Лекция 2
Основные радиационные и биологические факторы, определяющие радиобиологические эффекты
Радиобиологический эффект зависит от радиационных и биологических факторов Ионизирующее излучение вызывает в биологических объектах различные патологические изменения, крайним проявлением которых является гибель облученных организмов. Степень и характер проявления радиобиологических эффектов зависят от различных радиационных факторов, характеризующих условия облучения, и от биологических факторов, характеризующих объект облучения.
Основные радиационные факторы, определяющие радиобиологические эффекты 1. Место расположения источника излучения по отношению к облучаемому организму. 2. Вид ионизирующего излучения. 3. Пространственное распределение дозы ионизирующего излучения в организме. 4. Временнóе распределение дозы ионизирующего излучения. 5. Доза облучения.
1. Место расположения источника излучения по отношению к облучаемому организму В зависимости от места расположения источника ионизирующего излучения по отношению к облучаемому биологическому объекту облучение может быть: ВНЕШНИМ — когда источник излучения находится во внешней среде вне облучаемого организма; ВНУТРЕННИМ — когда облучение происходит в результате воздействия излучения от попавших в организм радиоактивных веществ (радионуклидов); КОМБИНИРОВАННЫМ — в реальной экологической обстановке встречается наиболее часто.
Пути инкорпорирования радионуклидов (РН) в организм Проникновение (инкорпорирование) в организм радиоактивных веществ может осуществляться различными путями: 1) ингаляционным путем (т. е. с вдыхаемым воздухом); 2) алиментарным, или пероральным путем (т. е. через рот – с пищей и водой; 3) перкутанным путем (т. е. через кожу); 4) через слизистые оболочки глаза; 5) через раны.
Распределение радионуклидов в организме Инкорпорированные в организм радионуклиды в зависимости от своих химических и физико-химических свойств могут распределяться в организме либо РАВНОМЕРНО, либо не-равномерно — ОРГАНОТРОПНО, т. е. преимущественно в определенных органах и тканях. Для большинства радионуклидов характерна органотропность, т. е. неравномерность распределения в организме.
Типы распределения РН в организме В зависимости от типа распределения в организме (т. е. от того в каких органах и тканях они преимущественно накапливаются) радионуклиды подразделяют на 5 основных групп: Тип распределения Равномерный Остеотропный, или скелетный Гепатотропный, или печеночный Характерные примеры Цезий (137 Cs) Стронций (90 Sr), радий (226 Ra) Плутоний (239 Pu) Нефротропный, или почечный Уран (238 U) Тиреотропный (накопление в щитовидной железе) Йод (131 I) Соответственно органы и ткани, в которых накапливается тот или иной радионуклид, подвергаются бóльшему радиационному поражению при поступлении в организм этих радионуклидов
Снижение содержания РН в организме Уменьшение количества радионуклидов в организме происходит в результате двух процессов: 1) биологического выведения; 2) радиоактивного распада 3)и осуществляется во времени по экспоненциальному закону: где t – это время после поступления радионуклидов в организм, а λэфф – константа эффективного выведения, равная сумме константы биологического выведения λбиол и константы радиоактивного распада λрасп.
2. Вид ионизирующего излучения Опасность (эффективность) при внешнем облучении при внутреннем облучении γ-излучение + + β-излучение +/- + α-излучение - 20+
Опасность α-излучения при внутреннем облучении чрезвычайно высока! α-Излучение из-за низкой проникающей способности практически не представляет опасности при ВНЕШНЕМ облучении биологических объектов, имеющих размеры, значительно превышающие пробег α-частиц – 100 мкм. Однако при ВНУТРЕННЕМ облучении биологических объектов (т. е. , когда процесс α-распада радионуклидов, попавших в организм, осуществляется в непосредственной близости от жизненно важных клеток организма) α-излучение является чрезвычайно опасным, т. к. является ПЛОТНИИОНИЗИРУЮЩИМ. В внутреннем облучении α-излучение при одинаковой поглощенной дозе гораздо опаснее γ-излучения — в среднем способность α-излучения повреждать клетки в 20 раз выше, чем у γ‑излучения.
Опасность β-излучения Проникающая способность β‑излучения занимает промежуточное положение между α- и γ‑излучениями: пробег β‑частиц с энергией 1 Мэ. В в живой ткани не превышает 0, 5 см. Поэтому при ВНЕШНЕМ облучении относительно крупных организмов (например, человека) поражающему действию β‑излучения подвержены в основном только внешние ткани — кожа и глаза. Наибольшую опасность β‑излучение представляет (как и α‑излучение) при ВНУТРЕННЕМ облучении. При ВНУТРЕННЕМ облучении опасность β‑излучения такая же, как у γ‑излучения (при одинаковой поглощенной дозе)
3. Пространственное распределение дозы ионизирующего излучения в организме В зависимости от того, подвергается ли воздействию излучения весь организм или только какая-либо его часть, облучение разделяют на следующие типы: – ОБЩЕЕ (или ТОТАЛЬНОЕ) облучение — воздействию излучения подвергается все тело; – СУБТОТАЛЬНОЕ облучение — воздействию излучения подвергается бóльшая часть тела при защитном экранировании (например, свинцовыми пластинами) отдельных его областей или органов (например, головы, области живота, грудной клетки, конечностей, половых органов, и т. д. ); – ПАРЦИАЛЬНОЕ облучение — воздействию излучения подвергается отдельная область тела (например, голова, живот, грудная клетка и т. д. ); – ЛОКАЛЬНОЕ облучение — воздействию узких пучков излучения подвергается отдельный орган или небольшой участок тела.
Общее облучение – наиболее опасно! Летальный (т. е. смертельный) исход для организма при ОБЩЕМ облучении наблюдается обычно при более низких дозах облучения, чем при других типах облучения. Поэтому локальное или парциальное облучение (особенно тех областей тела, которые не играют определяющего значения для выживания организма) даже в таких высоких дозах, которые значительно превышают смертельную дозу, характерную для общего облучения, могут не привести к летальному исходу.
Равномерное и неравномерное облучение Важно понимать, что ОБЩЕЕ облучение НЕ ПОДРАЗУМЕВАЕТ наличия РАВНОМЕРНОСТИ облучения всего организма. Даже в условиях помещения облучаемого организма в равномерное поле глубокопроникающего γ-излучения более удаленные от источника излучения области тела получают меньшую поглощенную дозу излучения вследствие экранирования их менее удаленными областями тела. В экспериментальных исследованиях с крупными биологическими объектами для достижения бóльшей равномерности облучения вместо рентгеновских лучей используют γ‑излучение 60 Co, обладающее более высокой проникающей способностью. Бóльшую равномерность облучения крупных биологических объектов достигают также путем использования двустороннего, четырехстороннего или многостороннего облучения. Принято считать, что облучение является РАВНОМЕРНЫМ, если различия в распределении поглощенной дозы в облучаемом организме не превышает ± 10%. Равномерное облучение встречается практически исключительно только в экспериментальных условиях. В большинстве аварийных ситуаций наблюдается неравномерное облучение.
4. Временнóе распределение дозы ионизирующего излучения Для большинства радиобиологических эффектов исключительно важное значение имеет временнóе распределение дозы, т. е. : 1) длительность облучения, а также 2) наличие или отсутствие перерывов в облучении. Основным показателем, характеризующим распределение дозы во времени, является мощность дозы. Например, мощность поглощенной дозы — это отношение приращения поглощенной дозы излучения d. D за интервал времени dt к этому интервалу времени: Одну и ту же дозу можно дать за короткий интервал времени (т. е. с высокой мощностью дозы) или за длительный интервал времени (т. е. с низкой мощностью дозы).
Типы временнóго распределения дозы В зависимости от длительности облучения, величины используемой мощности поглощенной дозы, наличия или отсутствия перерывов между облучениями условно можно выделить следующие 4 основные типа облучения: ОСТРОЕ (или КРАТКОВРЕМЕННОЕ) облучение — лучевое воздействие при большой мощности дозы (ориентировочно от 0, 1 Гр/мин и выше) длительностью от нескольких секунд до 2 часов; ПРОЛОНГИРОВАННОЕ (или ПРОТЯЖЕННОЕ) облучение — лучевое воздействие при сравнительно небольшой мощности дозы (от 0, 1 Гр/час и ниже) длительностью от 2 часов до нескольких недель; ДРОБНОЕ (или ФРАКЦИОНИРОВАННОЕ) облучение — многократное лучевое воздействие с любой мощностью дозы (чаще при высокой мощности дозы в каждой фракции) с временными интервалами между фракциями облучения; ХРОНИЧЕСКОЕ облучение — лучевое воздействие длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет, осуществляемое: – либо постоянно (т. е. без перерывов) при низкой мощности дозы (порядка 0, 01 Гр/сут и ниже); – либо фракционированно (т. е. с перерывами) в небольших разовых дозах при любой мощности дозы.
Многообразие типов временнóго распределения дозы Перечисленные типы временнóго распределения дозы не перекрывают всего многообразия возможных вариантов временнóго распределения дозы и лишь условно обозначают наиболее характерные из них.
Радиобиологический эффект снижается при уменьшении мощности дозы и наличии перерывов Снижение мощности дозы и наличие перерывов между облучениями приводит к ослаблению большинства радиобиологических эффектов (при одной и той же поглощенной дозе), причем эффект может снижаться весьма существенно — в несколько раз. Эффект ослабления наблюдается только при действии редкоионизирующего излучения и практически отсутствует при действии плотноионизирующего излучения (α-излучения).
