Лекция 2 РОЛЬ РОДИТЕЛЬСКИХ ГЕНОМОВ В НАСЛЕДОВАНИИ ГЕНОВ

Лекция 2. РОЛЬ РОДИТЕЛЬСКИХ ГЕНОМОВ В НАСЛЕДОВАНИИ ГЕНОВ И ПРИЗНАКОВ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ МЕЖДУ ГЕНАМИ У ПОТОМКОВ профессор Мутовин Геннадий Романович 1

Наследование генов и признаков (часть 1) Результаты взаимодействия между собой двух родительских геномов в зиготе и развившихся из нее соматических клетках проявляются в признаках (фенотипах) организма индивида, которые в той или иной мере передаются (наследуются) из поколения в поколение. Эти события базируются на основных положениях генетики: • главная молекула жизни – молекула ДНК (рис. 1); • законы наследственности; • хромосомная теория наследственности. С участием молекулы ДНК связано начало, продолжение, утрата и окончание всех жизненных процессов в клетках и организме. Она сама их координирует и контролирует, включает и выключает в ходе онтогенеза. Вопрос о том: Как она это делает? – остается пока открытым. 2

Структура ДНК 3

Законы наследственности были открыты в 1865 году Грегором Иоганом Менделем (тогда Австро-Венгрия, ныне Чехия) как закономерности наследования семян садового гороха, Спустя 35 лет, они были переоткрыты Хуго де Фризом (Голландия), Карлом Коренсом (Германия) и Эрихом фон Чермаком (Австрия) – отсюда происходят две даты рождения генетики. В дальнейшем эти закономерности в виде трех законов наследственности распространили на человека : • первый – закон доминирования или единообразия признаков у гибридов первого поколения; • второй – закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты» гамет; • третий – закон независимого наследования неаллельных генов или случайных сочетаний наследственных задатков у потомков. Независимое наследование, касающееся одного гена или одной пары признаков, назвали моногибридным (моногенным), двух 4 4

генов (двух пар признаков) – дигибридным (дигенным), более двух генов (более двух пар признаков) – полигибридным (полигенным). В последнем случае число генов (пар признаков) соответствует биноминальному ряду: (3 + 1)n , где n - число генов (пар признаков). Для выведения этой формулы используется решетка Р. Пеннета. В начале второго десятилетия ХХ века англичане Томас Хент Морган и его ученики: К. Бриджес, Г. Меллер и А. Стертевант сформулировали основные положения хромосомной теории наследственности, согласно которым: • гены расположены в хромосомах в линейном порядке: их число пропорционально длине хромосомы; • гены одной хромосомы образуют с ней группу сцепления, что обеспечивает их совместное наследование; • аллельные гены занимают одинаковые (идентичные) локусы 5

Последнее положение объясняет диаллельную модель общей структуры гена, в которой каждый из двух аллелей гена - это его отцовская и материнская копии (см. лекцию 1). В случае патологии у индивида может быть только один генный локус и в нем будет один аллель (отцовский или материнский) – это моноаллельность по данному аллелю (синдром Шерешевского-Тернера - кариотип: 45, ХО). Другой пример – это наличие трех и более аллелей одного гена - это полиаллелность по данному аллелю. Например, 3 аллеля одного гена в трех хромосомах 21 при синдроме Дауна (кариотип: 47, ХХ, +21); 3 аллеля в трех хромосомах 13 при синдроме Патау (кариотип: 47, ХY, +13); 4 - 11 аллелей в 4 - 11 Х-хромосомах (кариотипы: 48, ХХХХ; 49, ХХХХХ и т. д. ). В классической генетике долгое время считалось, что вклад обоих родителей в геном потомства примерно одинаковый. Было даже сформулировано основное правило наследования генов и признаков – равнозначность и взаимосвязанность 6

