Лекция 2 Механические явления в сердце Электромеханическое

Лекция 2. Механические явления в сердце

Электромеханическое сопряжение это сопряжение возбуждения наружной мембраны мышечной клетки (ПД - электрического процесса) и сокращения мышцы (механического ответа) Повышение внутриклеточной концентрации Ca 2+ Потенциал действия Сокращение 200 мс

Британский врач Сидни Рингер (1835 -1910) – автор раствора Рингера Он первым понял, что изолированное сердце (лягушки) может работать только в растворе, в котором есть ионы кальция

Кальций-индуцированное высвобождение кальция из СПР Возбуждение и сокращение Восстановление Потенциалуправляемые Са 2+-каналы L-типа Рианодиновые рецепторы (Са 2+-каналы СПР) Ингибирует активность Са-насоса

В сердечной мыщце рианодиновые рецепторы активируются ионами Са 2+, которые входят в клетку через Са 2+-каналы L-типа Ryania speciosa – обитатель тропиков Америки Рианодиновый рецептор А. М. Рубцов Соросовский образовательный журнал 2000, том 6, № 9, с. 17 -24 Основной механизм регуляции силы сокращения миокарда - изменение количества «спускового» Са 2+

Особенности электромеханического сопряжения в скелетной и сердечной мышцах Слайд из доклада проф. А. М. Рубцова на школе-конференции по физиологии мышц и двигательной системы. Москва, ФФМ МГУ, 01. 02 -04. 02 2011 г.

При сокращении 20% Са 2+ поступают из наружной среды, а 80% - из саркоплазматического ретикулума. Но если 20% «не войдут» , то 80% «не выйдут» и сокращения не будет! Возбуждение и сокращение Восстановление Потенциалуправляемые Са 2+-каналы L-типа Рианодиновые рецепторы (Са 2+-каналы СПР) Ингибирует активность Са-насоса Основной механизм регуляции силы сокращения изменение количества «спускового» Са 2+

Влияние дигидропиридина (блокатора потенциалзависимых Са 2+- каналов L-типа) на потенциал действия и силу сокращения миокарда Са 2+- каналы L-типа = «дигидропиридиновые рецепторы» (блокируются производными дигидропиридина) Концентрация дигидропиридина (мк. М) Контроль СРАВНИТЕЛЬНО НЕБОЛЬШОЕ уменьшение длительности ПД Контроль ОЧЕНЬ ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ уменьшение силы

Влияния различной концентрации изопротеренола (Iso) на внутриклеточную концентрацию Са 2+, измеренную посредством регистрации люминесценции экварина (н. А) и на силу сокращения (м. Н/мм 2) кардиомиоцитов желудочка крысы (мгновенные изменения концентрации внутриклеточного Са 2+ выявлены методом регистрации люминесценции экварина-- Са 2+-чувствительного белка, который излучает фотоны при взаимодействии с ионами Са 2+) Люминесценция экворина Концентрация Са 2+ Сила сокращения Увеличение силы сокращения миокарда под действием катехоламинов связано с повышением внутриклеточной концентрации Са 2+

Механизмы положительного инотропного действия катехоламинов * Протеинкиназа А Na+/K+ насос * * В результате активации β-Адренорецепторов: активация аденилатциклазы → накопление циклического АМФ → активация протенинкиназы А Ø фосфорилирование и активация Са-каналов L-типа (увеличение количества «спускового» Са 2+); Ø фосфорилирование Ry. R 2: увеличение выброса Са 2+ из СПР; Ø фосфорилирование фосфоламбана: увеличение активности Са-насоса СПР, ускорение расслабления

Регуляция работы Са 2+-насоса СПР фосфоламбаном Фосфорилирование протеинкиназой А устраняет ингибирование: В нефосфорилированном состоянии фосфоламбан ингибирует Са 2+-насос молекулы фосфоламбана отсоединяются от Са 2+-насосов и объединяются в пентамеры Са 2+-насос СПР Фосфоламбан Просвет СПР Пентамер молекул фосфоламбана Более значительное, но и более короткое повышение концентрации Са 2+ Фосфорилирование фосфоламбана протеинкиназой А приводит к увеличению скорости расслабления миокарда – необходимо для достаточного наполнение желудочков при высокой ЧСС

Механизм увеличения сократимости миокарда под действием сердечных гликозидов Потенциалуправляемые Са 2+-каналы L-типа Са 2+-каналы СПР Ингибирует активност ь Са-насоса дигоксин

PLasm. ERosome Model Blaustein, Golovina. (2001). Trends Neurosci. 24: 602– 608.

