Лекция 21 Диуретические средства РГУ им Канта

Лекция № 21: «Диуретические средства» РГУ им. Канта Кафедра фундаментальной медицины Доцент, к. м. н. Хребтова О. М.

Мочегонные ЛС К данной группе ЛС относятся средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, и увеличивающие их выведение с мочой.

Диуретические средства Используются преимущественно для выведения жидкости из организма, (отеки, ОСН, ХСН) для снижения АД (препараты первого ряда) для экстренного выведения веществ (при отравлениях). химических

Канальциевая транспортная система

Физиологические регуляторы диуреза: на дистальные извитые канальцы и начальную часть собирательных трубочек действует альдостерон (реабсорбирует Na+, выводит K+) на собирательные трубочки действует вазопрессин – АДГ (реабсорбция H 2 O). ПНФ (предсердный натрийуретический фактор) ↓реабсорбцию Na+ , ↓H 2 O, способствует вазодилятации афферентных артериол – действует на фильтрацию и суженные выносящие сосуды в 20 раз активнее фуросемида. PG-E 2α, F 2α выделяются в ответ на введение вазоконстрикторов вызывают ↑сосудов, ↓реабсорбцию Na+, Cl-, ↓действие вазопрессина, действуют на восходящую часть петли Генле. Макс эффект м. б. получен при влиянии на процесс реабсорбции, т. е. эффективны ЛВ, влияющие на реабсорбцию Na+, Cl+, H 2 O.

Классификация мочегонных ЛС: I. I. диуретики, 1. вещества, a) тиазиды оказывающие содержащие прямое сульфаниламид влияние на ную функцию группировку эпителия почечных канальцев a) соединения различной структуры ( «нетиазидной» ) 1. производные дихлорфеноксиуксусной кислоты 1. ксантины 1. производные птеридина 1. производные пиразиногуанидина антагонисты альдостерона осмотически активные диуретики дихлотиазид циклометиазид фуросемид клопамид оксодолин индапамид (арифон) кислота этакриновая эуфиллин триамтерен амилорид спиронолактон маннит мочевина

Классификация мочегонных ЛС по локализации действия: 1. средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев дихлотиазид циклометиазид индапамид клопамид оксодолин 2. средства, действующие на толстый сегмент восходящей петли Генле ( «петлевые» диуретики) фуросемид кислота этакриновая 3. средства, действующие на конечную часть дистальных канальцев и собирательной трубки (K, Mg-сберегающие диуретики) триамтерен амилорид спиронолактон 4. средства, действующие на проксимальные почечные канальцы эуфиллин 5. средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в проксимальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках) Маннит мочевина

Классификация (по механизму действия и химической структуре) I. Салуретики – препараты, усиливающие выделение из организма солей путем прямого действия на эпителий почечных канальцев А. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики: ДИХЛОТИАЗИД (Гипотиазид), ХЛОРТАЛИДОН (Оксодолин), ИНДАПАМИД (Арифон), КСИПАМИД, ЦИКЛОМЕТИАЗИД Б. Препарты органических кислот ( «нетиазидной» структуры) ФУРОСЕМИД (Лазикс), БУМЕТАНИД (Буфенокс), ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА (Урегит), КЛОПАМИД (Бринальдикс) В. Ингибиторы карбоангидразы АЦЕТАЗОЛАМИД (Диакарб), ДОРЗОЛАМИД, БРИНЗОЛАМИД

(по механизму действия и химической структуре) II. Калийсберегающие диуретики, т. е. задерживающие К+ в организме. А. Антагонисты альдостерона СПИРОНОЛАКТОН (Верошпирон) Б. Ингибиторы Na+ и К+ каналов апикальной мембраны: ТРИАМТЕРЕН, АМИЛОРИД III. Осмотические диуретики МАННИТ(маннитол), МОЧЕВИНА

(по механизму действия и химической структуре) IV. Разные диуретики А. Растительные диуретики – препараты из растений, применяемые в виде настоев, отваров, сборов Цветки ромашки, василька, листья толокнянки, брусники, трава укропа, почки березовые ЛЕСПЕНЕФРИЛ Б. Кислотообразующие диуретики АММОНИЯ ХЛОРИД В. Ксантины – ТЕОФИЛЛИН, ЭУФИЛЛИН