функций двух разных по происхождению аллелей одного гена, или эквивалентность реципрокных скрещиваний. В развитие этого правила были выделены 2 варианта и ряд типов наследования генов и признаков, учитывающих количество генов, их происхождение и локализацию в аллельных или неаллельных локусах гомологичных хромосом, характер проявления (доминантность или рецессивность) и особенности взаимодействия между генами. Именно так появились 2 традиционных (классических) варианта наследования (моногенный и полигенный), каждый из которых будет рассмотрен отдельно. Моногенный вариант основан на первом и втором законах наследственности. Он подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам. Полигенный вариант основан на третьем законе. Он подразумевает наследование двух и более генов (пар признаков) и относится к неаллельным генам. 7

В дальнейшем оказалось, что с помощью этих вариантов можно охарактеризовать не более одной трети всех случаев наследования генов и признаков у человека. Оставшиеся две трети случаев стали объяснять нетрадиционным вариантом, выходящим за рамки моногенного и полигенного наследования. Было предположено, что вклад в геном ребенка одного из родителей значительно отличается от вклада другого родителя. При этом функции родительских генов на протяжении всего онтогенеза могут изменяться вплоть до дифференциального отключения экспрессии материнских либо отцовских аллелей. Как теперь установлено, в основе такого явления лежит эпигеномный процесс, или маркирование локусов хромосом одного из родителей, приводящее к выключению экспрессии расположенных в них аллелей (процесс импринтинга). Этот феномен был впервые описан в 20 годы ХХ века австрийским 8

зоологом Конрадом Лоренцом. Наблюдая за поведением утят, вылупившихся из скорлупы, он обратил внимание, что утята ищут взглядом свою маму - утку. И если в их взгляд попадает хозяин или хозяйка утки, собака или кошка - за ними как за своей матерью утята будут следовать всю жизнь. Конрад Лоренц назвал это импринтом (запечатлением). Затем этот термин стали применять генетики для объяснения элиминации отцовских половых хромосом у насекомых рода Sciara Coprophila (Г. Кроуз, 1960). В этом случае отцовские Ххромосомы перед слиянием гамет каким-то образом маркировались (импринтировались). В свою очередь у человека было показано, что в результате импринтинга при блокировке отцовского гена (аллеля) экспрессировался материнский ген (аллель) и наоборот. Следовательно, при импринтинге происходит моноаллельная экспрессия, или неэквивалентный вклад одного из родителей в геном ребенка (отклонение от наследования). 9

В последние годы у человека выделены 6 классов заболеваний нетрадиционного наследования: болезни накопления - 44 ед. (нозологии), пероксисомные болезни – 17 ед. , митохондриальные болезни – свыше 200 ед. + предполагается еще 1150 ед. , болезни импринтинга – 24 ед. , болезни экспансии нуклеотидных повторов – 27 ед. и прионные болезни – 11 ед. При наследовании заболеваний первых трех классов речь идет о материнском наследовании, т. к. лизосомы, митохондрии и пероксисомы, являясь цитоплазматическими структурами, наследуются исключительно по линии: мать – дочь и никогда по линиям: мать-сын, отец-сын или отец-дочь. Вместе с тем при митохондриальных болезнях, помимо чисто материнского наследования, может наблюдаться смешанное с материнским моногенное наследование, обусловленное нарушениями взаимодействия между митохондриальным (мт. ДНК) и ядерным (ДНК) геномами. 10

В частности, гены, кодирующие митохондриальные белки, находятся либо в митохондриях (37 генов), либо в ядре клетки (примерно 1150 генов). Причем ядерные гены считываются в ядре, транслируются в цитоплазме, а результаты их экспрессии «импортируются» митохондриями. Обычно все копии мт. ДНК идентичны между собой – это гомоплазия. В случаях, когда в мт. ДНК возникают мутации (их частота в 10 раз чаще, чем в ядерной ДНК), возможно наличие в одной клетке двух типов мт. ДНК- это гетероплазия, или репликативная сегрегация. При болезнях импринтинга могут быть 3 причины: делеция гена (генетический импринтинг), однородительская изодисомия (хромосомный импринтинг) и нарушение генной экспрессии. Генетический импринтинг основан на механизме специфического метилирования цитозиновых оснований 11 в