Механизм увеличения сократимости миокарда под действием сердечных гликозидов Потенциалуправляемые Са 2+-каналы L-типа Сердечные гликозиды (оуабаин, дигоксин) Са 2+-каналы СПР Ингибирует активност ь Са-насоса подавление работы Na+-K+-насоса рост внутриклеточного Na+ подавление работы Na+-Ca 2+-обменника накопление внутриклеточного Са 2+ и усиление сокращений Оказывают положительное инотропное действие (применяются для лечения сердечной недостаточности) Клетки коры надпочечников и других органов продуцируют эндогенные аналоги сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды Действующим началом в экстрактах Digitalis и некоторых других растений являются так называемые сердечные гликозиды (уабаин, дигоксин, дигитоксин, строфантин и др. ), относящиеся к группе карденолидов. Недавно из паротидных желез Bufo marinus был выделен так называемый маринобуфагенин, относящийся к группе маринобуфагенин буфадиенолидов. Все перечисленные вещества имеют общую стероидную структуру и являются ингибиторами интегрального мембранного белка Na, K-АТФазы, основная функция которого заключается в поддержании трансмембранных градиентов Na+ и K+ за счет их активного транспорта. Слайд из доклада проф. И. И. Кривого на школе-конференции по физиологии мышц и двигательной системы. Москва, ФФМ МГУ, 01. 02 -04. 02 2011 г.

Ритмоинотропная регуляция сердца (эксперимент на изолированной сосочковой мышце желудочка морской свинки) Сила сокращения Интервал между раздражающими импульсами (с) Механизмы: • Увеличение числе ПД в единицу времени • Увеличение Са 2+-тока за одну деполяризацию Bowditch (1871) staircase

На изоволюмическом препарате левого желудочка сердца собаки внеочередная систола желудочка (сокращение А) обычно слабая, тогда как постэкстрасистолическое сокращение (сокращение В) сильное Потенциация покоем Увеличившаяся сократимость может сохраняться на протяжении нескольких последующих сокращений (см. сокращение С)

ЗАКОН ФРАНКА- СТАРЛИНГА Гетерометрическая саморегуляция деятельности сердца Чем больше мышца сердца растянута поступающей кровью, тем больше сила сокращения и тем больше крови поступает в артериальную систему.

Открытие закона Франка-Старлинга Диапазон работы нормального сердца Датчик давления Систолическое Давление, развиваемое в изоволюмическом режиме при различных значениях конечнодиастолического объема Давление в желудочке (мм рт. ст. ) Сердце Диастолическое Диастолический объем (мл) Эксперимент, поставленный О. Франком Результаты, полученные Старлингом в сходном эксперименте на сердце собаки

Закон Франка-Старлинга Увеличение венозного притока Объем левого желудочка Давление в аорте Венозное давление Увеличение давления в аорте

Зависимости «длина-сила» для скелетной и сердечной мышцы Уменьшение силы сокращения при перерастяжении

Возможные механизмы увеличения силы сокращения при растяжении сердечной мышцы 1. «Классическое» объяснение: При изменении длины саркомера изменяется степень перекрывания актиновых и миозиновых филаментов 2. Вход кальция через механоактивируемые кальциевые каналы наружной мембраны (активируются при растяжении клетки) 3. Повышение чувствительности сократительного аппарата к ионам кальция (!!!)

Чувствительность сократительного аппарата к Са 2+ зависит от длины саркомера

ЗАКОН ФРАНКА- СТАРЛИНГА ( «закон сердца» ): Чем больше мышца сердца растянута поступающей кровью, тем больше сила сокращения и тем больше крови поступает в артериальную систему Механизм Франка-Старлинга: Ударный объем Действие катехоламинов Ø обеспечивает приспособление работы желудочков сердца к увеличению нагрузки объемом; «Норма» Сердечная недостаточность Ø «уравнивает» производительности левого и правого желудочков сердца (в единицу времени в большой и малый круги кровообращения поступает одинаковое количество крови) Ø может модулироваться влиянием симпатической нервной системы. Ø «страдает» при сердечной недостаточности Конечный диастолический объем (снижении сократительной функции сердца вследствие перегрузки, аутоиммунного или токсического повреждения, нарушения кровоснабжения)

На изоволюмическом препарате левого желудочка стимуляция сердечных симпатических нервов вызывает значительное повышение максимального давления и увеличение максимальной скорости повышения и понижения давления в левом желудочке

