Лекция 20 МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА ДИУРЕТИКИ История

Лекция 20 МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

История • Целью назначения диуретических препаратов является увеличение выведения почками избытка натрия и воды. • Диуретические препараты относятся к одним из наиболее широко применяемых в работе практического врача групп лекарственных средств. • В настоящее время они в большей степени используются в качестве антигипертензивных препаратов. • В начале столетия назначались очень слабые лекарства - каломель, морской лук и др. Только в 19191920 гг. случайно, вследствие врачебной ошибки, было выявлено мочегонное действие принятых для лечения сифилиса ртутных соединений. Сейчас ртутные диуретики не используются в связи с токсичностью.

Схема регуляции артериального давления

Факторы, влияющие на функцию почек 1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – натрий задерживающая, активируется при потере натрия и воды, кровопотере со снижением ОЦК, а также при уменьшении кровоснабжения почек. Ренин -фермент Ангиотензиноген Ангиотензин I АПФ Альдостерон Ангиотензин II

Альдостерон 1. Вырабатывается в коре надпочечников на стимулы ангиотензина II, АКТГ и при гиперкалиемии. 2. Стимулирует реабсорбцию натрия в канальцах почек (путем увеличения синтеза белков, осуществляющих транспорт ионов через клеточные мембраны) 3. Повышает уровень натрия в плазме крови, повышая ее осмотическое давление, что является стимулом секреции другого важнейшего регулятора ОЦК антидиуретического гормона (АДГ). Ангиотензин II 1. повышает АД 2. стимулирует сокращение миокарда 3. суживает сосуды почек и снижает почечный кровоток, что приводит к увеличению осмотического давления в почечных канальцах и увеличивается реабсорбция (обратное всасывание, сохранение) ионов натрия и воды; 4. активирует САС; 5. оказывает прямое стимулирующее влияние на секрецию АДГ (вазопрессина) в гипофизе; 6. способен, без участия ренина, синтезироваться в сердечной мышце, гладкой мышце сосудов, печени, матке, головном мозге, надпочечниках, слюнных железах

2. Вазопрессин (АДГ)гормон задней доли гипофиза • Существует два основных стимула к секреции вазопрессина: осмотический и объемный, причем секреция в большей степени (в 5 раз) повышается на осмотические стимулы, чем на объемные (с барорецепторов полых вен, предсердий, дуги аорты и др). Секреция вазопрессина повышается: 1. при рвоте 2. боли 3. физической нагрузке 4. острой гипокалиемии 5. приеме фармакологических препаратов (изадрин, апоморфин, барбитураты, опиаты, никотин); Снижают секрецию вазопрессина: • норадреналин, антагонисты дофаминовых и опиатных рецепторов, алкоголь.

3. Предсердный натрийуретический фактор (полипептид) 1. Антагонист ренин-ангиотензиновой системы (тормозит секрецию ренина и снижает прессорную активность ангиотензина II и симпатоадреналовой системы). 2. Тормозит секрецию альдостерона, вазопрессина (АДГ), усиливая клубочковую фильтрацию.

4. Простагландины • Вырабатываются в почках в малых количествах и не оказывают системного действия, т. к. быстро инактивируются. • Pg. E 2 - выделяется под воздействием АДГ, ангиотензина II, норадреналина; увеличивает почечный кровоток, угнетает секрецию ренина; • Pg. I (простациклин) образуется в эндотелии сосудов, увеличивает выброс ренина и является синергистом ангиотензина (усиливает прессорную реакцию сосудов); • Pg. E 2 и Pg. F 2 повышают активность калликреин- кининовой системы (увеличивают выброс депрессорного пептида - калликреина).

5. Дофамин • Обладает выраженным натрий- и диуретическим эффектами, что обусловлено его кардиотоническим и сосудорасширяющим эффектами

ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ 1. Дихлотиазид (гипотиазид). 2. Циклометиазид (навидрекс). 3. Оксодолин (гигротон). 4. Клопамид (бринальдикс). 5. Индапамид (арифон). 6. Ксипамид Химическая структура Место действия в нефроне Сила действия Механизм действия Произв. сульфонамида Дистальный каналец (5) Умеренные Ингибиторы Na-KCl транспорта

