Лекция 2 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ РГУ им И

Лекция № 2 «ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ» РГУ им. И. Канта Кафедра фундаментальной медицины Доцент, к. м. н. ХРЕБТОВА О. М. 2010 г Фармакокинетика (ФК)

Фармакокинетика – (ФК) изучает пути, механизмы поступления, распределения, биотрансформации, выведения ЛС из организма. Фармакодинамика – (ФД) изучает совокупность фармакологических эффектов и механизмов действия ЛС. Определение ФК и ФД

В фармакокинетике ЛС выделяют 4 основных этапа: 1 этап – всасывание (абсорбция) Всасывание - процесс поступления ЛС ч/з биолог-й барьер в кровь 2 этап – распределение 3 этап – метаболизм (превращение) 4 этап - выделение

ФК ЛС 1 этап

1. 2. 3. 4. Пассивная диффузия Фильтрация Активный транспорт Пиноцитоз В основе всасывания (абсорбции) лежат основные механизмы:

Пути абсорбции

Фильтрация - => раств-х гидрофил. поляр. в-в, если Д их молекул не >Д канала, путем пассив. диффузии по градиенту конц. ; ч/з межклет. промежутки, степень - от велины м/клет. промежутков. Большинство гидроф. поляр. в-в не => ч/з ГЭБ. Некот-е гидроф. поляр. в-ва => ч/з ГЭБ (акт. трансп) В ЖКТ фильтрация гидроф. поляр. в-в ограничена. Липофильные в-ва => ч/з ГЭБ, в ЖКТ пасс. диффузии. Активный транспорт - транспорт ЛВ ч/з мембраны ч/з спец. транспорт. систему (акт. белк. молекулы, строенные в мембрану клетки). Хар-ся: избират-ю к опред. соед-м; возмож. конкуренции 2 в-в за 1 транспорт. сист; насыщаемость; возможность трансп. против градиента конц. (Всасывание гидроф. поляр. вв, неорг. ионов, сахаров, аминокислот). Пиноцитоз - захват в-ва с образ-ем вакуоли (В 12, белков).

Пассивная диффузия зависит от: 1. Липофильности фазы. 2. Ѕ поверхности 3. Д пор мембраны 4. Ст. диссоциации сл. электролитов (=> неионизир. форма) Ст. ионизации (И) сл. электролитов зависит от: 1. 2. р. Н среды (> у кислот в щелочной среде, у оснований - в кислой) Свойства в-ва (способность к И) Хар-кой способности к И является Величина p. Ka – это показатель p. H, при кот-м диссоц-ет 50% молекул в-ва, т. е. 1/2 молекул в-ва И. Ст. диссоц-и опред-ся по форм-е Хендерсона-Хассельбаха: а) ДЛЯ СЛАБЫХ КИСЛОТ: Неиониз-я форма lg-----------= p. H-p. Ka ; Иониз-я форма б) ДЛЯ СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ: Иониз-я форма lg----------- = p. H-p. Ka Неиониз-я форма (p. Ka = 7, 4; p. H мочи=6, 4. В просвете почечных канальцев в этих условиях на десять неионизир-х молекул фенобарбитала будет приходится лишь 1 ионизир -ая молекула лекарства. Фенобарбитал будет в этих условиях хорошо реабсорбироваться, то есть всасывается и не выводится.

Биодоступность - кол-во неизмененного ЛС, достигшее плазмы крови, в % отношении, к введенному кол-ву. Для опред-я БД ЛВ вводят в/в и ч/з опред. интервалы измер. конц. ЛС в крови. Строят кривую. Затем туже дозу ЛС дают внутрь и строят кривую. Измеряют Ѕ под кривыми AUS (Area-Under-the-Curve). Биодоступность - F (Fraction) опред-т как отнош-е AUS при назнач-и внутрь к AUS при в/в введ-и и выражают в %: AUS внутрь F=-------- х 100% AUS в/в При одинаковой БД 2 -х ЛС скорость поступ-я в кровоток м. б. разн, различными будут время достиж. пика конц, величина фарм. эффекта. Биоэквивалентность-2 -х ЛС означает сходные БД, пик действия, хар-р и величину фармак. Эфф-та.

