЭКГ: • Укорочение интервала Q-T • Снижение сегмента ST • Сглаживание (или инверсия) Т

II. Диастолическое действие (отрицательный хронотропный эффект) • Отмечается урежение сокращений сердца. Т • Таким образом, при использовании терапевтических доз СГ мощные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. ЭКГ: Увеличение интервала Р-Р

III. Отрицательное дромотропное действие (замедление проводимости) • Связан с прямым угнетающим влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв (замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда). ЭКГ: Увеличение продолжительности Р-Q

IV. Отрицательное батмотропное действие • В терапевтических дозах СГ понижают возбудимость водителей ритма синусового узла, (в основном связано с активностью блуждающего нерва).

Под влиянием СГ при сердечной недостаточности 1. восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. ); 2. происходит увеличение диуреза 3. уменьшается объем циркулирующей крови. В итоге облегчаются условия работы сердца. • Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков; • У здорового человека под влиянием терапевтических доз СГ описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям).

Показания к применению 1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности (ИНФАРКТ МИОКАРДА, СТЕНОКАРДИЯ). С этой целью лучше всего назначать в/в быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. ) 2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин). 3. Как средства второго выбора при некоторых видах предсердных нарушений ритма (суправентрикулярная тахикардия, мерцательная и пароксизмальная тахикардия). 4. С профилактической целью в стадии компенсации у больных детей с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и др. 5. КЛАПАННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА - только в стадии сердечной декомпенсации

СГ затрудняют атриовентрикулярную проводимость. (наприм. при суправентрикулярных тахиаритмиях. В частности, при тахиаритмической форме мерцательной аритмии предсердий препараты наперстянки, не устраняя мерцательной аритмии, нормализуют ритм сокращений желудочков сердца. СГ, уменьшая поток импульсов от предсердий к желудочкам, переводят тахиаритмическую форму мерцательной аритмии в нормосистолическую форму.

ДИГИТОКСИН (таб. по 0, 0001 и рект. супп. по 0, 15 мг) • Самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид. • При приеме внутрь всасывается почти полностью. • на 97% прочно связывается с белками плазмы • Кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 6 -12 часов. • Т 1/2 равен 160 часов. Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1 -3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения – 14 -21 день • В печени, в результате его биотрансформации образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных.

ДИГОКСИН (таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% р-р) 1. В целом - препарат средней скорости и средней продолжительности действия. 2. Слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы; 3. Начало действия приеме внутрь составляет 1, 5 -2 часа, при внутривенном введении - 530 минут. 4. Максимальный эффект развивается приеме внутрь через 6 -8 часов, а при внутривенном введении - через 1 -5 часов. 5. По скорости эффекта, особенно при в/в введении, приближается к строфантину.

СТРОФАНТИН (амп. по 1 мл 0, 025% р-р) • Самый быстро и короткодействующий полярный сердечный гликозид. • Не всасывается из ЖКТ и назначается только внутривенно, капельно, предварительно разведя в 10 -20 мл изотонического раствора, 1 раз в сутки • Кардиотонический эффект развивается через 510 минут и достигает максимума через 30 -90 минут. • КОРГЛИКОН (1 мл – 0, 06% р-р). • очень близок к строфантину, но уступает последнему по быстроте действия • более продолжительный эффект • более выраженный вагусный эффект.

ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА • По характеру действия близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны. Хорошо всасываются в кишечнике. • Имеют один отличительный эффект - обладают успокаивающим действием на ЦНС. Показания к применению: • Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегето-сосудистая дистония, (в качестве успокаивающих средств). • Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, микстуры Бехтерева).

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СГ • СГ являются, потенциально, одними из самых токсичных препаратов. У каждого четвертого больного, принимающего препараты СГ, отмечаются симптомы отравления. Причины: 1. низкий терапевтический индекс; 2. несоблюдение имеющихся принципов использования СГ; 3. тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов); 4. индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда. 5. комбинация с другими препаратами: • с диуретиками или ГКС, происходит потеря калия (гипокалийемия), что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СГ 1. СГ нельзя назначать спонтанно. 2. (!) Для всех СГ характерна кумуляция - накопления в организме при повторных введениях. 3. В начале лечения назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения).

Проявление токсических эффектов СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА • АРИТМИИ (желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, АВ-блокада различной степени, полная блокада; часто сочетание нескольких видов аритмий сразу); • ЭКГ-признаки (аритмия, брадикардия, увеличение интервала P-Q и др. ); • Гемодинамические признаки декомпенсации кровообращения (увеличение отеков, одышка и т. д. ). ЦНС 1. Головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница и т. д. ; 2. Выпадение полей зрения, фотофобия, нарушения цветового восприятия

Проявление токсических эффектов ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ 1. Боли в животе 2. Анорексия 3. Тошнота, рвота

Лечение дигиталисной интоксикации 1. Немедленно отменить СГ, либо уменьшить дозу с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, назначение солевых слабительных. Временно отменить лекарственные комбинации 2. Препараты калия (4 -5% раствор хлорид калия в/в, капельно, под контролем ЭКГ, или панангин), а также другие препараты , устраняющие гипокалиемию – инсулин с глюкозой, препараты магния. 3. Дифенилгидантоин (дифенин): (100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4 -6 раз в сутки внутрь), стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект (или лидокаин, амиодарон). При возникновении предсердножелудочкового блока и выраженной брадикардии – атропин (п/к) 4. Унитиол (донатор SН-групп) 5. Препараты, связывающие ионизированный кальций и угнетающие активность Na-K-АТФазы: ЭДТА, Тетацин кальция (2, 0 -4, 0 в 500 мл 5% р-ра глюкозы) 6. Специфические антитела к СГ в виде фрагментов моноклональных антител к СГ, являются, по сути, антидотами.

ПРОФИЛАКТИКА ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ 1. Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий). 2. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); 3. Назначение препаратов калия: ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом), АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ. 4. Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного. 5. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.

Кардиотоники «негликозидной» структуры • • В последние годы проводятся исследования на создание активных синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмий и изменений артериального давления. Кроме того, их положительное инотропное действие сочетается с улучшением коронарного кровообращения и не повышает потребление сердцем кислорода. 1. Амринон – применяется при сердечной недостаточности, неподдающейся обычной терапии СГ. (В/в, внутрь, 4 -7 ч. ). Однако вызывает тромбоцитопению, рвоту, желтуху). 2. Милринон (активнее амринона и реже вызывает тромбоцитопению).