Общая характеристика 1. Умеренно выраженное натрийуретическое действие (фракция Na составляет 5 -10%). 2. Мало эффективны при наличии почечной недостаточности. 3. Уникальной особенностью группы (отличающей от других), является их способность уменьшать экскрецию почками кальция (механизм не ясен). 4. В клинике используются в тех случаях, когда необходимо выведение Na и воды из организма не резкое и быстрое, а длительное во времени. 5. Проявление эффекта начинается через 1 -2 ч, достигает максимума ч/з 4 -6 ч и длится 12 часов (у оксодолина- 48 -72 ч). 6. Метаболический алкалоз или ацидоз не влияют на эффективность ТД. 7. Всасываются приеме внутрь на 60 -80%.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ 1. Гипертоническая болезнь. 2. Отеки при сердечно-сосудистых заболеваниях. 3. Несахарный диабет (проявляют антидиуретический эффект). 4. Гипопаратиреоз. 5. Лечение витамином Д; остеопорозы. 6. При отечном синдроме новорожденных.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 1. наиболее часто развивается гипокалиемия: удлинение интервала QT и появление зубцов U 2. Метаболический алкалоз; 3. Диабетогенный эффект (гипергликемия), связанный с активацией инсулиназы, угнетением секреции инсулина и угнетением утилизации глюкозы тканями (чаще у индапамида); 4. дефицит цинка (симптомы: снижение обоняния и вкуса, импотенция); 5. Задержка в организме солей мочевой кислоты (артралгии у больного с подагрой). 6. аллергические реакции 7. Редкое, но опасное осложнение - развитие панкреатита, поражения ЦНС

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 1. заболевания почек со снижением функции (олигоурия) 2. диабет и подагра 3. непереносимость сульфаниламидов 4. беременность (потенциальная опасность) 5. несовместимы с ГКС (усиление выведения калия).

АРИФОН (индапамид) Преимущества: 1. Высоко эффективен при всех стадиях ГБ в т. ч для лечения ГБ у больных сахарным диабетом (не влияет на углеводный и липидный обмен). 2. В отличие от других ДП снижает гипертрофию левого желудочка сердца на 20%. 3. Быстро всасывается в ЖКТ и обладает выраженной жирорастворимостью (в 50 - 80 раз превышает липофильность других ДП) 4. Избирательно (до 80%) накапливается в сосудистой стенке 5. Действует длительно (24 часа) и эффект сохраняется длительное время после лечения 6. Назначается 1 раз в сутки.

ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ 1. Фуросемид (лазикс) 2. Буметанид (юринекс) 3. Этакриновая кислота (урегит) Химическая структура Место действия в нефроне Сила действия Механизм действия Восходящая часть петли (кроме этакриновой Генле (4) Мощные Ингибиторы Na -K-Cl транспорта Произв. сульфонамида к-ты)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 1. Мощный натрийуретический эффект (свыше 15 -20%). 2. В отличие от тиазидных диуретиков эффективны и при наличии почечной недостаточности, а также могут увеличивать почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. 3. В меньшей степени вызывают гипокалиемию. 4. Увеличивают выведение кальция. 5. Диуретический эффект приеме внутрь возникает раньше - через 30 -60 мин. ; 6. Наличие ацидоза или алкалоза не влияет на их эффективность. • Буметанид активнее фуросемида в 40 -60 раз. • Этакриновая кислота чаще назначается больным с повышенной чувствительностью к СФ -амидам.

Применение 1. Гипертонический криз с развитием отека легких, в т. ч. у больных с почечной недостаточностью, циррозом печени, недостаточностью кровообращения. 2. Отравления барбитуратами, салицилатами. 3. Инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью. 4. Черепно-мозговые травмы (снижает внутричерепное давление т. к. фуросемид уменьшает продукцию цереброспинальной жидкости и увеличивает мозговой кровоток). 5. Поздние токсикозы (отеки) беременных. . 6. Приступ бронхиальной астмы (ингаляционно- связано с влиянием фуросемида на тучные клетки, лейкоциты и, главным образом, на транспорт натрия, хлора, калия в клетках эпителия бронхов.