Деление диуретиков по силе действия • Сильные ( «потолочные» , мощные) ФУРОСЕМИД, ЭТАКРИНОВАЯ К-ТА, КЛОПАМИД, БУМЕТАНИД, МАННИТОЛ Тормозят реабсорбцию в клубочках Nа+ на 10 -25% (скорость выделения мочи > 8 мл/мин). • Средней силы действия - тиазиды и тиазидоподобные ГИДРОХЛОРТИАЗИД , ЦИКЛОМЕТИАЗИД, ХЛОРТАЛИДОН, ИНДАПАМИД , КСИПАМИД; ТРИАМПУР Тормозят реабсорбцию Nа+ на 5 -10% • Слабые – СПИРОНОЛАКТОН, ТРИАМТЕРЕН, АМИЛОРИД АЦЕТАЗОЛАМИД, КСАНТИНЫ – тормозят реабсорбцию Nа+ < чем на 5%

Классификация по скорости наступления эффекта и длительности действия 1. Препараты экстренного действия ФУРОСЕМИД, ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА, БУМЕТАНИД, МАННИТОЛ Начало: от минут до 1 час. , длительность – от 2 до 8 час. 2. Препараты средней скорости и длительности действия ГИДРОХЛОРТИАЗИД, ЦИКЛОМЕТИАЗИД, ИНДАПАМИД, КСИПАМИД, КЛОПАМИД, ТРИАМТЕРЕН, АМИЛОРИД, АЦЕТАЗОЛАМИД Начало: через 1 - 4 час, длительность от 8 -12 ч, до 24 ч. 3. Препараты медленного и длительного действия СПИРОНОЛАКТОН – начало через 2 -3 дня, длительность – 3 -7 дней. ОКСОДОЛИН – начало -2 -3 ч, длительность до 1 -3 сут.

Салуретики Тиазиды и тиазидоподобные диуретики: ДИХЛОТИАЗИД (Гипотиазид), ЦИКЛОМЕТИАЗИД ХЛОРТАЛИДОН (Оксодолин), ИНДАПАМИД (Арифон), КСИПАМИД,

Гипотиазид Действует в области дистальных извитых канальцев, ↓реабсорбцию Na+, Cl- , влияет на проксимальные канальцы – ↓транспорт Na и Cl, угнетает карбоангидразу (↓реабс гидрокарбоната), ↑секрецию К+. используют при гиперкальциурии (→↓Са 2+ эскрецию) при МКБ. Гиперурикемия (подагра). ↓V жидкости в сосудах, ↓АД. Действие ч/з 30 -60 мин, до 8 -12 часов. Всасывается в ЖКТ. Показания : ХСН, глаукома, ГБ с ХСН, цирроз печени, отчетный синдром у недоношенных. Применение: утром на фоне диеты богатой К+(картофель, морковь, фрукты, соки), ↓приема Na. Cl, чтобы ↑ его эффективность и ↓побочные эффекты. ↑ мочеотделения с ↑дозы наблюдается до определенных пределов. Побочные: ↓К+, ↓Mg 2+, сонливость, мышечная слабость, головокружение, жажда, параличи; нарушение ритма, обострение подагры, ↑сахара у больных СД, гипохлоремический алкалоз. • Противопоказания. тяжелая ХПН, поражения печени, тяжелые формы СД, подагры. • Дихлотиазид; Эзидрекс. Таблетки 0, 025 и 0, 1 г по 20 штук.

Циклометиазид: действует преимущественно на проксимальные канальцы в 50 раз активнее предыдущего препарата, быстрее развиваются побочные эффекты

Нетиазидные диуретики Повышение диуреза –угнетение реабсорбции Na+, Cl- дист. и частично проксим. канальцев Клопамид (бринальдикс) Высокая активность, действует 8 -18 ч до 1 сут Оксодолин (хлорталидон) От 2 -4 час действует до 3 суток Снижают АД, показания см. дихлотиазид.