Диапазон наиболее выраженных изменений радиобиологических эффектов до мощности дозы Сильное ослабление радиобиологических эффектов наблюдается при снижении мощности дозы ниже десятых и особенно сотых долей Гр/мин. Увеличение мощности дозы выше нескольких единиц Гр/мин не приводит к усилению радиобиологических эффектов. Таким образом, зависимость величины радиобиологического эффекта от мощности дозы не является линейной.
Почему радиационный эффект ослабляется при снижении мощности дозы? Ослабление радиобиологического эффекта при снижении мощности дозы или при фракционировании дозы связано с осуществлением в клетке восстановительных (репарационных) процессов повреждений ДНК. Как известно, наиболее губительны для клетки двунитевые разрывы ДНК, т. к. в большинстве случаев они не могут быть правильно репарированы.
Что такое «двунитевый разрыв» ДНК? Если разрывы находятся точно в комплиментарных участках обеих нитей ДНК – это двунитевый разрыв (повреждение) ДНК. Δ Если разрывы в нитях ДНК расположены друг от друга на расстоянии Δ, не превышающем 6 -10 нуклеотидов, то этот вариант повреждения тоже считается двунитевым разрывом (повреждением) ДНК. Если разрывы в участках нитях ДНК находятся на расстоянии Δ, превышающем 6 -10 нуклеотидов, то этот вариант повреждения следует считать двумя однонитевыми разрывами (повреждениями) ДНК.
Как могут возникать двунитевые разрывы ДНК? Двунитевые разрывы ДНК могут возникнуть: 1) при последовательном пролете 2 -х редкоионизирующих частиц (или квантов) излучения, вызвавших разрывы в комплиментарных участках ОБЕИХ нитей ДНК – это т. н. двусобытийный процесс образования двунитевого разрыва; 2) при пролете 1 -й плотноионизирующей частицы (α-частицы), вызвавших разрывы в комплиментарных участках ОБЕИХ нитей ДНК – это т. н. однособытийный процесс образования двунитевого разрыва.
Образование двунитевого разрыва ДНК в результате двусобытийного процесса Редкоионизирующее излучение Однонитевый разрыв ДНК Клетка осталась живой Если репарация 1 -го повреждения не успевает произойти до появления 2 -го повреждения (в комплиментарном участке второй нити ДНК), то возникает двунитевый разрыв – т. е. нерепарируемое повреждение ДНК, приводящее клетку к гибели. Однонитевый разрыв ДНК Если между появлением повреждений ДНК в комплиментарных участках ОБЕИХ нитей ДНК проходит достаточное время, чтобы произошла репарация 1 -го повреждения, то 2 -е повреждение (в комплиментарном участке второй нити ДНК) не приведет к образованию двунитевого разрыва и будет также легко репарировано. Клетка погибла Успеет или не успеет произойти репарация 1 -го повреждения до появления 2 -го повреждения в комплиментарном участке другой нити ДНК, зависит от частоты, с которой ионизирующие частицы пролетают через молекулу ДНК, т. е. от МОЩНОСТИ ДОЗЫ облучения.
Образование двунитевого разрыва ДНК в результате однособытийного процесса При действии плотноионизирующих излучений (например, α-излучения) разрывы в комплиментарных участках ОБЕИХ нитей ДНК происходят в результате однособытийного процесса (т. е. пролета одной αчастицы). Т. е. независимо от частоты пролета α-частиц через молекулу ДНК каждый такой пролет αчастицы приводит к образованию двунитевого разрыва ДНК. Это означает, что при действии αизлучения отсутствует зависимость величины радиобиологического эффекта от мощности дозы облучения. Двунитевый разрыв ДНК Гибель клетки Плотноионизирующее излучение
Зависимость радиационного эффекта от мощности дозы для разных тканей Ослабление радиационного эффекта при снижении мощности дозы более характерно для тех тканей организма, которые обладают высокой пролиферативной активностью (например, для слизистой тонкой кишки). При лучевом воздействии на ткани с низким уровнем пролиферативной активности (например, на нервную ткань, печень, мышцы) ослабление радиационного эффекта при снижении мощности дозы менее выражено или даже отсутствует при воздействии любых видов ионизирующих излучений.
5. Доза облучения Наиболее важным фактором, определяющим в конечном итоге степень радиационного поражения биологического объекта, является доза облучения. Поэтому в радиобиологических экспериментах наиболее распространенным является исследование дозовой (или дозной) зависимости какого-либо радиационного эффекта, отражающего ту или иную сторону лучевого поражения организма. Одним из наиболее часто применяемых критериев оценки действия излучения на биологические объекты является такой четко регистрируемый интегральный показатель как гибель организма, являющаяся конечным итогом многочисленных нарушений, происходящих при лучевом поражении. Оценку летального действия излучения на биологические объекты проводят исследуя зависимость гибели или выживаемости организмов от дозы облучения (т. е. от поглощенной дозы). Подобные зависимости, представленные графически, получили название дозовой кривой гибели и дозовой кривой выживаемости.
Дозовые кривые гибели и выживаемости В случае многоклеточных организмов при построении такой кривой по оси абсцисс откладывают величину дозы облучения (т. е. поглощенной дозы), а по оси ординат — процент гибели или процент выживаемости, наблюдающийся в группах биологических объектов, облученных в разных дозах. Срок наблюдения, через который регистрируют гибель (или выживаемость) зависит, в частности от вида используемого организма. При исследовании летального действия излучения на большинство видов млекопитающих срок наблюдения составляет обычно 30 суток (однако, для некоторых видов млекопитающих этот срок составляет — 60 суток). Дозовая кривая гибели Дозовая кривая выживаемости
ЛД 50, МАЛД и МЛД Дозовая кривая гибели (и выживаемости) имеет типичную S-образную форму. На ней можно выделить несколько характеристических точек. Одна из них – это точка, значение ординаты которой составляет 50% гибели облученных организмов. Значение дозы, соответствующее абсциссе этой точки называется полулетальной дозой. Т. о. , полулетальная доза – это доза облучения, при действии которой погибает 50% облученных организмов. Эту дозу обозначают как ЛД 50 или ЛД 50/30 (ЛД 50/60), где в знаменателе подстрочного индекса указывают срок (в сутках), через который подсчитывают гибель. Величина ЛД 50 очень широко используется в радиобиологии. Вторая характеристическая точка имеет в качестве абсциссы т. н. минимальную абсолютно летальную дозу (МАЛД), т. е. минимальную дозу, вызывающую гибель всех облученных организмов (ордината – 100% гибели). Третья характеристическая точка имеет в качестве абсциссы т. н. минимальную летальную дозу (МЛД), т. е. практически ту максимальную дозу, которая не вызывает гибели ни одного из облученных организмов (ордината – 0% гибели). Строго говоря термины «минимальная абсолютно летальная доза» и «минимальная летальная доза» не совсем правомерны, т. к. кривая гибели приближается к отметкам 100% и 0% ассимптотически. Поэтому обычно за МАЛД принимают дозу, вызывающую гибель 99% объектов (ЛД 99), а за МЛД – дозу, вызывающую гибель 1% объектов (ЛД 1).
Летальные, сублетальные и сверхлетальные дозы Дозы облучения, лежащие в диапазоне от минимальной летальной дозы до минимальной абсолютно летальной дозы, называют летальными дозами. Дозы, превышающие минимальную абсолютно летальную дозу, определяют как сверхлетальные. Дозы, лежащие ниже минимальной летальной дозы – как сублетальные.
Переходим к рассмотрению основных биологических факторов, определяющих радиобиологические эффекты.
Основные биологические факторы, определяющие радиобиологические эффекты 1. Вид живого организма. 2. Возраст (или стадия онтогенетического развития). 3. Пол. 4. Физиологическое состояние. 5. Используемая пища.
1. Вид живого организма Величина радиобиологического эффекта (при одной и той же поглощенной дозе облучения) существенно зависит от вида облучаемого биологического объекта. Иными словами, биологические объекты обладают различной радиочувствительностью. Термин радиочувствительность широко используется в радиобиологии и означает поражаемость биологических объектов ионизирующим излучением, оцениваемую по критерию их гибели. Т. е. синонимом термина «радиочувствительность» является термин «радиопоражаемость» . Антонимом термина «радиочувствительность» является термин «радиорезистентность» , или «радиоустойчивость» . Радиочувствительность живых организмов широко варьирует в зависимости от их видовой принадлежности. Сравнение радиочувствительности обычно проводят по величине полулетальной дозы ЛД 50. Чем выше значение ЛД 50, тем ниже радиочувствительность; чем ниже значение ЛД 50, тем выше радиочувствительность.