молекуле ДНК, который «выключает» транскрипцию гена. Выделены 30 генов, подверженных именно такому импринтингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, а также 3 кластера генов, локализованных в сегментах хромосом: 7 q 32, 11 р15 и 15 q 11. 2 -q 13) и имеющих прямое отношение к развитию наследственной патологии и ряда опухолей. Геномный импринтинг основан на однородительской изодисомии по конкретной хромосоме либо материнского, либо отцовского происхождения. Он наблюдается при синдромах: Ангельмана (изодисомия по отцовской хромосоме 15), Прадера-Вилли (изодисомия по материнской хромосоме 15), Беквитта-Видемана (отцовская хромосома 11), Сильвера-Рассела (материнская хромосома 7); транзиторном неонатальном сахарном диабете (отцовская хромосома 6); задержке физического и 12 моторного развития, гипотонии и раннем половом

развитии (материнская хромосома 14); задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода (материнская хромосома 7), ЗВУР с ограниченным плацентарным мозаицизмом (материнская хромосома 16). Импринтинг в результате нарушения генной экспрессии имеет место при синдромах Ангельмана и Прадера- Вилли. Он связан с тем, что оба родителя передают больному потомку гены, несущие специфические свойства, т. е. гены отца и матери активированы или супрессированы у потомка поразному – это импринтированные гены. Причем как по линии матери, так и отца наследуются именно родительские нарушения генной экспрессии. Импринтированные гены (или их транскрипты) выделены на 1, 5 -7, 11, 13, 15, 19 , 20 и Х–хромосомах. Следует отметить, что при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли также обнаружены близко расположенные, 13 но

противоположно импринтированные гены. Они названы генами кандидатами болезней (в семьях с повторными случаями этих синдромов). При этом гены-кандидаты синдрома Ангельмана экспрессировались на материнской хромосоме 15 и были репрессированы на отцовской хромосоме 15, тогда как гены - кандидаты синдрома Прадера-Вилли экспрессировались на отцовской хромосоме 15 и были репрессированы на материнской хромосоме 15. Следовательно, импринтинг – это результат качественных, а не количественных изменений наследственного материала. В свою очередь был выделен класс болезней экспансии нуклеотидных повторов, связанных с кодирующими или некодирующими нуклеотидными последовательностями ДНК и проявляющихся как динамическая мутация, которая «движется» от состояния фенотипически не видимой премутации до состояния фенотипически видимой полной 14

мутации. Динамические мутации лежат в основе ряда наследственных нейро-дегенеративных заболеваний. Например, повтор ЦЦГ характерен для синдрома Мартина-Белл (Xq 23), повтор ГГЦ – генокопии этого синдрома (Xq 28); повтор ЦТГ - спинобульбарной мышечной атрофии (Xq 11 -12); ЦАГ – миотонической дистрофии (19 q 13. 3); ЦТГ – хореи Гентингтона (4 р16. 3); ЦТГ - спиномозжечковой атаксии, тип I (6 р21. 3); ЦТГ - болезни Мачадо-Джозефа (14 q 32. 1); ТТЦ – атаксии Фридрейха (9 р13). Для всех болезней этого класса также характерно постепенное накопление (экспансия) критического числа нуклеотидных повторов ДНК в каждом последующем поколении, что было названо антиципацией. 15

Механизмы взаимодействия между генами у потомков и их показатели (часть 2). Выделяют 3 группы механизмов взаимодействия между генами и соответственно 3 группы их показателей: • взаимодействия между аллельными генами (доминирование, рецессирование, кодоминирование, неполное доминирование, сверхдоминирование, условное доминирование); • взаимодействия между неаллельными генами (эпистаз, комплементарность, полимерия); • взаимодействия между отдельным геном и генотипом как системой (экспрессивность, пенетрантность, эффект положения, генокопирование, плейотропия, аллельные серии, фенокопирование). 16