Арифон Индапамид Оказывает сосудорасширяющее, ↓АГ, мочегонное действие. Действует ≈ как тиазиды (влияние на дистальные канальцы > влияния на проксимальные), ↓реабсорбцию Na+, Cl-, < активно выводит Ca 2+, Mg 2+, K+, селективно действует на мышечные клетки сосудов (блокатор Ca-каналов L-типа) → ↓ОПС, не влияет на ГЛЖ. Показания: лечение ГБ II и III стадии по 1 таб. 1 раз в день. Побочные: слабость, резкое ↓АД, аллергия, головная боль, парестезии, диарея. Противопоказания: при недавних ОНМК, тяжелой ХПеч. Н, беременности, лактации, не применять с мочегонными (гипотиазид, циклометитазид, бринальдикс). Таблетки по 1, 5 и 2, 5 мг индапамида гемигидрата.

Б. Препарты органических кислот ( «нетиазидной» структуры) ФУРОСЕМИД (Лазикс), БУМЕТАНИД (Буфенокс), ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА (Урегит), КЛОПАМИД (Бринальдикс)

Фуросемид (Лазикс) действует на ↑часть петли Генле в толстом сегменте (↓реабсорбцию Na+, Cl-), на проксимальные канальцы, ↑ выведения Ca 2+, Mg 2+, K+. ↑почечный кровоток. Может выводить V 6 -8 л за 1 -2 ч →может развиться ↓К+. Быстродействующее сильное мочегонное. ↓АД. При в/в введении действие ч/з 3 -4 мин, до 2 час, внутрь — ч/з 20 -30 мин, до 3 -4 часов. Показания: ХСН и ОСН, отек легких и мозга, отравление снотворными препаратами, ↑АД, для снятия тяжелых ↑АГ кризов, форсированный диурез при отравлениях, ↑Ca 2+. При ↓К+ диета (картофель, морковь, фрукты), аспаркам, панангин. Побочные: ↓Na+, К+, Cl-, Н 2 О, алкалоз, слабость, спазмы ЖКТ, резкое ↓АД. У пожилых: острая задержка мочи, ↑печеночной комы при заболевании печени, потеря слуха обратимая, обострение СД. Не сочетать: с цефалоридином, цефалексином, гентамицином, оказывающими токсическое действие на почки, слух. Противопоказания: в 1 половине беременности, при недостатке К+, печеночной коме, ХПН, механической непроходимости МВП, анемии. по 0, 04 г по 50 штук • в виде 1%-ного р-ра • в амп по 2 мл по 5 штук, • 20 – 200 мг/сут

Кислота этакриновая (урегит) • действие см. предыдущий препарат • показания те же • менее эффективен, чем предыдущий препарат • Эффект внутрь ч/з 1 -1, 5 час, действует до 8 ч (в/в - ч/з 15 мин, 3 -4 час)

В. Ингибиторы карбоангидразы АЦЕТАЗОЛАМИД (Диакарб), ДОРЗОЛАМИД, БРИНЗОЛАМИД

Диакарб (aceazolamid) Мочегонное средней скорости и длит. действия через 1– 3 часа, до 10 час; при в/в – ч/з 30– 60 мин, до 3– 4 час. Ингибирует Ф карбоангидразу. ↓КАГ в проксимальных отделах нефрона, → к ↓образования в клетках проксимальных канальцев Н 2 СО 3. Это → ↓поступления в кровь гидрокарбонат–аниона, служащего для пополнения щелочного резерва крови, и → в мочу H+, обменивающегося на Na+. → ↑выведение Na+ с мочой в виде гидрокарбонатов; реабсорбция Cl- меняется мало. ↓образования и → в кровь гидрокарбонатного аниона → к развитию гиперхлоремического ацидоза. Компенсаторно ↑калийурез, что ведет к ↓калиемии. ↓активности КАГ в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального сплетения ЦНС, → к ↓секреции, ↑оттока спинномозговой жидкости, →↓ВЧД, ↓продукцию внутриглазной жидкости и ↓ВГД у больных с острым приступом глаукомы. Показания: острый приступ глаукомы. ЗЧМТ с ↑ВЧД. Эпилепсия. В сочетании с петлевыми диуретиками для устранения метаболического алкалоза. При отравлении салицилатами, барбитуратами для ↑диуреза и щелочности мочи. При ↑мочевой кислоты в крови с угрозой выпадения ее в осадок при лейкозах, лечении цитостатиками. Назначают по 0, 25 – 1 таб на 1 прием в сут ежедневно 3– 4 дня с перерывом на 2– 3 суток.