Значения ЛД 50 для различных биообъектов при остром общем однократном γ- или рентгеновском облучении Биологические объекты ЛД 50, Гр Млекопитающие: 1, 5 -10 Моллюски 50 -1000 овцы, свиньи, козы 1, 5 -3, 5 Насекомые 10 -3000 мартышки 2 -4 собаки 2, 5 -4 человек 2, 5 -4 (в средн. 3) Простейшие: амёбы 1000 -2000 инфузории 3000 -4000 мыши, крысы 4 -10 Бактерии: хомяки, суслики 6 -10 Escherichia coli Птицы 6 -30 Micrococcus radiodurans Рыбы 6 -100 Вирусы Земноводные: 50 7500 200 -10000 Низшие растения: тритоны 25 -30 синезеленая водоросль лягушки 5 -10 Microcoleus vaginatus Пресмыкающиеся: Высшие растения: 16000 1, 5 -1000 черепахи 15 -20 хвойные (сосна, ель) 4 -12 змеи 80 -200 бобовые 4 -12
Видовые различия радиочувствительности – комментарии Как видно из этой таблицы, наиболее радиочувствительными являются млекопитающие, для которых полулетальные дозы варьируют для разных видов в основном от 1, 5 до 10 Гр. Напротив, наиболее высокой радиоустойчивостью (радиорезистентностью) обладают простейшие, бактерии и вирусы, для которых ЛД 50 может достигать нескольких тысяч грей. Таким образом в целом по мере усложнения биологической организации радиочувствительность существенно повышается. Однако, встречаются и исключения, когда среди низших филогенетических групп обнаруживаются отдельные виды, радиочувствительность которых очень высока и сравнима с таковой для млекопитающих (или даже превышает ее). В целом для низших филогенетических групп характерна значительно большая вариабельность радиочувствительности, чем для высших. Одним из наиболее радиорезистентных биологических объектов является бактерия Micrococcus radiodurans (Микрококк радиоустойчивый), которая впервые была обнаружена в консервах, подвергнутых стерилизации большими дозами γ-излучения. Позже эти бактерии были обнаружены и в воде охлаждающего канала ядерного реактора, где они прекрасно себя чувствовали, размножались и не погибали. Следует отметить, что значительные колебания радиочувствительности могут наблюдаться даже для различных штаммов, линий, сортов одного и того же биологического вида живого организма.
2. Возраст (или стадия онтогенетического развития) живого организма Приведенные выше данные о радиочувствительности различных биологических объектов относятся к взрослым организмам. Однако, в процессе онтогенетического развития радиочувствительность организма может существенно изменяться.
Значения ЛД 50 для различных стадий онтогенетического развития дрозофилы Стадия развития ЛД 50, Гр 3 -часовые яйца 2 4 -часовые яйца 5 7, 5 -часовые яйца 8 Куколки 28 Взрослые особи 950 Плодовая (или фруктовая) мушка (Drosophila melanogaster, пер с лат. языка – «любительница росы с черным желудком» ) – излюбленный объект биологов, в частности генетиков. Радиочувствительность с возрастом резко снижается (радиорезистентность возрастает)!
Возрастные изменения радиочувствительности у млекопитающих В целом у млекопитающих половозрелые особи относительно радиоустойчивы, а молодые и стареющие – относительно радиочувствительны. Различия в радиочувствительности (по критерию ЛД 50) могут достигать 15 -30%.
Радиочувствительность млекопитающих в период пренатального (внутриутробного) развития До этого мы рассматривали радиочувствительность млекопитающих в период постнатального развития (т. е. после рождения). Однако, оказалось, что наиболее чувствительным к действию ИИ является период пренатального (внутриутробного) развития.
Радиочувствительность млекопитающих на разных стадиях пренатального развития L. Russell & W. Russell (1954) исследовали частоту • пренатальной (внутриутробной) гибели, • гибели новорожденных (неонатальной гибели), • различных уродств (аномалий структурной природы) у новорожденных после облучения в дозе 2 Гр самок мышей на разных стадиях беременности.
Эффекты облучения на разных стадиях пренатального развития мышей Ø При облучении с 1 по 5 сутки (доимплантационный период включает стадию зиготы и стадию дробления) внутриутробного развития гибнет 40 -80% эмбрионов. Ø При облучении с 6, 5 по 12, 5 сутки (стадия гаструляции, стадия обособления зачатков основных органов и тканей и стадия основного органогенеза) – почти 100%-ная частота уродств. Ø При облучении с 9 по 10 сутки – 70% гибели новорожденных. Ø При облучении в плодный период (с 13 по 20 сутки) – гибели и грубых уродств почти нет.
Уродства – аномалии структурного характера Это могут быть аномалии: Ø ГОЛОВНОГО МОЗГА (включая отсутствие головного мозга – анэнцефалию, микроцефалию, мозговую грыжу и т. д. ), Ø СКЕЛЕТА (уменьшение или деформация черепа, врожденный вывих бедер, уменьшение и деформация хвоста, конечностей, пальцев и т. д. ), Ø ГЛАЗ (включая полное отсутствие – анофтальмию, микрофтальмию, отсутствие хрусталика или сетчатки и др. ), Ø ДРУГИХ ОРГАНОВ (врожденный порок сердца, деформация уха, лица, депигментация или гиперпигментация кожи, дегенерация гонад, отсутствие почки и т. д. ).
Экстраполяция экспериментальных данных на человека R. Rugh (1962) экстраполировал эти данные на человека. На основании этой экстраполяции наиболее радиочувствительным периодом внутриутробного развития человека считается интервал от оплодотворения до 38 -40 сут. (5, 5 недель). Наибольшую частоту уродств и гибели новорожденных следует ожидать при облучении в период между 18 и 38 сут. внутриутробного развития. Эквивалентные сроки внутриутробного развития человека.
Умственная отсталость людей, облученных в плодный период внутриутробного развития Облучение в плодный период не вызывает у человека грубых уродств, но приводит к появлению умственной отсталости. Срок внутриутробного развития Радиочувствительность < 8 недель Появление умственной отсталости не отмечено 8 -15 недель Наиболее критический период в отношении умственного развития 15 -25 недель Частота появления умственной отсталости в 4 раза ниже, чем при облучении в период 8 -15 недель > 25 недель Появление умственной отсталости не отмечено
Зависимость частоты появления умственной отсталости от дозы облучения Зависимость встречаемости случаев умственной отсталости среди лиц, подвергшихся облучению в период от 8 до 15 недель внутриутробного развития при атомных бомбардировках Японии в 1945 г. Считается, что даже дозы 0, 1 -0, 2 Гр вызывают заметное увеличение встречаемости случаев умственной отсталости.
Увеличение риска возникновения рака у детей, облученных в период внутриутробного развития Риск возникновения рака у детей (в первые 10 -15 лет жизни), облученных в период внутриутробного развития (особенно в последние 3 месяца) резко возрастает. При облучении даже в малых дозах (порядка 0, 01 Гр) этот риск возрастает в 1, 5 -2 раза по сравнению со спонтанным уровнем. Это данные по результатам применения облучения с медицинскими целями.
3. Пол живого организма Общей закономерности относительно половых различий в радиочувствительности живых организмов не существует. Даже разные линии животных одного вида (например, мышей) могут иметь противоположные половые различия в радиочувствительности: у одних линий более радиочувствительными являются самки, у других — самцы. Но все же обычно самки более устойчивы к действию облучения. Однако, обычно половые различия в радиочувствительности не превышают 10‑ 15%.
4. Физиологическое состояние живого организма Физиологическое состояние животных может вносить определенные изменения в степень и время проявления радиационного поражения. Так, известны эксперименты, в которых при облучении животных, находящихся в состоянии естественной спячки (например, у сусликов), развитие лучевого поражения существенно замедлялось. Однако, после пробуждения лучевое поражение обычно (но не всегда) развивалось также, как и у бодрствующих животных, т. е. выживаемость не изменялась, увеличивалось лишь время жизни животных. Известны также эксперименты, в которых животные, невпадающие в естественную спячку, но находящиеся в состоянии глубокого охлаждения во время облучения, проявляли более высокую постлучевую выживаемость по сравнению с неохлажденными во время облучения животными. Таким образом, состояние обмена веществ в организме в момент облучения может в определенной степени влиять на развитие лучевого поражения: в большинстве случаев повышение интенсивности обмена веществ в момент облучения увеличивает радиочувствительность.
5. Используемая пища Развитие лучевого поражения в некоторой степени зависит и от используемой диеты. Наличие в пище витаминов, различных микроэлементов, повышающих общую резистентность организма, увеличивает и его радиоустойчивость. Имеется большое количество сообщений о благоприятном влиянии витаминов Е, А, β-каротина и других, которое проявляется в частичном предотвращении лучевых эффектов и более быстром восстановлении. Известны также эксперименты, в которых включение в состав стандартной для лабораторных животных диеты определенной растительной пищи или экстрактов некоторых растений приводило к увеличению выживаемости облучаемых животных. В большинстве случаев для проявления благоприятного воздействия какоголибо пищевого компонента необходимо его длительное скармливание животным перед облучением — в течение не менее 1‑ 2 недель. Защитные эффекты пищевых компонентов, однако, не велики. Эффективность благоприятного воздействия пищевых компонентов при их скармливании после облучения обычно ниже, чем при скармливании до облучения.
Продолжительность жизни после облучения и радиационные синдромы у млекопитающих
Продолжительность жизни после облучения Облучение ионизирующим излучением при достаточно высоких дозах вызывает гибель облученных организмов. Эта гибель происходит не сразу, а через определенные сроки после облучения, т. е. облучение фактически вызывает сокращение продолжительности жизни. Впервые детальные исследования зависимости средней продолжительности жизни (СПЖ) погибших животных от дозы облучения были проведены в 1940 -50 -х годах Б. Раевским в экспериментах на мышах, подвергнутых общему однократному облучению рентгеновским излучением.