Взаимодействия между аллельными генами. 1. Доминирование и рецессирование. Если функциональное состояние одного аллельного гена (например, материнского) не зависит от состояния другого аллельного гена (отцовского), то у потомка проявится признак, контролируемый материнским аллелем. При этом и сам ген, и контролируемый им признак называются доминатными. Примеры: брахидактилия (короткопалость), белый локон, «куриная слепота» , габсбургская губа, полидактилия (многопалость), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг), арахнодактилия ( «паучьи пальцы» ), хондродистрофия, а также многие аутосомно-доминантные болезни, например, хорея Гентингтона (4 р16. 3) и др. Если функциональное состояние одного аллельного гена (материнского) зависит от состояния другого аллельного гена (отцовского), то у потомка проявится признак, контролируемый 17

При этом и сам ген, и контролируемый им признак называются рецессивными. Примеры: альбинизм, мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, резус-отрицательная первая группа крови, неспособность ощущать вкус фенилтиокарбамида; многие аутосомно-рецессивные болезни, например, генокопии фенилкетонурии (12 q 24. 2; 4 р15. 1). В некоторых случаях доминантность и рецессивность генов плохо соотносятся с доминантностью и рецессивностью признаков. Так, эпикант у монголоидов контролируется доминантным геном, а у бушменов и готтентотов - рецессивным геном. Другой пример - ген и признак плешивости, проявляющийся у мужчин как доминантный, а у женщин как рецессивный. Вместе с тем, этот механизм также обусловлен действием гормонов и служит примером зависимого от пола наследования (контролируемого полом). 18

2. Неполное доминирование. Это промежуточное действие гена (проявление признака) у гетерозигот, или ослабление действия доминантного гена в присутствии рецессивного гена. Однако четкую границу между промежуточным действием и доминантностью, промежуточным действием и рецессивностью определить нельзя. Так, пигментация кожи у человека варьирует от белого цвета у альбиносов до черного цвета у негров. От браков между белыми и неграми появляются мулаты с промежуточным цветом кожи. 3. Кодоминирование. Если аллельные гены активны в одинаковой мере (обладают доминантным действием), то это кодоминантные гены. Классический пример наследования кодоминантности – это наследование 4 группы крови по системе классификации АВО, определяемой тремя аллелями, расположенными в 9 хромосоме (множественный аллелизм). Среди них 2 доминантных аллеля (IА и IВ) и один рецессивный 19 аллель (IО).

Попарное сочетание этих аллелей дает 4 группы крови: первая – два одинаковых рецессивных аллеля - IО IО (гомозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови антител альфа и бета; вторая – два одинаковых доминантных аллеля IА IА (гомозигота) или два разных аллеля IА IО (гетерозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови бета-антител; третья – два одинаковых доминантных аллеля IВIВ (гомозигота) или два разных аллеля IВIО (гетерозигота), обусловливающих присутствие альфаантитела; четвертая - два разных доминантных аллеля IАIВ (гетерозигота), обусловливающих отсутствие антител в результате взаимодействия обоих аллелей с одинаковой силой (нейтрализуют друга). 4. Сверхдоминирование. В ряде случаев аллели, находящиеся в гетерозиготном состоянии, фенотипически проявляются сильнее, чем аллели, находящиеся в гомозиготном состоянии 20

– это сверхдоминирование. Так, в случае браков между представителями разных рас уровень здоровья их потомков превосходит уровень здоровья у самих родителей, что проявляется в высокой жизнеспособности, увеличенной продолжительности жизни и других особенностях. 5. Неустойчивое или условное доминирование. Это проявление признака у гетерозигот в зависимости от генотипа и внешних условий, таких как: модифицирующее воздействие генотипа на главный ген, пенетрантность гена, «эффект положения» (см. ниже), воздействие температуры. Взаимодействия между неаллельными генами. 1. Эпистаз – это подавление действия гена из одной неаллельной пары, действием гена из другой неаллельной пары. Например, подавление геном А гена В (А >B) или подавление A>bb. Выделяют доминантный и рецессивный эпистаз. 21