II. Калийсберегающие диуретики А. Антагонисты альдостерона СПИРОНОЛАКТОН (Верошпирон) Б. Ингибиторы Na+ и К+ каналов апикальной мембраны: ТРИАМТЕРЕН, АМИЛОРИД

Спиронолактон (верошпирон) антагонист альдостерона (блокатор минералокортикоидных рецепторов). Препятствует образованию акт. Метаб-в альдостерона , ↑активность при циррозе печени, асците. Образование активных метаболитов – канренон, д-е до 16 ч , эффект ч/з 2 -5 дней. Побочные: ↑К+ , гирсутизм у женщин, гинекомастия у мужчин. Принимают 1 -2 таб до 4 раз в день. 25 – 100 мг/сут

Триамтерен (птерофен) Диурез↑ за счет ↓реабсорбции Na+, выведение ↑Cl-. Собират. труб. и дист канальцы, блокада Na+каналов. Макс. ч/з 2 часа, 6 -8 час. Сочетание с дихлотиазидом. Побочно: диспепсия, судороги, ↑К+. Амилорид небольшая диуретическая активность действует до 1 сут ↑урикурия, ↑К+емия, диспепсия ↓экскрецию Ca 2+

Комплексные препараты диуретиков АМИЛОЗИД Б (амилорид + гипотиазид) ТРИАМПУР композитум (триамтерен + гипотиазид) МОДУРЕТИК (амилорид + гипотиазид)

III. Осмотические диуретики МАННИТ (маннитол), МОЧЕВИНА

осмотические диуретики ФАРМАКОДИНАМИКА Препараты ↑осмотическое давление (ОД) в плазме крови, → к извлечению Н 2 О из отечных тканей, к ↑ОЦК ("отеку крови"). В результате ↑кровоток в клубочках почек, что → ↑фильтрацией, ↑кровоток в перитубулярном пространстве, → нарушением работы противоточно-поворотной системы п. Генле. Это→ ↓пассивной реабсорбции Na+, Cl- в восходящем колене п. Генле. Препараты плохо реабсорбируются, их концентрация и ОД мочи в канальцах в дистальном направлении ↑; это нарушает концентр. функцию нефрона, ↓реабсорбцию Н 2 О, Na+, → ↑ их выведение. ↑ОЦК вызывает ↑ выработки специальными клетками правого предсердия и печенью НУФ, нарушающего реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах и ↓ секрецию альдостерона, что тормозит реабсорбцию Na+ в дистальном отделе нефрона. Чаще применяют маннит. Другие препараты действуют слабее и менее продолжительнее. Мочевину опасно назначать больным с нарушенной функцией почек и/или печени.

осмотические диуретики Фармакологические эффекты: увеличение диуреза; ↑АД (из-за ↑ОЦК). Препараты вводят в/в струйно, медленно (не капельно!). Маннит плохо (около 10%) проникает в клетки тканей, практически полностью остается в кровеносном русле. Мочевина и сорбит довольно быстро поступают в клетки. Мочевина очень медленно биотрансформируется, ↑ОД в тканях и этим привлекает Н 2 О из кровеносного русла (эффект рикошета). Сорбит быстро, почти полностью в тканях превращается в гликоген, что ↓ его эффективность. Побочно: головная боль, тошнота, рвота; при попадании под кожу некроз тканей; ↑ проницаемости ГЭБ для ЛС и билирубина, может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний; эффект рикошета и ↑уровня остаточного азота в крови применении мочевины.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ осмотических диуретиков 1. Отек мозга, если он является следствием ЧМТ. При менингоэнцефалите осмотические диуретики не применяются, так как из-за нарушенной функции ГЭБ не создается разница ОД в крови и спинномозговой жидкости. Опасно назначать эти препараты при отеке мозга у новорожденных. 2. Токсический отек легких, после воздействия бензина, керосина, скипидара, формалина. При отеке легких с ОСН вводить эти препараты нельзя: они ↑нагрузку на сердце (↑ОЦК).

осмотические диуретики 3. Отек гортани. 4. Глаукома (во время криза). 5. Отравления ЛС (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой); ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами); при переливании несовместимой крови. Маннит подщелачивает мочу, → к ↔ веществ, являющихся слабыми к-ми, ↓их реабсорбцию в канальцах почек, → к предупреждению выпадения в осадок белков, Hb → к ↓опасности развития ОПН. В случаях острой задержки Н 2 О при отравлении НПВС только маннит оказывается эффективным для ↑диуреза, т. к. петлевые диуретики будут неэффективны. При отравлениях с кардиотоксическим эффектом, применять осмотические диуретики нельзя (!).