Борис Раевский (1893 -1974) Борис Раевский (Boris Rajewsky, 1893 -1974) – известный немецкий ученый российского (украинского) происхождения. Один из основателей биофизики и радиобиологии. Его работы создали научную основу радиационной безопасности и радиационной защиты. Им осуществлены масштабные исследования концентрации радона в шахтах в районе г. Шнееберг (Саксония, 1936 г. ), позволившие приблизиться к пониманию того, что заболевания шахтеров раком легких связаны с большими концентрациями радона в воздухе. Исследовал изменение продолжительности жизни млекопитающих после облучения. С 1934 г. по 1937 г. – директор Института физических основ медицины, с 1937 г. по 1965 г. – директор Института биофизики Общества Кайзера Вильгельма (с 1948 г. – Общества Макса Планка). Ректор (1949‑ 1951), проректор (1952‑ 1954) Франкфуртского университета им. И. В. Гёте.
Зависимость СПЖ мышей от дозы облучения Зависимость СПЖ погибших мышей от дозы облучения представляет собой характерную трехкомпонентную кривую. Начальная часть кривой (участок I), охватывающая интервал доз примерно от 3 -4 Гр до 10 Гр, соответствует изменению СПЖ погибших животных от 20 до 6 суток (необлученные мыши живут примерно 1, 5 года). В диапазоне доз от 10 Гр до 100 Гр (участок II) СПЖ составляет 3 -5 суток (в среднем 3, 5 суток) и мало зависит от величины дозы. Этот участок кривой получил название «плато Раевского» , а сам эффект независимости СПЖ от величины дозы – «эффект Раевского» . При дозах выше 100 Гр (участок III) СПЖ опять становится зависимой от дозы облучения и снижается от 3 суток до нескольких часов.
Дозовая зависимость СПЖ у других видов млекопитающих Для других видов млекопитающих общий трехкомпонентный характер зависимости СПЖ от дозы облучения в целом сохраняется, хотя дозовые и временные границы характерных участков этой кривой могут несколько сдвигаться. Возможен и более сложный характер этой зависимости. Например, у человека и обезьян наблюдается пятикомпонентная кривая, имеющая 2 плато – в интервале от 2, 5 до 6 Гр и от 10 до 30 Гр. СПЖ в этих дозовых интервалах составляет примерно 40 -45 суток и 8 -12 суток, соответственно.
«Смерть под лучем» При дозах свыше 1000 Гр животные гибнут практически сразу после облучения – это т. н. «смерть под лучем» . «Смерть под лучем» происходит в результате денатурации жизненно важных макромолекул в клетках.
СПЖ в диапазоне доз 1 -3 Гр При дозах от 1 до 3 Гр острая гибель мелких лабораторных животных (мышей и крыс) после облучения не происходит. Однако, СПЖ у них все же понижается – ориентировочно на 2‑ 5% на каждый грэй по сравнению с нормой.
СПЖ при дозах < 0, 5 Гр Относительно диапазона доз ниже 0, 5 Гр в литературе описаны экспериментальные результаты (полученные на разных биологических объектах), которые в целом можно сгруппировать в 3 четко выраженные группы. Первая группа объединяет экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что снижение СПЖ (или появление каких-либо других неблагоприятных эффектов) начинается лишь с определенного порогового значения дозы, т. е. излучение оказывает пороговое действие. В результате возникла т. н. концепция порогового действия излучения. Вторая группа объединяет экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что никакого порогового значения дозы нет и любая, даже самая малая доза приводит к снижению СПЖ (или к росту каких-либо других неблагоприятных эффектов), т. е. вредна. На основе этих данных была выдвинута концепция беспорогового действия. Третья группа включает экспериментальные данные об увеличении СПЖ у организмов, облученных малыми дозами и снижении СПЖ у организмов, лишенных воздействия естественного радиационного фона. Явление стимулирующего действия ионизирующего излучения получило название «радиационный гормезис» .
Гормезис (от греч. hórmēsis – быстрое движение, стремление) — стимулирующее действие на живой организм низких доз каких-либо воздействующих агентов химической или физической природы, вызывающих при больших дозах диаметрально противоположные неблагоприятные повреждающие эффекты. Существование явления радиационного гормезиса подтверждено в разных лабораториях и на различных биологических объектах (на позвоночных, насекомых, простейших, растениях). Т. е. существование явления радиационного гормезиса сомнению не подлежит. Однако, надо четко понимать, что далеко не всякие стимулирующие эффекты следует трактовать как благотворные.
Понятие критических систем или органов Возвращаясь к т. н. кривой Раевского (т. е. дозовой зависимости СПЖ) рассмотрим вопрос о причине наличия такой сложной зависимости СПЖ от дозы облучения. Сложный характер этой зависимости связан с тем, что гибель облученных млекопитающих в каждом из дозовых диапазонов происходит в результате поражения вполне определенных жизненно важных систем или органов, получивших название «критических» . Критическими системами или органами называют те жизненно важные системы организма или его органы, нарушение функционирования которых определяет летальный исход лучевого поражения или причиняет наибольший вред для организма или его потомства в конкретных условиях лучевого воздействия.
Радиационные синдромы В диапазоне доз от 3 -4 до 10 Гр основной поражаемой в организме мелких лабораторных животных (мышей и крыс) системой, нарушение которой определяет летальный исход (т. е. критической системой), является система кроветворения. Поэтому тип лучевого поражения, характерный для этого дозового интервала, получил название «кроветворного» , или «костномозгового синдрома» (термин синдром означает совокупность симптомов с единым патогенезом). В диапазоне доз от 10 до 100 Гр гибель происходит вследствие поражения слизистой кишечника – это т. н. «кишечный» , или «желудочно-кишечный синдром» . При дозах, превышающих 100 Гр у млекопитающих развивается «церебральный» , или «ЦНС-синдром» , обусловленный поражением центральной нервной системы.
Рассмотрим более подробно наиболее часто встречаемые лучевые синдромы – костномозговой (кроветворный) и кишечный.
Кроветворением (гемопоэзом) называют процесс образования, развития и созревания клеток крови: 1) эритроцитов (эритропоэз), 2) тромбоцитов (тромбоцитопоэз), 3) лейкоцитов (лейкоцитопоэз): 4) – гранулоцитов: • нейтрофилов, • эозинофилов, • базофилов; – агранулоцитов: • лимфоцитов, • моноцитов.
Система кроветворения включает органы, главной функцией которых является осуществление процесса кроветворения. У млекопитающих к кроветворным органам относят: 1) костный мозг, 2) селезенку, 3) тимус (вилочковую, или зобную железу), 4) лимфатические узлы. Основным кроветворным органом является костный мозг, обеспечивающий продуцирование всех клеток крови.
Костный мозг У взрослого человека и крупных животных костный мозг составляет 4‑ 5% от веса тела, причем примерно половина приходится на т. н. красный костный мозг, который собственно и обладает гемопоэтической (т. е. кроветворной) функцией. Другая часть – желтый костный мозг, большую часть которого представляют жировые клетки, не осуществляет кроветворной функции. Однако, при увеличении потребности организма в клетках крови желтый костный мозг может замещаться красным костным мозгом.
Расположение костного мозга Красный костный мозг расположен: 1) в губчатом веществе плоских костей (грудине, ребрах и других), 2) в эпифизах длинных трубчатых костей, 3) в телах позвонков. Желтый костный мозг расположен: 1) в диафизах трубчатых костей (за исключением верхней трети бедра), 2) в плоских костях, где его содержится примерно столько же, сколько и красного костного мозга. У новорожденных детей практически все костномозговые полости содержат красный костный мозг. У грызунов такое распределение костного мозга сохраняется в основном и у взрослых особей.
Кроветворные стволовые клетки – ключевой компонент кроветворения Кроветворение (гемопоэз) – это сложный процесс, заключающийся в серии клеточных дифференцировок, которые осуществляются посредством клеточных делений и приводят, в конечном итоге, к образованию зрелых клеток крови. Ключевым элементом кроветворения, являются кроветворные (гемопоэтические) стволовые клетки. Кроветворные стволовые клетки представляют собой самоподдерживающуюся популяцию полипотентных клеток, являющихся предшественниками всех клеток крови. Стволовые клетки способны как к симметричному делению (когда обе дочерние клетки остаются стволовыми и пополняют пул стволовых клеток), так и к несимметричному делению (когда одна из дочерних клеток остается стволовой, а другая начинает дифференцироваться). Красный костный мозг на 10 тыс. клеток содержит ориентировочно лишь 1 гемопоэтическую стволовую клетку.
Правило (закон) Бергонье–Трибондо Кроветворная ткань представляет собой популяцию активно пролиферирующих клеток – иными словами, клеток с большой репродуктивной способностью, т. е. способностью к размножению путем митоза. Именно этот факт и определяет высокую чувствительность системы кроветворения к действию ионизирующих излучений. Еще в 1906 г. французские исследователи Ж. Бергонье и Л. Трибондо сформулировали положение, известное сейчас как «правило (или закон) Бергонье–Трибондо» , согласно которому поражающее действие ионизирующего излучения на клетки тем выше, 1) чем большей пролиферативной активностью обладают эти клетки, 2) чем длительнее период их деления (митоза) и 3) чем менее они дифференцированы. Сейчас является твердо установленным, что процесс деления клеток является очень радиочувствительной клеточной функцией. Нарушение способности к делению приводит клетки к гибели.