Доминантный эпистаз - это подавление доминантного аллеля из одной неаллельной пары, находящегося в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии, действием неаллельного к нему доминантного гена из другой неаллельной пары. Гены, оказывающие доминантный эффект, называются эпистатическими генами или генамисупрессорами (ингибиторами). Подавляемые гены называются гипостатическими генами. Если гены, находящиеся в других неаллельных парах, усиливают доминантное действие эпистатических генов, то они называются генами- интенсификаторами (модификаторами). Такой тип взаимодействия характерен для неаллельных генов, участвующих в регуляции онтогенеза, например, генов иммунного ответа (2190 генов) или эритропоэза (200 генов). Возможны 2 варианта доминантного эпистаза: • гомозиготы по рецессивным аллелям (аа) отличаются по 22 фенотипу от гемозигот по доминантным аллелям (АА);

• гомозиготы по доминантным аллелям (АА) не отличаются по фенотипу от гомозигот по рецессивным аллелям (аа). Рецессивный эпистаз – это подавление рецессивного аллеля одного гена действием неаллельного к нему доминантного гена (аа>B). При этом между доминантными генами наблюдается комплементарность (см. ниже). Пример рецессивного эпистаза у человека - «бомбейский феномен» , связанный с рождением детей с первой (I 0 I 0) и четвертой (IА IВ) группами крови от родителей с первой (I 0 I 0) и второй (IА IО) группами крови, тогда как теоретически от таких родителей должны были родиться дети с первой (I 0 I 0) и второй (IА IО) группами крови. Этот феномен объяснили либо не распознанным у одного из родителей редким гетерозиготным вариантом третьей группы крови (IВIО), либо наличием в генотипе ребенка с четвертой группой крови (IА IВ) рецессивных генов-модификаторов, которые у гомозигот подавляют экспрессию антигенов на 23

поверхности эритроцитов, оказывая непредсказуемый эффект. Кроме рецессивного эпистаза, выделен двойной рецессивный эпистаз, при котором рецессивные гены имеют собственное проявление, а в двойных гомозиготах рецессивные аллели подавляют друга: аа > bb, bb > аа. 2. Комплементарность. Это механизм взаимодействия не менее двух доминантных неаллельных генов из нескольких пар, имеющих разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей, обусловливающих развитие нового признака, отличного от родительских вариантов. Известны 3 типа комплементарности: первый - доминантные аллели (АВ) различаются по проявлению; второй - доминантные аллели (АВ) не различаются по проявлению; третий - и доминантные (А), и рецессивные (а) аллели из нескольких 24 неаллельных пар проявляются самостоятельно.

Пример: у человека нормальный слух обусловлен взаимодействием нескольких пар неаллельных генов. Причем в них должен быть, как минимум, один доминантный аллель. Если же человек окажется рецессивной гомозиготой (хотя бы по одной паре неаллельных генов), то он обязательно будет глухим. Другой пример: фенотипы больных с ретинобластомой и нефробластомой. 3. Полимерия и формирование количественных признаков. Полимерия – это обусловленность признака и фенотипа взаимодействием генов из нескольких неаллельных пар, но с одинаковым действием. Их называют полимерными генами или полигенами. Причем степень проявления признака (фенотипа) зависит от числа доминантных генов в неаллельных парах и числа самих пар. Эти признаки называются количественными, и они существенно отличаются от качественных признаков. 25

Если первые признаки рассматриваются как переходные формы, то вторые признаки контролируются генами, наследуемыми моногенно, и проявляются только в двух альтернативных состояниях без переходных форм. Примерами количественных признаков служат: варьирующая пигментация кожи у человека и наличие промежуточного цвета кожи у мулатов, уровень (состояние) здоровья человека, продолжительность жизни, интеллектуальные способности, масса и длина тела. Кроме того, выделен механизм взаимодействия между многочисленными неаллельными генами - это кумулятивная полимерия, или аддитивное (суммарное) действие генов, каждый из которых оказывает свою (часто небольшую) долю на проявление признака. Именно кумулятивная полимерия формирует генные сети, под контролем которых находится значительная часть 26

