Лекция 2 Ацетилхолин и норадреналин как медиаторы в

Скачать презентацию Лекция 2 Ацетилхолин и норадреналин как медиаторы в

FBM_ANS_Lection2 (1).ppt

Количество слайдов: 32

Лекция 2 Ацетилхолин и норадреналин как медиаторы в автономной нервной системе: пре- и постсинаптические рецепторы

Вегетативная нервная система Cимпатическая Парасимпатическая Преганглионарные волокна Ацетилхолин (Н-холинорецепторы нейронального типа) Симпатический ганглий Парасимпатический ганглий Норадреналин (α- и β-адренорецепторы) Постганглионарные волокна Ацетилхолин Сердце, гладкие мышцы, железы (М-холинорецепторы)

Нобелевская премия по медицине 1936 г. Отто Лёви (1873 -1961) За открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов "The night before Easter Sunday of that year I awoke, turned on the light, and jotted down a few notes on a tiny slip of thin paper. Then I felt asleep again. It occurred to me at six o'clock in the morning that I had written down something most important, but I was unable to decipher the scrawl. The next night, at three o'clock, the idea returned. It was the design of an experiment to determine whether or not the hypothesis of chemical transmission that I had uttered seventeen years ago was correct. I got up immediately, went to the laboratory, and performed a simple experiment on a frog heart according to the nocturnal design. "

Эксперимент Отто Лёви (версии из разных источников) Опыт О. Леви Раздражение парасимпатического блуждающего нерва А Б К 1926 г. Отто Леви совместно с Эрнстом Навратилом определил «вагус-вещество» как ацетилхолин

Открытие адреналина 1894 г. , Джордж Оливер и Эдвард Шэфер: сужение сосудов и повышение артериального давления при введении вытяжки из надпочечников. 1897 г. , Джон Абель выделил из надпочечников овец «эпинефрин» . 1900 г. , Джокичи Такамине: химическая формула и технология получения активного вещества из мозгового слоя надпочечника ( «адреналин» )

Нобелевская премия по медицине 1970 г. Ульф Эйлер (1905 -1983) За открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации 1946 г. : выделение и идентификация норадреналина как медиатора симпатической нервной системы.

Симпатические нервные волокна в артерии и вене брыжейки крысы В этих расширениях содержатся пузырьки с медиаторами А В 1 μm На постганглионарных волокнах есть расширения (варикозы)

Синтез и инактивация норадреналина ФЕРМЕНТЫ СИНТЕЗА Тирозингидроксилаза Деоксифенилаланиндекарбоксилаза Дофаминбета-гидроксилаза Фенилэтаноламин. N-метилтрансфераза ФЕРМЕНТЫ ИНАКТИВАЦИИ

Транспорт норадреналина из цитоплазмы пресинаптического окончания в синаптические пузырьки АТФаза вакуолярного типа (V 0 -ATPase) H+ Норадреналин (+) Переносчик моноаминов (VMAT: vesicular monoamine transporter) - H+ p. H=4 -5 + - + + В холинергическом синапсе: везикулярный переносчик ацетилхолина (vesicular acetylcholine transporter) - -

Регуляция активности и экспрессии тирозингидроксилазы в симпатических нейронах Транссинаптическая регуляция экспрессии (при : хроническом повышении активности преганглионарных нейронов) Регуляция активности: - отрицательная (при повышении кол-ва НА); - положительная (фосфорилированием и повышением - - доступности кофакторов) Николс и др. «От нейрона к мозгу»

Основные рецепторы вегетативной нервной системы Адренергические рецепторы Альфа-рецепторы Холинергические рецепторы Бета-рецепторы N-холинорецепторы Nn, Nm Альфа 1 Альфа 2 1 A, 1 B, 1 D Бета 1 Бета 2 М-холинорецепторы M 1, M 2, M 3, M 4, M 5 2 A, 2 B, 2 C Бета 3 (слайд из презентации Н. А. Медведевой)

Локализация разных типов адренорецепторов на постсинаптической мембране Бытующий миф : В автономной нервной системе нет специализированных синаптических контактов между постганглионарными нервными волокнами и клетками органов-мишеней НА САМОМ ДЕЛЕ: В ряде органов и тканей (там, где нужны быстрые реакции) обнаруживаются «тесные» синаптические контакты между варикозами симпатических нервов и гладкомышечными клетками: радиальная мышца радужки глаза, семявыносящий проток, мелкие артерии и артериолы и нек. др. Мелкие синаптические пузырьки Расширение Крупные симпатического синаптические волокна пузырьки Цитоплазма Шванновской клетки Базальная мембрана В таких тканях многие варикозы расположены не далее 100 нм от клетокмишеней. При этом выявляется специализация пре- и постсинаптических структур. Внесинаптические рецепторы (β, α 2) Клетка органамишени Синаптические рецепторы (α 1)

Некоторые эффекты активации α 1 -адренорецепторов: Ø Сужение кровеносных сосудов Ø Сокращение сфинктеров ЖКТ Ø Сокращение матки Ø Сокращение семенных пузырьков и семявыносящих протоков Ø Сокращение радиальной мышцы радужки Ø Сокращение пилоэректоров Ø Стимуляция слюнооотделения

Сокращение α 1 А-адренорецепторы опосредуют сократительное действие норадреналина на мелкие артерии Нокаут α 1 В Дикий тип Нокаут α 1 А (или А+В) В крупных артериях «работают» в основном α 1 D-адренорецепторы