Интерфазная и митотическая (репродуктивная) гибель клеток В зависимости от того, в какой период времени после облучения происходит гибель клеток, выделяют 2 основные формы клеточной гибели. Если гибель клеток происходит во время первого после облучения или нескольких последующих митозах, то такую гибель называют «митотической» , или «репродуктивной» . Если гибель облученных клеток происходит еще до вступления в процесс митоза (т. е. деления), то такую гибель называют «интерфазной» . Интерфазная гибель может наблюдаться как у делящихся, но находящихся вне фазы митоза клеток, так и у клеток, не обладающих способностью к делению. Для большинства активно пролиферирующих клеток основной формой гибели является митотическая гибель, главная причина которой связана с радиационными повреждениями хромосом. Митотическую гибель активно пролиферирующих клеток вызывают дозы порядка нескольких грей, тогда как для интерфазной гибели в большинстве случаев необходима гораздо более высокая доза облучения – порядка нескольких десятков грей.
Сколько делящихся клеток красного костного мозга гибнет после облучения? Стволовые и малодифференцированные делящиеся клетки костного мозга, обладающие высокой пролиферативной активностью, в соответствии с правилом Бергонье–Трибондо, проявляют высокую радиочувствительность. Например, при облучении мышей в дозах 1‑ 2 Гр гибнет от 50 до 80% стволовых клеток, а при полулетальной дозе (ЛД 50), составляющей для мышей примерно 5‑ 6 Гр, выживают только 2‑ 3 стволовые клетки из тысячи. Гибель стволовых и малодифференцированных клеток (т. е. активно делящихся клеток) костного мозга является по форме, в основном, митотической и происходит уже в первые 1‑ 2 сут. после облучения. Помимо гибели происходит также временная задержка (на несколько часов) деления даже тех клеток, которые в дальнейшем не гибнут. Зрелые дифференцированные клетки костного мозга, а также клетки, находящиеся в состоянии созревания (т. е. уже не делящиеся), обладая значительно более высокой радиоустойчивостью, не погибают при дозах облучения порядка нескольких грей и продолжают поступать в периферическую кровь с обычной скоростью.
Опустошение кроветворных органов В результате постлучевой гибели клеток общее количество клеток костного мозга многократно снижается, происходит т. н. опустошение костного мозга. При облучении мышей в дозе ЛД 50 общее содержание клеток костного мозга в каком-либо костном объеме (например, в бедренной кости) снижается более чем в 10 раз на 4‑ 8 сутки, некоторое время сохраняется на этом минимальном уровне и в последующие сроки медленно восстанавливается у выживших животных. Облучение вызывает опустошение и других кроветворных органов. Например, у мышей в результате такого опустошения масса селезенки снижается в 1, 5‑ 2 раза. В результате опустошения костного мозга и других кроветворных органов начинают происходить изменения в картине периферической крови. Общая тенденция заключается в уменьшении количества всех типов клеток крови. При этом, однако, у различных форменных элементов крови это снижение осуществляется с разной скоростью и может быть осложнено временными подъемами в некоторые сроки после облучения.
Нейтрофилы: пострадиационная динамика (1) У всех исследованных видов млекопитающих в первые часы после острого облучения количество нейтрофилов в периферической крови возрастает (т. н. нейтрофильный лейкоцитоз, или нейтрофильный гранулоцитоз). [Термин цитоз означает повышенное содержание клеток] Причины этого подъема, по-видимому, связаны с выбросом нейтрофилов из тканевых депо, т. е. органов и тканей, способных накапливать значительное количество этих клеток и при необходимости возвращать их в кровяное русло. Затем постепенно происходит снижение уровня нейтрофилов ниже нормы (нейтрофильная лейкопения, нейтрофильная гранулоцитопения, или нейтропения). [-penia (лат. ) – недостаток, бедность] Часто снижение содержания нейтрофилов прерывается временным повышением их уровня – т. н. абортивным подъем. Чем выше доза облучения, тем менее выражен абортивный подъем. За абортивным подъемом следует период основного снижения количества нейтрофилов.
Нейтрофилы: пострадиационная динамика (2) У многих видов млекопитающих наиболее глубокая нейтропения наступает на 8‑ 14 сутки (у человека – через 4– 5 недель) после облучения в полулетальной дозе. Уровень нейтрофилов в эти сроки снижается в 5‑ 15 раз ниже нормы. Наблюдаемое снижение количества нейтрофилов связано с тем, что время жизни этих клеток в крови в норме составляет 4‑ 16 сут. , а продуцирование их красным костным мозгом подавлено. Наступление периода восстановления уровня нейтрофилов в крови свидетельствует о начале выздоровления организма. минимум: на 8 -14 сутки – у мышей и крыс, через 4 -5 недель – у человека.
Глубокая нейтропения – основная причина гибели организма Считают, что именно глубокая нейтропения является основной причиной гибели млекопитающих, облученных в диапазоне доз, вызывающих кроветворный синдром, поскольку: 1) основной функцией нейтрофилов является защита организма от инфекции, что осуществляется посредством их фагоцитарной способности, 2) одной из причин гибели млекопитающих при облучении в диапазоне доз, соответствующих кроветворному синдрому, является развитие инфекции в различных органах и тканях, 3) сроки гибели организма при кроветворном синдроме хорошо совпадают со сроками развития наиболее глубокой нейтропении.
Тромбоциты: пострадиационная динамика Динамика изменения количества тромбоцитов в периферической крови в основном повторяет динамику изменения нейтрофилов, за исключением первоначального подъема, который в случае тромбоцитов обычно полностью отсутствует, и несколько менее выраженного абортивного подъема. Падение количества тромбоцитов в крови, время жизни которых в норме для разных видов млекопитающих составляет 4‑ 9 суток, связано с прекращением образования в костном мозге мегакариоцитов, в результате фрагментации которых и образуются тромбоциты. При облучении в летальных дозах у всех видов млекопитающих в терминальный период лучевого поражения наблюдается глубокая тромбопения (тромбоцитопения), характеризующаяся 10‑ 20 -кратным падением количества тромбоцитов.
Важная роль тромбопении в лучевой гибели млекопитающих Тромбоциты в норме играют важную роль: 1) в системе свертывания крови, 2) в обеспечении прочности капилляров. Глубокое понижение количества тромбоцитов хорошо коррелирует по времени с развитием лучевого геморрагического синдрома, т. е. кровотечениями в разных органах и тканях. Поэтому считают, что тромбопения играет значительную роль в лучевом нарушении прочности капилляров и в возникновении кровотечений, что способствует проникновению бактерий в ткани и наоборот – из очагов воспаления в кровь и, таким образом, к развитию инфекции в различных органах и тканях и гибели организма.
Лимфоциты: пострадиационная динамика Наиболее чувствительными к действию ИИ клетками крови являются лимфоциты. При облучении крыс в полулетальной дозе уже в первые часы наблюдается значительное снижение числа лимфоцитов в периферической крови (т. н. лимфопения, или лимфоцитопения), а через 1 сутки их количество достигает минимального уровня, снижаясь в 100 раз ниже нормы. Даже доза 0, 25 Гр вызывает заметное уменьшение числа лимфоцитов. В норме время жизни лимфоцитов в крови колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев (или даже нескольких лет). Поэтому такая быстрая реакция лимфоцитов крови на облучение связана не с нарушением их продуцирования кроветворными органами, а с их непосредственной высокой радиочувствительностью (несмотря на то, что они являются зрелыми клетками). Таким образом, лимфоциты, интерфазная гибель которых происходит при относительно низких дозах облучения, являются одним из исключений из правила Бергонье–Трибондо. Постепенное восстановление числа лимфоцитов в крови начинается уже через 2‑ 10 дней после облучения. Считают, что лимфопения не играет существенной роль в гибели млекопитающих, т. к. количество лимфоцитов в крови в период гибели животных уже заметно восстанавливается.
Эритроциты: пострадиационная динамика Содержание эритроцитов в периферической крови млекопитающих после облучения даже в летальных дозах снижается медленно. В целом снижение содержания эритроцитов в крови происходит со скоростью примерно 1% в сутки. Медленный характер снижения содержания эритроцитов связан с относительно высокой продолжительностью их жизни в крови – в норме у многих млекопитающих она составляет примерно 100 сут. (у человека 120 -130 сут. ). После острого облучения анемия (т. е. состояние, при котором в крови снижено общее содержание гемоглобина, обычно при одновременном уменьшении общего числа функционально полноценных эритроцитов) к моменту гибели организма не успевает развиться до тяжелой формы (50%-ное и более глубокое снижение содержания гемоглобина) и, следовательно, не является причиной гибели. Однако, при действии хронического облучения тяжелая анемия может развиться и стать причиной гибели организма.
Основные причины гибели при кроветворном синдроме Итак, при костномозговом синдроме основными непосредственными причинами смерти являются развитие инфекции и кровоизлияния, которые происходят в результате глубокого снижения в крови нейтрофилов и тромбоцитов. Инфекция и кровоизлияния затрагивают практически каждый орган. В результате этого гибель организма при костномозговом синдроме связана с обширным повреждением многих органов.
Переходим к рассмотрению лучевого кишечного синдрома.
Кишечником называется часть пищеварительного тракта, начинающаяся после желудка и заканчивающаяся заднепроходным отверстием. Кишечник включает 1) тонкую кишку, 2) толстую кишку, 3) прямую кишку. Наиболее радиочувствительным отделом кишечника является тонкая кишка. Нарушение функционирования тонкой кишки играет исключительно важную роль в радиационном поражении. Тонкая кишка начинается от желудка и впадает в толстую кишку. Общая ее длина у человека в среднем составляет 5‑ 7 м. Основная функция тонкой кишки – переваривание и всасывание пищи.