количественных признаков человека. Среди генов, влияющих на количественные признаки, выделяют главные гены и более слабые по сравнению с ними полигены. При этом действие главного гена может быть существенно больше действия других генов, и контролируемый главным геном признак в таком случае наследуется как менделевский (моногенный вариант наследования), а признаки, контролируемые полигенами, наследуются по полигенному варианту. Пример – наследование карликовости, которая обусловлена главным геном в случае ахондроплазии, тогда как в нормальной популяции такая изменчивость по росту обусловлена аддитивным действием полигенов. Если первые признаки рассматриваются как переходные формы, то вторые признаки контролируются генами, 27

Взаимодействия между отдельным геном и генотипом как системой. 1. Экспрессивность и пенетрантность. Эти понятия впервые введены в 1926 году О. Фогтом и Н. В. Тимофеевым-Рессовским для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность - это степень выраженности одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая степень экспрессивности. Например, разная выраженность ринита (насморка) у трех разных больных с одним и тем же диагнозом: «Острое респираторное вирусное заболевание (ОРВИ)» . В частности, у больного А ринит выражен в легкой степени ( «шмыгание носом» ), и он в течение дня обходится одним носовым платком); у больного В ринит выражен в средней степени (ежедневно 2 -3 28

носовых платка), а у больного С наблюдается высокая степень выраженности ринита (5 платков). Когда говорят не об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, то врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное, средней степени, или тяжелое состояние, т. е. в этом случае понятие экспрессивности аналогично понятию – тяжесть течения болезни. Пенетрантность - это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Она измеряется в долях лиц (процентах), имеющих определенный признак по отношению к общему числу лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. Пенетрантность может быть неполной или полной. Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит также ринит при ОРВИ. В частности, можно считать, что у 29

Больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66, 6%. Примером заболевания с полной пенетрантностью является аутосомно-доминантная хорея Гентингтона (4 р16), которая манифестирует в основном в возрасте 31 -55 лет (77% случаев). В остальных случаях манифестация болезни приходится на другие возрастные группы, включая как первые годы жизни, так и возраст 65, 75 и более лет. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно. Именно в этом смысл полной пенетрантности, иное дело – пациент может не дожить до манифестации болезни и умереть от другой причины. 2. Эффект положения. Открытие этого эффекта принадлежит А. Стертеванту (1925). Это изменение экспрессии гена при изменении занимаемого им положения в хромосоме (рис. 2). 30

В связи с этими особенностями при формировании структурных перестроек хромосом их разрывы ведут к изменению положения генов, что сопровождается изменением их экспрессии (рис. 2). 31

Как видно из этого рисунка, доминантный ген А, оказавшийся вблизи места разрыва хромосомы, в большей степени утрачивает свой эффект по сравнению с геном В, расположенным дальше от места разрыва. Таким образом, ослабление эффекта доминантного гена пропорционально расстоянию между геном и точкой разрыва хромосомы. Примером эффекта положения служит аутосомно-доминантная лице-лопаточно-плечевая миодистрофия, типа 1 А, вызванная делецией участка в субтеломерной части длинного плеча хромосомы 4 (сегмент 4 q 35), который не содержит генов, но имеет нуклеотидные последовательности от 20 -250 кб. Делеция этих последовательностей ведет к изменению структуры гетерохроматина в данной области хромосомы и опосредованному ингибированию транскрипции близлежащего гена (FRG 1), расположенного проксимально от точки разрыва. 32

3. Генокопирование и его причины. Один и тот же признак (фенотип) может быть обусловлен разными генетическими причинами или гетерогенностью. Такой эффект по предложению немецкого ученого Х. Нахтхайма был назван в середине 40 годов ХХ века генокопированием. Выделены 3 группы его причин. Первая группа - гетерогенность за счет полилокусности или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена (НБО) сложных сахаров - глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Каждый тип представляет собой дефект разного фермента, но при этом все типы проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой «гаргоилического дисморфизма» . Наряду с мукополисахаридозами, схожий фенотип может наблюдаться и при муколипидозах (нарушения обмена липидов). 33