Экспрессия α 1 А-адренорецепторов в разных артериях крысы коррелирует с плотностью иннервации После денервации артерий эта связь нарушается

α 1 B и α 1 D-адренорецепторы регулируют развитие гладкой мышцы сосудов У взрослых и новорожденных У новорожденных Goyal R, Mittal A, Chu N, Zhang L, Longo LD. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Jun; 298(6): H 1797 -806. (с изменениями)

Пресинаптическая модуляция секреции медиаторов из симпатических варикоз α 2

Эффекты разных подтипов α 2 -адренорецепторов Эффекты α 2 A Пресинаптическое ингибирование секреции норадреналина в ЦНС + Пресинаптическое ингибирование секреции норадреналина на периферии + α 2 B + + Ингибирование секреции адреналина из мозгового вещества надпочечников + + Седативное действие (в ЦНС) + Обезболивающее действие (в ЦНС) + Сужение кровеносных сосудов Агрегация тромбоцитов α 2 C + +

Локализация и основные эффекты β-адренорецепторов Рецепторы Органы Эффекты Секреция ренина Липолиз Бронхи Расширение Гладкая мышца сосудов Расслабление Гладкие мышцы ЖКТ Расслабление Сердце Увеличение частоты и силы сокращений Жировая ткань Липолиз Печень и скелетные мышцы β 3 Увеличение частоты и силы сокращений Жировая ткань β 2 Сердце Почки β 1 Расщепление гликогена Жировая ткань (бурая) Липолиз Матка Расслабление Детрузор мочевого пузыря Расслабление

Локализация и основные эффекты М-холинорецепторов Рец. Органы Эффекты ЦНС Регуляция внимания, памяти, уровня бодрствования Ганглии Облегчение проведения Сердце Уменьшение частоты и силы сокращений ЖКТ Усиление моторики Детрузор мочевого пузыря Сокращение Бронхи Сужение Экзокринные железы Стимуляция секреции Кольцевая мышца радужки Сокращение М 4 ЦНС Регуляция когнитивный способностей М 5 Экзокринные железы Стимуляция секреции ЦНС ? М 1 М 2 М 3

Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы Адренорецепторы Сужение сосудов М-холинорецепторы α 1 + Фосфолипаза С α 2 Стимуляция работы сердца Расширение сосудов, торможение моторики кишечника + + М 1 + М 2 - М 3 - β 1 + β 2 Аденилатциклаза + + М 4 β 3 (β-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем α-адренорецепторы М 5 Угнетение работы сердца Стимуляция моторики кишечника

Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы Адренорецепторы Сужение сосудов М-холинорецепторы α 1 + α 2 Стимуляция работы сердца Расширение сосудов, торможение моторики кишечника + + Фосфолипаза С М 1 + М 2 - М 3 - β 1 + β 2 Аденилатциклаза + + М 4 β 3 (β-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем α-адренорецепторы М 5 Угнетение работы сердца Стимуляция моторики кишечника

Стимуляция и торможение образования вторичных посредников происходят в результате взаимодействия рецепторов с разными G-белками Сердце НА 1 АХ 2

Стимуляция и торможение образования вторичных посредников происходят в результате взаимодействия рецепторов с разными G-белками Кишечник

Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы Адренорецепторы Сужение сосудов М-холинорецепторы α 1 + α 2 Стимуляция работы сердца Расширение сосудов, торможение моторики кишечника Фосфолипаза С + + М 1 + - β 1 + β 2 Аденилатциклаза + + М 2 - М 3 М 4 β 3 (β-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем α-адренорецепторы М 5 Угнетение работы сердца Стимуляция моторики кишечника

Образование одного и того же вторичного посредника может приводить как стимуляции, так и к торможению работы клетки (это зависит от типа клетки) НА Кардиомиоцит β 1 ц. АМФ Увеличение силы сокращений Гладкомышечная клетка НА β 2 ц. АМФ Расслабление

М 1 -холинорецепторы: облегчение передачи в ганглиях М 2 -адренорецепторы: пресинаптическое подавление секреции Hansel, T. T. , Barnes, P. J. Drugs Today 2002, 38(9): 585

Пресинаптические рецепторы симпатических и парасимпатических Адреналин постганглионарных нервных волокон NE – норадреналин м Ach – ацетилхолин

Пресинаптические рецепторы симпатических и парасимпатических Адреналин постганглионарных нервных волокон NE – норадреналин м Ach – ацетилхолин Пресинаптичесие рецепторы медиаторов ВНС можно разделить на три типа Тип рецепторов Тормозные ауторецепторы Активирующие ауторецепторы «Перекрестные» тормозные рецепторы Симпатические волокна Парасимпатические волокна α 2 M Тормозят секрецию медиатора (защищают синапс от чрезмерной активации) N Облегчают секрецию медиатора (активируются более низкими концентрациями медиаторов – облегчение передачи при умеренной активности синапса) α 2 Обеспечивают торможение симпатических/парасимпатических влияний при активации другого отдела ВНС β 2 M Функция

ЗАГАДКИ ФЛУОРЕНСЦЕНТНОЙ КОНФОКАЛЬНОЙ МИКРОСКОПИИ В артериях брыжейки мыши альфаи бета-адренорецепторы локализованы на разных гладкомышечных клетках Клетки, связавшие флуоресцентной лиганд альфа 1 -адренорецепторов – зеленые Клетки, связавшие флуоресцентный лиганд бета-адренорецепторов – красные Совместная локализация двух типов рецепторов в одной клетке – желтое окрашивание