Структура тонкой кишки В тонкой кишке различают 3 переходящие друг в друга отдела: 1) расположенную сразу после желудка двенадцатиперстную кишку, 2) тощую кишку, 3) подвздошную кишку. Структура этих 3 отделов тонкой кишки, хотя и имеет некоторые различия, в основном одинакова. В поперечном разрезе стенка тонкой кишки состоит из 1) слизистой оболочки, или просто слизистой (это самая внутренняя оболочка), 2) подслизистой основы, 3) мышечной оболочки (это самая внешняя оболочка). В функциональном отношении основной оболочкой тонкой кишки является слизистая.
Слизистая оболочка тонкой кишки Для увеличения всасывающей поверхности в слизистой имеются 1) круговые складки, 2) кишечные ворсинки и крипты, 3) микроворсинки. Круговые складки расположены перпендикулярно к оси кишки и образованы как слизистой, так и подслизистой основой.
Кишечные ворсинки и крипты Кишечные ворсинки представляют собой пальцевидные выпячивания слизистой, покрытые однослойным эпителием и имеющие внутри сеть кровеносных и лимфатических капилляров. У основания ворсинок расположены т. н. кишечные крипты (другое название – Либеркюновы железы), которые представляют собой трубчатые углубления в слизистой, выстланные эпителием. На дне крипт находятся: 1) стволовые клетки, предназначенные для восполнения эпителиальных клеток крипт и ворсинок, 2) железистые клетки, продуцирующие кишечные ферменты.
Всасывающая поверхность тонкой кишки у человека 400‑ 500 м 2 Наибольшее количество ворсинок находится в тощей кишке и здесь они самые длинные (у человека 30 -40 ворсинок на 1 мм 2, длина – до 1, 2 мм). В двенадцатиперстной и подвздошной кишке они короче (до 0, 7 мм) и расположены реже (10‑ 30 ворсинок на 1 мм 2). Пул эпителиальных клеток включает несколько типов клеток, имеющих особенности в расположении и функциях. Большая часть эпителиальных клеток ворсинок представлена каемчатыми эпителиоцитами, клеточная мембрана которых имеет со стороны просвета кишки множество плотнорасположенных выростов – микроворсинок (высотой до 2 мкм, общее количество – 4000 на клетку). Благодаря наличию складок слизистой, ворсинок и микроворсинок общая всасывающая поверхность тонкой кишки достигает у человека 400‑ 500 м 2.
Клетки крипт и ворсинок как единая система Клетки крипт и относящихся к ним ворсинок образуют единую систему обновления клеток, находящуюся в состоянии устойчивого равновесия. Клетки, постепенно делясь и созревая, мигрируют вверх по криптам к основанию ворсинок и далее в виде зрелых функционирующих клеток – к верхушке ворсинок, откуда происходит постоянное слущивание эпителиальных клеток в просвет кишки. 1 - 4 суток Область клеточной пролиферации расположена на стенках крипты. Время прохождения клеток от основания ворсинки до их слущивания с верхушки ворсинки (т. е. время существования функционально зрелых клеток эпителия) варьирует для разных отделов тонкой кишки и составляет ориентировочно у человека 3‑ 4 суток, у крысы – 2‑ 3 суток, у мыши – 1‑ 2 суток. По сравнению с другими частями кишечника обновление клеток в тонкой кишке происходит наиболее быстро. 0. 5 - 4 суток Процесс пролиферации и созревания клеток в криптах занимает 0, 5‑ 4 суток (в зависимости от вида млекопитающих).
Клетки крипт наиболее радиочувствительны Таким образом, эпителиальные клетки ворсинок и крипт тонкой кишки представляют собой популяцию интенсивно пролиферирующих клеток, находящуюся в состоянии постоянного обновления. Следовательно, в соответствии с правилом Бергонье–Трибондо, клетки слизистой тонкой кишки (а точнее – активно пролиферирующие клетки, расположенные в криптах) являются весьма радиочувствительными. Под действием ИИ активно пролиферирующие клетки крипт погибают уже при дозах, которые гораздо менее губительны для эпителиальных клеток ворсинок (т. к. эти клетки уже не делятся). Поэтому после облучения сначала оголяются крипты, а потом и ворсинки, клетки которых проходят обычный жизненный путь от основания до верхушки ворсинки и последующего слущивания в просвет кишки. Происходит т. н. ОПУСТОШЕНИЕ слизистой.
Опустошение слизистой После облучения в дозах, превышающих 10 Гр, практически полное опустошение крипт слизистой осуществляется на 1‑ 2 сутки, а ворсинок – на 3‑ 4 сутки. Этим и объясняется столь короткая СПЖ (например, у мышей – 3, 5 сут. ) после облучения в дозах, превышающих 10 Гр. Наиболее радиочувствительным отделом тонкой кишки является двенадцатиперстная кишка.
Главные последствия опустошения слизистой Опустошение эпителия слизистой тонкой кишки приводит: 1) к резкому подавлению процессов всасывания питательных веществ в тонкой кишке, 2) к нарушению баланса жидкостей и электролитов, 3) к развитию инфекции вследствие поступления в кровь и затем в различные органы и ткани кишечных бактерий. 4) Эти последствия повреждения кишечника совместно с последствиями подавления кроветворения дают комплекс радиационных нарушений, получивший название «кишечный синдром» лучевого поражения.
Основные проявления кишечного синдрома Для кишечного синдрома характерны следующие проявления: 1) анорексия (полная потеря аппетита), 2) обильная диаррея (понос) в простой или кровавой (вследствие геморрагических явлений) форме, 3) рвота, 4) потеря веса, 5) непереваривание пищи, 6) глубокое обезвоживание, 7) уменьшение количества натрия в организме, 8) вялость и слабость. Важными для летального исхода могут быть такие механизмы кишечного синдрома как 1) развитие инфекции и 2) нарушение баланса жидкостей и электролитов. Возмещение воды и электролитов, направленное на нормализацию водно-солевого баланса, значительно увеличивает продолжительность жизни. Однако, шансы на выживание при кишечном синдроме гораздо ниже, чем при кроветворном синдроме лучевого поражения. Гибель большинства млекопитающих при кишечном синдроме наступает через
Снижение клеточности слизистой кишечника при более низких дозах (не вызывающих развитие кишечного синдрома) Следует понимать, что снижение количества клеток эпителия слизистой тонкой кишки наблюдается и при более низких дозах облучения, не приводящих к развитию кишечного синдрома. Уменьшение числа клеток слизистой можно наблюдать даже при дозе облучения 1‑ 2 Гр. Однако, при таких относительно низких дозах облучения клеточность слизистой снижается не очень глубоко и быстро восстанавливается до нормального уровня.
Рассмотренные выше кроветворный и кишечный синдромы лучевого поражения дают яркий пример того, что наиболее поражаемыми радиацией (т. е. радиочувствительными) жизненно важными системами в организме являются ткани, представляющие популяции активно пролиферирующих клеток. Именно в таких тканях облучение вызывает катастрофическое снижение численности клеток, приводящее организм к гибели. И наоборот, ткани, состоящие из непролиферирующих клеток (например, нервная ткань) являются гораздо более устойчивыми к действию облучения (т. е. радиорезистентными). Пример этому – церебральный синдром лучевого поражения, обусловленный поражением центральной нервной системы и развивающийся лишь при огромных дозах облучения.
Лучевая болезнь человека.
Многообразие форм лучевой болезни человека Лучевая болезнь человека может принимать разнообразные клинические формы в зависимости от конкретных условий радиационного воздействия на организм. Условия облучения характеризуются следующими основными факторами: ü место расположения источника излучения по отношению к облучаемому организму (внешнее облучение или внутреннее облучение от инкорпорированных в организм радионуклидов); ü вид ионизирующего излучения (гамма-, бета-, альфа-излучение и др. ); ü пространственное распределение дозы в организме (равномерное, неравномерное, тотальное, субтотальное, парциальное, местное); ü временнóе распределение дозы (мощность дозы, кратковременное, фракционированное, пролонгированное, хроническое облучение); ü доза облучения.
Основные варианты лучевой болезни человека Различают 2 основные варианта лучевой болезни человека: • острая лучевая болезнь (ОЛБ); • хроническая лучевая болезнь (ХЛБ).
Острая лучевая болезнь человека Острой лучевой болезнью (ОЛБ) называют совокупность клинических синдромов, развивающихся при кратковременном (от нескольких секунд до 3 суток) облучении в дозах, превышающих 1 Гр на всё тело.
ОЛБ при относительно равномерном и неравномерном общем внешнем -облучении человека Острая лучевая болезнь от относительно равномерного общего облучения «Классический» вариант ОЛБ. Реально встречается редко. Возникает обычно при нахождении человека на значительном удалении от мощного источника проникающего ионизирующего излучения. Острая лучевая болезнь от относительно неравномерного общего облучения Наиболее часто встречающийся вариант ОЛБ. Возникает при нахождении человека вблизи от источника ионизирующего излучения или при экранировании отдельных частей тела.
ОЛБ при относительно равномерном общем облучении В течении ОЛБ различают 3 периода: I. Период формирования. II. Период восстановления. III. Период исходов и последствий.
Период формирования ОЛБ, в свою очередь, можно разделить на 4 фазы: Ø фаза первичной реакции; Ø фаза кажущегося клинического благополучия (скрытая, или латентная, фаза); Ø фаза выраженных клинических проявлений (фаза разгара болезни); Ø фаза раннего (непосредственного) восстановления. Фазность периода формирования наиболее четко проявляется при костномозговой форме и частично – при кишечной форме лучевой болезни.