Furosemidum pro infantibus гранулы (в пакетиках) для приготовления р-ра д/приема внутрь 100 мг- 40 г; При приеме внутрь средняя разовая начальная доза 20– 80 мг (2 мг/кг) максимальная – не более 6 мг/кг

Применение фуросемида у детей 1. Отек мозга (у новорожденных при гипоксических и постгипоксических состояниях). 2. Отек легких (фуросемид имеет преимущества перед осмотическими мочегонными, т. к. не увеличивает ОЦК и нагрузку на сердце). 3. Острая почечная недостаточность разного происхождения (в т. ч. остром гломерулонефрите 4. Хронические заболевания сердца при ревматических поражениях (вместе с сердечными гликозидами и ГКС).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Нарушения функции ЖКТ (тошнота, потеря аппетита, боль в животе, понос или запор, холестатическая желтуха); 2. Кожные аллергические реакции 3. Выраженное раздражающее действие при в/м введении (у этакриновой кислоты) 4. Ототоксические проявления (этакриновая к-та) 5. Гипергликемия (снижение секреции инсулина и усиление 6. гликогенолиза) Глюкозурия (применение больших доз и нарушение почечной реабсорбции глюкозы) 7. Увеличение выведения витамина В 1 с мочей 8. Т ½ фуросемида значительно удлинен у новорожденных, что связано, в первую очередь, с незрелостью почечных функций, и, если повторные дозы будут вводиться через короткий интервал времени, он может накапливаться.

Частые осложнения у детей 1. Даже при кратковременном назначении, может вызвать у детей резкое снижение объема внеклеточной жидкости, гипотензию и коллапс. 2. При длительном применении развивается выраженный гипохлоремический алкалоз. 3. Метаболит этакриновой кислоты обладает большей, чем фуросемид ототоксичностью. 4. Особенно опасна этакриновая кислота в сочетании с ототоксичными антибиотиками и у детей с отитом и менингитом.

РАЗЛИЧИЯ В ДЕЙСТВИИ ДИУРЕТИКОВ ПРИ КУРСОВОМ ПРИМЕНЕНИИ ВНУТРЬ Действие Тиазидные диуретики 2 Петлевые диуретики 0, 5 Пик эффекта (ч) 4 -6 1 -2 Длительность (ч) 12 4 -6 +++ + - + Начало (часы) Гипотензивное действие Феномен «отдачи»

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ 1. Маннит 2. Мочевина (карбамид) 3. Декстроза Место действия в нефроне Проксимальный каналец (2) Сила действия Механизм действия Мощные Резко повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК ("высушивающий эффект")

1. Маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. 2. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. 3. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния 4. По способности выводить воду из организма, маннитол - самый сильный препарат

ПРИМЕНЕНИЕ 1. Как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; 2. Отек мозга и повышение внутричерепного давления; 3. Острые отравления барбитуратами, салицилатами, бромидами, мочевой кислотой; 4. При затруднении в получении диуретического эффекта у больных циррозом печени. 5. глаукома

В педиатрической практике используют сорбит, маннит, мочевину, глюкозу (20%). • Назначают детям любого возраста, начиная с периода новорожденности, преимущественно по экстренным показаниям: 1. Профилактика и лечение отека мозга, возникающего при асфиксии новорожденных (манит: 10– 20% р–р; 1, 6 г/кг– сут. доза) 2. У детей любого возраста при травме черепа. Наиболее эффективен сорбит: 20– 40% раствор по 2– 4 мл 2– 3 раза в сутки в/в. 3. Отек гортани, воспалительного или аллергического происхождения; 4. Форсирование диуреза при отравлении барбитуратами, салицилатам и ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов 5. Переливания несовместимой крови (наиболее эффективен • • маннит, подщелачивающий мочу в/в – 15% раствор); Следует помнить, что чем моложе ребенок, тем медленнее эти препараты элиминируют из организма и тем сильнее извлекают жидкость из тканей через сосудистую стенку. Задержка осмотических мочегонных в организме детей, и более выраженный «высушивающий» их эффект приводит к необходимости назначать эти препараты детям раннего возраста в меньшей дозе, а новорожденному, и в менее концентрированных растворах (10%).