Давление в левом желудочке (мм рт. ст. ) Скорость нарастания давления во время систолы (d. P/dt) - показатель инотропии сердца А – норма В – стимуляция С - торможение

Верхняя полая вена Дуга аорты Полулунный клапан легочной артерии Ветви правой легочной артерии Клапанный аппарат сердца млекопитающих Левая легочная артерия Левая легочная вена Правое предсердие Полулунный клапан аорты Двухстворчатый (митральный) клапан Сухожильные нити Трехстворчатый клапан Папиллярные мышцы Нижняя полая вена Левый желудочек Правый желудочек Поперечный разрез Митральный клапан (открыт) Нисходящая аорта Клапан аорты (закрыт) Стеноз клапана – сужение просвета Недостаточность клапана – неполное закрытие (возникает обратный ток крови) Трехстворчатый клапан (открыт) Клапан легочной артерии (закрыт)

Фазы сердечного цикла Поздняя диастола Систола предсердий наполнение пока давление в желудочках не превысило давление в артериях (и полулунные клапаны закрыты): изоволюмическое сокращение Изоволюмическое сокращение желудочков Кровоток в сердце во время сердечного цикла показан стрелками. Части миокарда, сокращающиеся на каждой стадии, отмечены цветом. Изгнание крови из желудочков изгнание Изоволюмическое расслабление желудочков «ранняя диастола» ) пока давление в желудочках выше, чем в предсердиях (и створчатые клапаны закрыты): изоволюмическое расслабление

QRS ЭКГ P Цикл левого сердца T АК - аортальный клапан МК - митральный клапан Откр. АК Давление в предсердии, желудочке и аорте (мм рт. ст. ) Закр. АК аорта левый желудочек дикротический зубец Закр. МК лев. предсердие Откр. МК Тоны сердца Объем левого желудочка (мл) Систола предсердий Изоволюмическое Изгнание Изоволюмическое Поздняя сокращение крови из расслабление диастола желудочков наполнение желудочков идет в основном в поздней диастоле; вклад сокращения предсердий составляет 8 -10%, но увеличивается при росте частоты сокращений Систола предсердий

QRS ЭКГ P Цикл левого сердца T АК - аортальный клапан МК - митральный клапан Закр. АК Откр. АК Давление в предсердии, желудочке и аорте (мм рт. ст. ) аорта дикротический зубец левый желудочек Закр. МК лев. предсердие Откр. МК Тоны сердца Объем левого желудочка (мл) Ø КДО: конечнодиастолический объем 135 мл Ø КСО: конечносистолический (резервный) объем, 65 мл Ø УО=КДО - КСО ( ударный объем, 70 мл) КДО КСО Систола предсердий Изоволюмическое Изгнание Изоволюмическое Поздняя сокращение крови из расслабление диастола желудочков Ø Фракция выброса = УО/КДО× 100% (в норме – не менее 50%) Систола предсердий

Давление в ЛЖ в мм рт. ст. Пример записи диаграммы давление-объём левого желудочка (ЛЖ) экспериментальных крыс 150 100 50 0 Ложнооперированные Инфаркт + Co. Q 10 Инфаркт Объем ЛЖ, мкл Слайд из доклада заведующего кафедрой фармакологиии ФФМ МГУ проф. Медведева Олега Стефановича на Школе по физиологии кровообращения, 2012 г.

The Anrep effect: 100 years later

Гипотеза о механизмах реализации эффекта Анрепа Schematic representation of the proposed chain of events triggered by myocardial stretch. Stretch promoted release of preformed ANG II which through AT 1 receptor stimulation triggers the release/formation of ET. NADPH oxidase (NOX)-generated ROS may play a significant role in this or several other step of the signaling cascade. ET activates the ET type-A (ETA) receptor, which activates MR and induces EGFR transactivation through a pathway that involves matrix metalloprotease (MMP) activation and possibly the ROS-sensitive Src kinase. EGFR activation triggers an intracellular signaling pathway that leads to mitochondrial ATP-sensitive potassium (m. KATP) channel opening increasing ROS production and release through the mitochondrial permeability transition pore (MPTP). This causes ERK 1/2 activation and NHE 1 phosphorylation at Ser 703 increasing NHE 1 activity and intracellular Na+ concentration that favors intracellular Ca 2_ accumulation through the Na+/Ca 2+ exchanger (NCX).

Типичные функциональные кривые сердца и сосудистой системы

Brondum et al.