Фаза первичной реакции Первичная реакция возникает в зависимости от дозы через несколько минут или через несколько часов после облучения. Длится от нескольких часов до 3 -4 сут. Показатели первичной реакции: § тошнота; § рвота (от однократной до многократной и неукротимой), особенно после приема жидкости; § отсутствие аппетита; § иногда ощущение сухости и горечи во рту; § чувство тяжести в голове, головная боль, общая слабость, сонливость; § шокоподобное состояние; § падение артериального давления; § кратковременная потеря сознания; § понос; § повышенная температура; § в периферической крови в первые сутки после облучения наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз и лимфопения.
Фаза кажущегося клинического благополучия Продолжительность этой фазы зависит от дозы: • может длиться 30 суток (при дозах 1 -2 Гр), • может вообще отсутствовать (при дозах более 10 Гр). Термин «кажущееся клиническое благополучие» применяется в данном случае из-за отсутствия клинически видимых признаков болезни (включая улучшение самочувствия больного), хотя целый ряд клинических признаков наблюдается все же и в этой фазе, например: • в ранние сроки латентной фазы наблюдается лимфопения; • в средние или поздние сроки латентной фазы наблюдаются: § орофарингеальный синдром (гиперемия и эрозия слизистых рта и глотки), § выпадение волос (при облучении в дозах не менее 4 Гр); § тромбоцитопения и нейтрофильная лейкопения; § подавление ранних стадий сперматогенеза и т. д.
Фаза выраженных клинических проявлений В зависимости от дозы облучения может наступать либо уже на 1 -2 сутки, либо на 5 -7 неделе после облучения. Для этой фазы наиболее типичны инфекционные осложнения и кровотечения, протекающие на фоне глубокой нейтрофильной лейкопении и тромбоцитопении. При более высоких дозах – глубокие кишечные нарушения (энтерит, парез, непроходимость), расстройства центральной регуляции кровообращения, отек мозга.
Фаза раннего восстановления начинается с 45 -50 суток после облучения. Показателями начала фазы раннего восстановления являются: • • • нормализация температуры тела; улучшение самочувствия; улучшение аппетита; начало восстановление массы тела; прекращение кровоточивости; постепенная нормализация морфологических показателей крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) – у выживших она начинается еще в фазе разгара болезни. Продолжительность фазы раннего восстановления составляет 2 -2, 5 мес. К концу 3 -го месяца от начала заболевания самочувствие больных становится, как правило, вполне удовлетворительным. Рост волос возобновляется к 4 -му месяцу. Сперматогенез восстанавливается к 4 -6 месяцу.
Классификация ОЛБ по степени тяжести В зависимости от поглощенной дозы излучения различают 4 степени тяжести ОЛБ от относительно равномерного облучения: • 1 -2 Гр: ОЛБ I степени (легкой степени), • 2‑ 4 Гр: ОЛБ II степени (средней степени), • 4‑ 6 Гр: ОЛБ III степени (тяжелой степени), • свыше 6 Гр: ОЛБ IV степени (крайне тяжелой степени).
Характеристика ОЛБ I степени (легкой) Дозы Клиническая форма Фазность периода формирования и общая характеристика состояния Прогноз 1 -2 Гр Типичная, или костномозговая, форма Первичная реакция. Наблюдается в 30 -50% случаев. Начинается через 2 -6 часов после облучения. Прекращается в день облучения. Несильная тошнота и 1 -2 -кратная рвота. Температура тела – нормальная. Латентная фаза. Длится 4‑ 5 недель. Фаза разгара. Наступает на 5 -7 -й неделе. В фазе разгара возможны астенические явления (повышенная утомляемость). Изменения в периферической крови в фазе разгара: Нейтрофилы: 1 -2 тыс. /мкл (в норме – 2 -5, 5 тыс. /мкл). Тромбоциты: 40‑ 100 тыс. /мкл (в норме – 180 -320 тыс. /мкл). Фаза раннего восстановления начинается с 45 -50 -х суток после облучения. Как правило, выздоровление наступает и без лечения. Летальных исходов не наблюдается
Характеристика ОЛБ II степени (средней) Дозы Клиническая форма Фазность периода формирования и общая характеристика состояния Прогноз 2 -4 Гр Типичная, или костномозговая, форма Первичная реакция. Наблюдается в 70 -80% случаев. Начинается через 1 -4 часа после облучения. Продолжительность – от 4 до 10 часов. 2 -3 -кратная рвота. Слабость, недомогание. Температура тела иногда повышена до 37 -38ºС. Латентная фаза. Длится 3‑ 4 недели. Фаза разгара. Наступает на 4 -5 -й неделе. Наблюдаются кровотечения, астенический синдром (повышенная утомляемость). Возможны инфекционные осложнения. Изменения в периферической крови в фазе разгара: Нейтрофилы: 0, 5 -1, 5 тыс. /мкл (в норме – 2 -5, 5 тыс. /мкл). Тромбоциты: 20‑ 40 тыс. /мкл (в норме – 180 -320 тыс. /мкл). Фаза раннего восстановления начинается к концу 2‑го месяца. Возможно выживание до 100% облученных при наличии специализированной медицинской помощи
Характеристика ОЛБ III степени (тяжелой) Дозы Клиническая форма Фазность периода формирования и общая характеристика состояния Прогноз 4 -6 Гр Типичная, или костномозговая, форма Первичная реакция. Наблюдается практически в 100% случаев. Начинается через 30 мин. – 1, 5 часа после облучения. Продолжительность – от 12 часов до 1, 5 сут. Многократная рвота. Значительное недомогание. Температура тела повышена до 38ºС. Латентная фаза. Длится 1, 5‑ 3 недели. С конца 1‑й недели возможны проявления орофарингеального синдрома (гиперемия и эрозия слизистых рта и глотки) и эритема кожи. Фаза разгара. Наступает на 2 -5 -й неделе. Наблюдаются тяжелые инфекционные и геморрагические осложнения. Смерть может наступить от сепсиса, пневмонии, кровоизлияний. Изменения в периферической крови в фазе разгара: Нейтрофилы: 0, 1 -0, 5 тыс. /мкл (в норме – 2 -5, 5 тыс. /мкл). Тромбоциты: 10‑ 30 тыс. /мкл (в норме – 180 -320 тыс. /мкл). Возможно выживание до 30 -50% облученных при наличии специализированной медицинской помощи
Характеристика ОЛБ IV степени (крайне тяжелой) Дозы Клиническая форма Выше Кишечно 6 Гр кроветворная форма (6 -10 Гр) Кишечная форма (10 -20 Гр) Фазность периода формирования и общая характеристика состояния Прогноз Первичная реакция. Развивается через 20 -30 мин. Длится – Возможно до 3 -4 сут. Многократная рвота. Значительное недомогание. Т выживание -ра – от 38ºС и выше. до 10% Латентная фаза. Нечеткая. Некоторое улучшении состояния при наличии специализик 3‑ 4 сут. Слабость и утомляемость. Орофарингеальный рованной мед. синдром. помощи Фаза разгара. Наступает на 8 -12 сут. Кишечные нарушения (жидкий стул). Почти полное исчезновение из крови нейтрофилов и тромбоцитов. Первичная реакция. Развивается через 20 -30 мин. Длится – до 3 -4 сут. Неукротимая рвота. Понос. Полуобморочное состояние. Т-ра – всегда выше 38ºС. Латентная фаза. Практически отсутствует. Фаза разгара. С 6‑ 8 суток – резкое ухудшение (т-ра – до 39‑ 40ºС), вновь усиливается рвота, боли в животе, понос. Развиваются тяжелые поражения слизистой полости рта и глотки. Резкое снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови. Гибель на 8‑ 15 сутки при явлениях энтерита (воспаления), пареза (паралича) или непроходимости кишечника, а также сердечно-сосудистой недостаточности. Выживание невозможно
Характеристика ОЛБ IV степени (крайне тяжелой) (продолжение) Дозы Клиническая форма Выше 6 Гр Токсемическая, или сердечнососудистая, форма (20‑ 80 Гр) Фазность периода формирования и общая характеристика состояния Прогноз Первичная реакция. Развивается через 10‑ 20 мин. Выживание Неукротимая рвота. Понос. Полуобморочное состояние. Т- невозможно ра – всегда выше 38ºС. Латентная фаза. Отсутствует. Фаза разгара. С 2‑ 4 сут. – общая интоксикация, гемодинамические нарушения, слабость, головная боль, тахикардия. С 3‑ 5 сут. – отек мозга. Центральные расстройства регуляции кровообращения являются непосредственной причиной смерти, которая наступает на 4‑ 7‑е сутки. Изменения в крови иногда даже не успевают развиться. Нервная, или После облучения возможна потеря сознания на несколько Выживание церебральная, десятков минут, потом – неукротимая рвота и понос. Затем невозможно форма (80‑ 100 Гр) апатия, изменение сознания, отек мозга, прогрессирующая гипотония. Смерть – на 1‑ 3‑и сутки. Изменения в крови не успевают развиться.
Острые лучевые поражения у человека при неравномерном облучении ОЛБ при относительно равномерном внешнем общем облучении у человека встречается редко (только при взрывах атомных бомб и при некоторых авариях). В большинстве же реальных случаев наблюдаются многообразные варианты неравномерного радиационного воздействия (включая аварийное и терапевтическое облучение). 2 крайних случая неравномерного облучения общее относительно неравномерное облучение Неравномерность облучения создается в результате 1) ослабления излучения по глубине тела человека или 2) частичного экранирования некоторых участков тела внешними предметами. локальное (местное) или парциальное облучение Неравномерность облучения создается в результате 1) экранирования (случайного или специального) большей части тела или 2) локального радиационного воздействия.