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. 1. развитие гипергидратации с перегрузкой сердца и возникновение недостаточности и отека легких; 2. развитие гиперкалиемии, особенно у больных диабетом; 3. тромбофлебит, тромбоз или гемолиз при в/в введении мочевины, а при попадании п/краздражение и некроз. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. 1. тяжелое поражение почек с анурией; 2. застой или отек легких; 3. выраженная дегидратация; 4. кровоизлияние в мозг;

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ 1. Спиронолактон (альдактон, верошпирон). 2. Триамтерен (птерофен) 3. Амилорид В отличие от других ДП способны предотвращать почечные потери калия на 30 -40 %. Химическая структура Место действия в нефроне Сила действия Произв. птеридина Конечная часть проксимального Стероидное соединение канальца (2) и собирательные трубочки (6) Слабые Механизм действия Ингибиторы натриевых каналов эпителия Антагонист альдостерона

СПИРОНОЛАКТОН • Применяется как в моно- так и в комбинированной терапии гипертонической болезни и при гиперальдостеронизме. Осложнения: (наиболее часто гормональные нарушения: ) 1. у мужчин: гинекомастия, снижение либидо и импотенция; 2. у женщин: нарушение регул, огрубление голоса.

Ингибиторы карбоангидразы 1. Ацетазоламид Химическая структура Место действия в нефроне Сила действия Механизм действия Произв. сульфонамида Проксимальный каналец (2) Слабые Ингибирование карбангидразы CO 2 + H 20 = H 2 CO 3+ Н+ + НСОз-

• Карбоангидраза ускоряет реакцию между двуокисью углерода и водой с образованием угольной кислоты, которая без фермента протекает медленно. • Эта реакция лежит в основе процесса образования кислоты и секреции щелочи. • В результате в моче повышается уровень натрия бикарбоната и она приобретает щелочную реакцию. Увеличение экскреции натрия ведет к усилению диуреза

Применение- как мочегонное средство используется редко. 1. Для понижения внутриглазного давления. Для образование внутриглазной жидкости необходимы ионы бикарбоната, которые обеспечиваются карбоангидразой. Ее ингибирование сопровождается уменьшением образования внутриглазной жидкости и снижением внутриглазного давления. Толерантности к этому эффекту не развивается. 2. Для профилактики острой высотной болезни. • Это состояние развивается у неадаптированных лиц на высоте, превышающей 3000 м, особенно при быстром подъеме на нее и высоком напряжении. • На большой высоте гипервентиляция в ответ на снижение напряжения кислорода уменьшается вследствие развивающегося алкалоза. • Симптомы могут варьировать от тошноты, слабости и головной боли до отека мозга и легких. • Применение ингибитора карбоангидразы вызывает метаболический ацидоз и активность дыхательного центра усиливается, что позволяет поддерживать достаточное напряжение кислорода

Применение-2 Снижение активности КАГ в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального сплетения, ведет к снижению секреции и улучшению оттока спинномозговой жидкости, что способствует снижению внутричерепного давления 3. При некоторых формах малых приступов эпилепсии petit mal (препятствует вымыванию углекислоты из нейронов и этим снижает их возбудимость). 4. При медленно прогрессирующей гидроцефалии (уменьшает продукцию цереброспинальной жидкости), 5. Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления. 6. В сочетании с петлевыми диуретиками для профилактики или устранения метаболического алкалоза. 7. При отравлении салицилатами или барбитуратами (для увеличения щелочности мочи)

Основные побочные эффекты диуретиков 1. Дефицит калия 2. Дефицит магния 3. Гиповолемия при передозировке. 4. Задержка мочи 5. Гипонатриемия 6. Задержка солей мочевой кислоты 7. Снижение толерантности к углеводам 8. Алкалоз 9. Гомеостатическая регуляция кальция 10. Отококсичность (петлевые)

Дефицит калия 1. Гипокалиемия относится к клинически опасным состояниям, в частности она может провоцировать аритмии, особенно у больных из группы повышенного риска (например у перенесших инфаркт миокарда, принимающих сердечные гликозиды, а также страдавших в прошлом аритмиями)

Дефицит калия 2. Особенно уровень калия снижают ПЕТЛЕВЫЕ, и в меньшей степени, ТИАЗИДНЫЕ диуретики 3. Н и з к о е п о т р е б л е н и е к а л и я с п р о д у к т а м и п и т а н и я предрасполагает к гипокалиемии. • • По т е р и к а л и я у в е л и ч и в а ю т с я при использовании: глюкокортикоидов, АКТГ, препаратов солодки (карбеноксолон) - применяются в качестве ароматизирующих средств и человек может принимать их в большом количестве в составе кондитерских изделий Гиперальдостеронизм Потери калия происходят при диарее, рвоте

Дефицит калия • Если тиазидный диуретик назначают при гипертонической болезни, нет оснований выписывать препараты калия всем больным, без исключения, при отсутствии предрасполагающих факторов. • Если гипокалиемия развивается, она проявляется через 3 мес от начала лечения, поэтому уровень калия в сыворотке определяют в этот период, а затем через каждые 6 мес.