1. Энтеральные способы введения а) пероральное б) сублингвальное в) ректальное 2. Парентеральные способы введения а) инъекции - подкожные (п/к), внутрикожные - внутримышечные (в/м) - внутривенные (в/в) - в/артериальные, в/полостные (БП, ГЭБ, суставы, в/костно) 3. Другие способы введения - ингаляции -накожные аппликации - ионофорез - интраназально, коньюнктивально Способы введения ЛС в организм

2 этап - распределение

1) растворимость в липидах, 2) ст. связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока, 4) наличие гисто-гематических барьеров плацента) (ГЭБ, Для хар-ки распред-я ЛВ используют кажущийся V распред-я Vd (Volume of distribution) гипотетический V жидкостей орг-ма, в котором после в/в введ-я, при условии мгновенного и равномерного распред-я конц. ЛС=конц. в крови. В системе однокамерной фармакокин-й модели: D Vd=-----(л, л/кг) D-доза, C 0 -начальная C 0 концентрация Ф-ры, влияющие на распред-е ЛС:

Отсеки распределения: 1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость) 2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл) 3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС) У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л, тогда если: Vd=3 -4 л, то все лекарство распределено в крови; Vd= 4 -14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости; Vd=14 -42 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме; Vd>42 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

Депонирование задержка ЛС в различных тканях. Липофильные ЛС - жировая ткань (тиопентал натрия). Тетрациклины - костная ткань (до 8 лет нарушение скелета). Депо с белками крови - при вытеснении одними ЛС других > концентр. (при назначении сульфаниламидов, салицилатов и непрямых коагулянтов (кровотечение). Депонирование ЛС

- биотрансформация - конъюгация 3 этап –метаболизм превращение

Метаболическая трансформация: окисление, восстановление, гидролиз метаболиты, < активны, чем исход. ЛС Большинство ЛС подвергается БТ в печени микросомальными Ф(основной-цитохром. Р-450). Липоф-е ЛС превращ. в гидроф-е поляр. соед-я. Активность Ф зависит: пол муж, (хлорамфинекол) - возраст, заб-я печени, дейст-я некот-х ЛС - ЛС индуцирующие синтез микросом. Ф печени (фенобарбитал, рифампицин), противозачат-е ЛС д-е ослабевает, снижают ЛС Ф печени -циметидин, хлорамфинекол - усиление дя др. ЛС

Коньюгация-присоединение к ЛС или его метаболитам ряда хим. групп или эндоген. соед-й

Метаболическая трансформация и коньюгация переводит ЛС в полярные и водорастворимые вещества

4 этап- выведение из почек в неизм-м виде, в виде продуктов БТ. Транспортные системы малоспециф, м. б. конкуренция за связывание с ТС (хинидин замедл. секрецию дигоксина -токсич. д-е дигоксина), Секреция слаб. электролитов пропорц. ст. ионизации (ионизиров. в-ва мало реабсорб). Для > вывед-я кисл. соед-ий (салицилаты, барбитур. кты) мочу подщел-ют; для вывед-я оснований -подкисл -т. С желчью, потовыми, слюни, бронх. железами, легкими, грудное молоко.

Элиминация - это ∑ всех процессов, связанных метаболизмом, вывед-ем ЛС, т. е. прекращением его д-я. с Период полужизни ЛС (t 1/2) - это интервал времени, в теч-е кот-го конц-я акт-го ЛС в крови ↓ в 2 раза (на 50%). Константа скорости элимин-и (Kelim)-отражает скорость удаления ЛС из орг-ма в ед. времени. Опред-ся по формуле: K 0, 693 elim=------; t 1/2 0, 693 t 1/2=____ Kelim (0, 693 -натуральный логарифм 2) Клиренс-показывает, какое кол-во плазмы крови освоб-я от вва в ед. времени (мл/мин). Различают почеч-й (Clr), печен-й (Cl. H) и общ. клиренс (CLt): Скорость элиминации в-ва Clt=----------------- концентр. в-ва в плазме крови Общ. клиренс связан с: V распред-я, t 1/2, конст-ой элимин-и: Vd x 0, 693 Сlt=Vd x Kelim=------ t½ Почеч-й клиренс – фильтр-и, секреции, реабсор-и. Печеночный – от захвата гепатоцитами, секреции и биотрансфор.