Другие примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (7), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (4), рак молочной железы (3) и др. Вторая группа - внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом, либо генетическими компаундами (двойными гетерозиготами), имеющими два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Во втором случае примером является гетерозиготная бетаталассемия (11 р15. 5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина Hb. A 2 и повышенному или нормальному уровню гемоглобина Hb. F. Третья группа - гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного гена. Пример – клиническая картина муковисцидоза (7 q 31–q 32), обусловленная наличием почти 1000 34

мутаций в разных точках гена заболевания. Всего предполагается до 5000 точковых мутаций. Другой пример – ген фенилкетонурии (12 q 24. 2), в котором обнаружены 50 точковых мутаций, а предполагается более 500 таких мутаций. 4. Эффект плейотропии или плейотропное действие гена, Обусловливает развитие не одного, а несколько разных признаков. Например, ген аутосомно-рецессивной атаксиителеангиэктазии или синдрома Луи-Бар (11 q 23. 2) приводит к одновременному поражению не менее 6 систем организма (нервной и иммунной систем, кожных покровов, слизистых оболочек органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также коньюнктивы глаз). С молекулярных позиций выделяют первичную и вторичную плейотропию. 35

Первичная плейотропия вызвана биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента, например, дефицит фенилаланин-4 -гидроксилазы при фенилкетонурии. Вторичная плейотропия вызвана осложнениями, развившимися в результате первичной плейотропии. Так, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией развиваются утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром. 5. Аллельные серии. Точковые мутации одного гена могут вызвать не только генокопирование одного, но и разных симптомокомплексов. Во втором случае – это аллельные серии одного гена. Например, мутация гена адренорецептора, сцепленного с Х-хромосомой, является причиной болезни Кеннеди, если она захватывает область тринуклеотидных повторов в экзоне 1, но его же мутация приведет к синдрому Морриса, или тестикулярной феминизации (фенотипически – 36

девочка, генотипически – мальчик), если она захватывает последовательности андроген-связывающего домена. Другим примером гетерогенности по типу аллельной серии служит ген рецептора тирозинкиназы – RET, точковые мутации которого приводят к четырем разным наследственным болезням: семейная медуллярная карцинома щитовидной железы, болезнь Гиршпрунга, множественная эндокринная неоплазия двух типов: 2 А (МЭН 2 А) и 2 В (МЭН 2 В). Всего известно более 100 моногенных болезней, обусловленных мутациями одного гена по типу аллельной серии. Их причинами служат: а) разные последовательности нуклеотидов (разные точки гена), контролирующие функционально разные домены белка; б) аллельный полиморфизм в одном и том же гене, модифицирующий мутантный аллель; в) воздействие генетического окружения на проявление мутантного аллеля, включая его взаимодействие с аллелями одного или нескольких генов-модификаторов. 37

6. Фенокопирование. Это копирование симптомокомплекса наследственной болезни в результате действия фактора среды, а не наследственного фактора. Так, симптоматика эндемического зоба соответствует симптоматике врожденного гипотиреоза, но в первом случае наблюдается дефицит неорганического йода в питьевой воде и продуктах питания - это фенокопия, а во втором случае – это разные генокопии болезни. Пример и генокопирования, и фенокопирования - это слепота. Известно, что зрение контролируется генной сетью, ответственной за развитие и поддержание функционирования глаз и головного мозга. С генетических позиций слепота может развиться из-за дефектов хрусталика (одни гены), сетчатки (другие гены), роговицы (третьи гены) – это генокопии. С позиций влияния факторов среды слепота может развиться изза плохой освещенности жилых и производственных помещений или в результате глазного травматизма – это фенокопии. 38