Симптомы и признаки гипокалиемии 1. Мышечная слабость 2. Запоры и анорексия. 3. Изменения на ЭКГ: снижение сегмента ST, низкой амплитудой волны Т, 4. Нарушение ритма

Пути уменьшения и компенсирования потерь калия 1. Увеличения потребления калия с пищей (изюм, курага, печеный картофель, бананы); 2. Ограничение натрия в пище 3. Прерывистое применение калий-выводящих диуретиков; 4. Дополнительный прием препаратов калия (ТЛФ калия хлорида мало приемлемы, т. к. раздражают. Лучшие формы KCL (таблетки): быстро растворяющиеся та (Сандо К – содержат 12 ммоль калия и хлора) и медленно высвобождающиеся (Слоу К - 8 ммоль калия и хлора) ; принимают их по 2– 6 таблеток ежедневно или через день. Или аспаркам, панангин. 5. Комбинированное использование калий сберегающих и калий–выводящих препаратов 6. Регулярное определение уровня калия в сыворотке

Снижение толерантности к глюкозе 1. Внутриклеточный калий необходим для образования инсулина и, возможно, снижение толерантности к глюкозе вызвано дефицитом инсулина. 2. У больных сахарным диабетом повышается потребность в инсулине или проявляется клиническая картина заболевания у больных с латентно протекающим сахарным диабетом.

Комбинирование диуретиков 1. Не рационально комбинировать близких по структуре. два диуретика, 2. Сочетание препаратов разной структуры, как правило, обеспечивает аддитивный эффект. Комбинированные калийсберегающие препараты • АЛЬДАКТАЗИД (спиронолактон + дихлотиазид). • ДИАЗИД (триамтерен + дихлотиазид, соответственно по 50 и 25 мг)

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДРУГИХ ГРУПП 1. ДИБАЗОЛ усиливает диуретический эффект фуросемида, не только своим сосудорасширяющим действием, но и за счет подавления биотрансформации фуросемида. • Кроме того, дибазол снижает образование токсических метаболитов фуросемида и уменьшает его гепатотоксический эффект. 1. Широко используются в практике сочетания ДП с резерпином и гидралазином в виде комбинированных препаратов: • АДЕЛЬФАН-эзидрекс (резерпин + дигидролазин + гипотиазид); • КРИСТЕПИН (резерпин + клопамид + дигидроэргокристин); • БРИНЕРДИН (резерпин + клопамид + дегидроэргокристин); • ТРИРЕЗИД (резерпин + гидрохлортиазид + дигидролазин + калия хлорид) и др.

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДРУГИХ ГРУПП 3. Потенцирующее гипотензивное действие НИФЕДИПИНА с ДП особенно выражено у больных с гипертонией. Однако наряду с натрийуретическим и диуретическим действием возможна значительная потеря калия (обострение стенокардии). 4. Целесообразно применение ИАПФ и ДП. • «КО-РЕНИТЕК» представляет сочетание эналаприла и дихлотиазида (соответственно 20 и 12, 5 мг), вызывающий более выраженный антигипертензивный эффект. Аналогичный комбинированный препарат- «ЛОТЕНЗИН» .

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДРУГИХ ГРУПП 5. Одним из наиболее часто используемых в медицинской практике сочетаний являются сочетания ДП и -адреноблокаторов. «ВИСКАЛЬДИКС» (пиндолол + клопамид). Целесообразность обусловлена: • во-первых, тем, что диуретики несут потенциальный аритмогенный риск, устраняемый блокаторами; • во-вторых, диуретики устраняют вызываемую блокаторами задержку натрия и жидкости в организме.

Взаимодействие • Петлевые диуретики потенцируют ототоксичность и нефротоксичность аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов • НПВС (индометацин) уменьшают диурез, вызванный фуросемидом, (ингибируя синтез сосудорасширяющих простагландинов).