Острые лучевые поражения у человека при локальном (местном) или парциальном облучении Локальное или парциальное облучение вызывает, главным образом, поражение тех жизненно-важных органов или систем, которые подверглись наибольшему облучению. Жизненно важные системы организма или его органы, нарушение функционирования которых причиняет наибольший вред для организма или его потомства в конкретных условиях лучевого воздействия, получили название "КРИТИЧЕСКИХ". Поэтому при локальном или парциальном облучении критическими могут стать не органы кроветворения или слизистая кишечника, которые являются критическими при общем облучении, а другие органы и ткани, нарушение функционирования которых причиняет наибольший вред в конкретных условиях лучевого воздействия. Критическими могут быть самые различные органы и ткани, например, кожа, сердце, легкие, хрусталик глаза и т. д.
Местные лучевые поражения руки Эритема и отек руки через 36 ч после гамма-нейтронного облучения ( 70 Гр). Из книги: Радиационная медицина. Руководство для врачей-исследователей и организаторов здравоохранения. Т. 2. Радиационные поражения человека. – М. : Изд. АТ, 2001.
Местные лучевые поражения кожи ноги Гамма-облучение большой мощности (источник находился в кармане брюк): А – на 18 -е сутки – эрозии и язвы; Б – через 8 месяцев после хирургического лечения. Из книги: Радиационная медицина. Руководство для врачей-исследователей и организаторов здравоохранения. Т. 2. Радиационные поражения человека. – М. : Изд. АТ, 2001.
Местные лучевые поражения кисти руки Вид ладони на 72 -е сутки после локального -облучения ( 25 Гр). Язвенно-некротические изменения кожи и подкожно-жировой клетчатки, других мягких тканей пальцев и ладони, атрофия кожи. В дальнейшем – ампутация кисти. Описание случая. Подросток нашел на обочине дороги блестящий, горячий на ощупь с одного конца металлический цилиндр длиной примерно 7 см, диаметром 1, 5 -2 см. Этот цилиндр он передал отцу. Как позже показало расследование на конце цилиндра был источник -излучения 60 Co (предположительно от аппарата для лучевой терапии). Отец подержал этот цилиндр в руке 2 -3 минуты, рассматривал, после чего отбросил. Довольно быстро почувствовал жжение в пальцах и ладони. Через 15 мин отметил тошноту, головокружение, через 1 -1, 5 ч была рвота 4 -5 раз, появилась головная боль, головокружение, общая слабость. На 2 -е сутки в пальцах руки возникла сильная боль, жжение и отек ладони. На 3 -и сутки – появились обширные пузыри. Через 10 суток пузыри вскрыли в лечебном учреждении по месту жительства. В последующие дни произошел некроз поверхностных слоев мягких тканей, в результате чего произошло отхождение дермы и ногтевых пластинок «перчаткой» . Лечился самостоятельно (мазевые повязки), без улучшения. На 72 сутки госпитализирован в специализированную больницу. Из книги: Радиационная медицина. Руководство для врачей-исследователей и организаторов здравоохранения. Т. 2. Радиационные поражения человека. – М. : Изд. АТ, 2001.
Местные лучевые поражения кожи и груди Вид пораженной груди на 5 -е сутки после облучения (> 100 Гр) Лучевой некроз левой молочной железы – сухая гангрена (через 2 месяца) Описание случая. Аварийная ситуация возникла при проведении радиотерапии (тормозное излучение с энергией 15 Мэ. В) после резекции левой молочной железы по поводу рака. Произошло неконтролируемое значительное увеличение мощности дозы. Локальная расчетная доза на левую грудь была значительно больше 100 Гр. Из книги: Радиационная медицина. Руководство для врачей-исследователей и организаторов здравоохранения. Т. 2. Радиационные поражения человека. – М. : Изд. АТ, 2001.
Местные лучевые поражения при облучении половых желез Облучение мужских половых желез вызывает появление стерильности. Порог мужской стерильности очень низкий – в области 0, 15 Гр. Это связано с очень высокой радиочувствительностью клетокпредшественников сперматозоидов. Однако, примерно до 3 Гр мужская стерильность носит обратимый характер (в течение нескольких месяцев, т. к. срок развития зрелых сперматозоидов составляет 10 недель) и лишь при дозах 3, 5‑ 6 Гр возникает необратимая стерильность. При облучении женских половых желез стерильность развивается начиная с 2, 5‑ 6 Гр, но имеет исключительно необратимый характер.
Хроническая лучевая болезнь (ХЛБ) человека. Определение Хронической лучевой болезнью (ХЛБ) называют клинический синдром, развивающийся при длительном воздействии на организм ионизирующего излучения в дозах, превышающих 0, 1 Гр в год и суммарно достигающих не менее 0, 7‑ 1, 5 Гр. Сроки развития хронической лучевой болезни варьируют от 1 до 10 лет.
ХЛБ человека. Синдромы Ведущим синдромом ХЛБ в периоде ее формирования является костномозговой синдром, проявляющийся в снижении числа нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и при относительно высокой мощности дозы – эритроцитов. В ХЛБ выделяют 4 степени тяжести в зависимости от количества этих клеток в крови и состояния системы кроветворения. Наряду с костномозговым синдромом в периоде формирования ХЛБ характерными также являются изменения в нервной системе, проявляющиеся в нарушении нервно-сосудистой регуляции, головных болях, головокружениях, астеническом синдроме (повышенной утомляемости, общей слабости, сонливости), треморе пальцев и других. Ведущими причинами смерти при ХЛБ являются злокачественные новообразования. Наиболее часто встречаются злокачественные опухоли кожи и костей, рак молочной и щитовидной железы, яичников, легких, а также лейкозы.
Отдаленные последствия облучения Не надо путать ХЛБ и отдаленные последствия облучения. Отдаленные последствия облучения могут возникать как при ОЛБ, так и при ХЛБ. К отдаленным последствиям облучения относятся следующие эффекты: 1). Сокращение продолжительности жизни. 2). Радационная катаракта. 3). Фиброз. 4). Возникновение злокачественных образований. 5). Наследственные заболевания и уродства, возникающие в потомстве облученных родителей.
Терапия острой лучевой болезни Основное направление в терапии ОЛБ – это борьба с проявлениями костно-мозгового синдрома. Поэтому первое, что следует предпринять – это оценить, хотя бы ориентировочно, дозу облучения, т. к. сложные терапевтические мероприятия может быть вообще не нужны, если доза весьма низкая, и, напротив, доза настолько высока, что никакая терапия не поможет. Если полученная больным доза соответствует дозовому диапазону костно-мозговой формы ОЛБ или смешанной кроветворно-кишечной формы ОЛБ, то есть вполне определенная вероятность (либо весьма высокая, либо низкая) благоприятного исхода при осуществлении специализированной медицинской помощи.
Общие принципы терапии ОЛБ Главная задача терапии ОЛБ – продлить период, в течение которого организм будет продолжать жить (несмотря на минимальное число функциональных клеток в периферической крови) до тех пор, пока не произойдет хотя бы частичное восстановление системы кроветворения. Восстановление системы кроветворения и, соответственно, исход костномозговой формы ОЛБ в первую очередь зависит от количества сохранивших жизнеспособность кроветворных стволовых клеток. Даже после общего облучения в дозе 10 Гр сохранившиеся в организме кроветворные стволовые клетки способны обеспечить восстановление кроветворения. НАДО ТОЛЬКО ПОМОЧЬ ОРГАНИЗМУ ПРОДЕРЖАТЬСЯ довольно длительный промежуток времени. Это время нужно для того, чтобы из малого числа оставшихся стволовых клеток образовался пул такого размера, который позволит части стволовых клеток начать дифференцировку с образованием клеток-предшественников различных ростков кроветворения, которые, в свою очередь, дадут начало клеткам сначала пролиферирующего, затем созревающего и, наконец, функционального пула.
Основные методы терапии острой лучевой болезни Облучение Первичные нарушения в организме (поражение системы кроветворения и обеднение периферической крови форменными элементами) Вторичные нарушения в организме (инфекционные осложнения и кровотечения) Гибель организма Восстановление организма Терапевтические мероприятия § § § Заместительная терапия: § § § трансфузия нейтрофилов, трансфузия тромбоцитов, трансфузия эритроцитов (при анемии, обычно возникающей при обильных кровопотерях), мероприятия, направленные на ускорение восстановления костного мозга (введение цитокинов – низкомолекулярных регуляторных белков), трансплантация костного мозга (только аутологичного [собственного костного мозга, взятого перед облучением] или изологичного [от однояйцового близнеца]), переливание солевых растворов и глюкозы для компенсации утраты воды и электролитов, сопровождающей поражение кишечника, введение одновременно или последовательно нескольких антибиотиков широкого антибактериального действия (аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) в максимальных дозировках (раннее назначение антибиотиков наиболее эффективно), введение средств, уменьшающих побочное действие антибиотиков. неклеточные средства, увеличивающие свертываемость крови и прочность капилляров (эригем, дицинон и др. ).
Скачать презентацию Лекция 2 Основные радиационные и биологические факторы
Лекция 2_Радиационная биофизика.ppt