осмотические диуретики 6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. Осмотические МЛС назначать только в преренальную стадию ОПН. Доза препарата считается адекватной, если прирост диуреза не < 50 мл на 1 кв. м. S тела/ час. В олигурическую фазу ОПН может быть задержка маннита или других осмотических диуретиков в кровотоке. Это → к выраженному обезвоживанию организма, в частности мозга. У больных возникает угнетение ЦНС (сонливость, заторможенность, кома и резкая ↓гипонатриемия).

IV. Разные диуретики А. Растительные диуретики – препараты из растений, применяемые в виде настоев, отваров, сборов (Цветки ромашки, василька листья толокнянки, брусники, трава укропа, березовые почки. ЛЕСПЕНЕФРИЛ (стебли и листья леспедезы головчатой, плоды аниса) Б. Кислотообразующие диуретики АММОНИЯ ХЛОРИД В. Ксантины ТЕОФИЛЛИН, ЭУФИЛЛИН

Эуфиллин • Производное ксантина → расширение сосудов →↑почечный кровоток → ↑клубочковой фильтрации • Нарушает реабсорбцию Na+ и Cl- в прокс. и дист. канальцах • Незначительное ↑диуреза

Сочетания лекарств: • Тиазиды + – Дигоксин→ ↑токсичности – Хинидин→ ↑эффективности или токсичности – гипотензивные средства→ ↑гипотензивного эффекта • Фуросемид + Аминогликозиды→ ↑ототоксического действия Индометацин→ ↓диуретического эффекта СГ→ ↑риска (↓синтеза PG), развитие интоксикации (↓K+) • Спиронолактон + Индометацин→ ↓диуретического эффекта Дигоксин→ ↑концентрации дигоксина в крови (↓канальцевой секреции)

ПРЕПАРАТЫ для нормализации водного баланса и кислотно-основного равновесия

Плазмозамещающие растворы (КОЛЛОИДЫ) I. Препараты на основе декстрана ПОЛИГЛЮКИН, РЕОГЛЮМАН, РОНДЕКС, РЕОМАКРОДЕКС, ПОЛИГЛЮСОЛЬ, РЕОПОЛИГЛЮКИН II. Препараты на основе поливинилпирролидона ГЕМОДЕЗ, НЕОГЕМОДЕЗ, ГЛЮКОНЕОДЕЗ, ЭНТЕРОДЕЗ III. Препараты на основе желатина ЖЕЛАТИНОЛЬ, IV. Препараты на основе крахмала ВОЛЕКАМ, СТАБИЗОЛ, ИНФУКОЛ V. Препараты на основе альбумина ЛАКТОПРОТЕИН Альбумина растворы концентрированные (Зенальб, Плазбумин)

Препараты солей (КРИСТАЛЛОИДЫ) А. Моноионные растворы НАТРИЯ ХЛОРИДА РАСТВОР ИЗОТОНИЧЕСКИЙ (0, 9%), КАЛИЯ ХЛОРИД, МАГНИЯ СУЛЬФАТ, РАСТВОР ГЛЮКОЗЫ, КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТ, КАЛЬЦИЯ ХЛОРИД Б. Комбинированные растворы солей РИНГЕРА РАСТВОР, РИНГЕРА-ЛОККА РАСТВОР, ДИСОЛЬ, ТРИСОЛЬ, АЦЕСОЛЬ, ХЛОСОЛЬ, ЛАКТОСОЛ – для внутривенного капельного введения Для приема внутрь – РЕГИДРОН ГЛЮКОСОЛАН, ЦИТРАГЛЮКОСОЛАН, САНАСОЛ,

Коррекция ацидоза • • • Натрия гидрокарбонат (бикарбонат) Трисамин Трометамол (комбинир. пр-т) Димефосфон Лактопротеин (сод. Na гидрокарб. ) Антигипоксанты

Коррекция алкалоза • Калия хлорид с глюкозой и инсулином (поляризующая смесь) • Аскорбиновая кислота • Ацетазоламид (диакарб) • Карбоген • Препараты солей (Ca. Cl 2, Na. Cl и др. )