ЛЕКЦИЯ 17 ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Разряд – антиифекционные лекарственные средства Класс – антибактериальные химиотерапевтические средства Группы: - Антибиотики - Синтетические антибактериальные средства - Противосифилитические средства - Противотуберкулезные средства
Туберкулез – хроническая рецидивирующая инфекция, поражающая любой орган, чаще легкие. Типичные возбудители туберкулеза - M. tuberculosis, - M. bovis, - M. africanum Атипичные микобактериозы - M. kansasii - М. avium - M. xenopii - M. fortuitum - M. marium - M. avium-intracellulare - M. leprae Вызывают заболевания, напоминающие туберкулез. Они не заразны и обычно плохо поддаются лечению противотуберкулезными средствами.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Туберкулёз является одной из важнейших проблем современного здравоохранения. Около 1/3 населения планеты инфицированы Mycobacterium tuberculosis. По данным ВОЗ, в 2000 г. было выявлено 8, 3 млн. новых случаев инфекции и зафиксировано 1, 8 млн. случаев летальных исходов от туберкулёза, что ставит данную инфекцию на второе после ВИЧинфекции место среди основных причин смертности от инфекционных заболеваний в мире. Свыше 95% случаев инфекции и 98% летальных исходов приходится на развивающиеся страны. За период с 1997 по 2000 гг. в России отмечался ежегодный рост заболеваемости данной инфекцией на 9%. Furin J. J. , Johnson J. L. Recent Advances in the Diagnosis and Management of Tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2005; 11(3): 189 -194.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ (окончание) Заболеваемость туберкулезом в г. Кемерово стабильно превышает областной и российский показатели. Так в 2004 г. уровень заболеваемости туберкулезом в городе на 57, 5% превысил показатель заболеваемости в РФ. С конца 90 -х годов уровень заболеваемости в г. Кемерово колеблется от 108, 8 до 129 на 100 тысяч населения против 90, 4 – 83, 1 на 100 тысяч населения по РФ. После длительного перерыва, с 1996 г. в городе стали регистрироваться случаи туберкулеза среди детей. За период 1996 -2004 гг. заболело 279 детей. Отмечается рост инфицированности. Так в 2002 г. в 7 лет были инфицированы 49% детей, в 14 лет – 70%. В 2004 г. эти показатели составили, соответственно 54% и 78, 1%. Из: Галактионова Л. И. и соавт. , Медицина в Кузбассе: Спецвыпуск № 1 -2005, С. 6061
ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ТУБЕРКУЛЕЗА В РОССИИ (исследования по г. Самара) 1. Низкий общий доход (риск заболевания у лиц с минимальным доходом был почти в 17 раз выше по сравнению с лицами с более высоким доходом) 2. Пребывание в следственном изоляторе или тюрьме в прошлом 3. Употребление наркотиков 4. Финансовая нестабильность 5. Недостаток пищи 6. Употребление непастеризованного молока 7. Диабет 8. Злоупотребление алкоголем 9. Проживание совместно с родственником, больным туберкулёзом 10. Безработица 11. Недостаток жилой площади R. Coker, M. Mc. Kee, R. Atun, B. Dimitrova, E. Dodonova, S. Kuznetsov, F. Drobniewski. Risk factors for pulmonary tuberculosis in Russia: case-control study. BMJ 2006; 332: 85 -87.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ (в основу положена клиническая эффективность и переносимость препаратов) Препараты I ряда: - изониазид - рифампицин - пиразинамид - стрептомицин - этамбутол Препараты II ряда: - этионамид - протионамид - циклосерин - капреомицин - канамицин - амикацин - рифабутин - ципрофлоксацин - парааминосалициловая кислота Из: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова, М. , 2007
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОЙ ТЕРАПИИ 1. На сегодняшний день чаще применяют схему: 4 противотуберкулезных препарата изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол в течение 2 -х месяцев, а затем 2 противотуберкулезных препарата: изониазид и рифампицин в течение 4 -х месяцев (курс 6 мес). 2. Лечение длительное (6 -9 месяцев), поскольку у туберкулезных микобактерий клеточный цикл занимает 16 -20 ч и препараты оказывают действие только в период репликации. К тому же часть возбудителей месяцами персистируют в очагах некроза и в макрофагах, где они очень редко размножаются. 3. Принимается полная доза препарата за один прием, чтобы в крови создать максимально возможную концентрацию препарата. Исключение составляют препараты, плохо переносимые при таком приеме: ПАСК, этионамид, циклосерин. Прием в полной дозе предотвращает кроме того развитие лекарственной устойчивости.
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОЙ ТЕРАПИИ (продолжение) 4. При непереносимости или проявлениях токсичности препарат заменяют другим препаратом также в полной дозе. 5. Проведение терапии под непосредственным наблюдением медперсонала (Directly observed therapy – DOT). Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. 6. У ряда больных с туберкулезом легких и туберкулезом других органов в фазах интенсивного лечения (как стартовая, так и поддерживающая терапия) применяют комбинированные противотуберкулезные препараты. Комбинированные ПТП представляют собой различные сочетания препаратов первого ряда: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола.
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОЙ ТЕРАПИИ (окончание) 7. Для контроля эффективности терапии проводят систематические анализы мокроты: один раз в 2 нед в течение первых 2 мес. При эффективной терапии к концу 2 -го месяца мазки и посевы мокроты становятся отрицательными. Погибшие возбудители могут выделятся и обнаруживаться в мазках мокроты еще 2 -3 месяца. 8. Если после 5 месяцев химиотерапии посевы мокроты не становятся отрицательными, а больной дисциплинированно принимал препараты, это может означать развитие лекарственной устойчивости к одному или обоим назначенным ранее препаратам. Добавление к проводимой терапии еще одного препарата приведет к развитию устойчивости и к добавленному препарату. В таких случаях назначают два других препарата, к которым у возбудителей сохранилась чувствительность, в полных дозах и лечение продлевают, продолжая еще не менее 6 месяцев после исчезновения микобактерий из мокроты. 9. В процессе лечения отслеживают (мониторинг) возможные побочные эффекты и проводят корригирующую терапию.
ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОТУБЕКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ 1. Множественно-резистентный туберкулез Туберкулёзная инфекция считается множественно-резистентной при подтвержденной in vitro устойчивости к, по меньшей мере, изониазиду и рифампицину. В настоящее время множественно-устойчивый туберкулёз является глобальной проблемой. В ходе исследований штаммы туберкулеза, обладающие множественной лекарственной устойчивостью (резистентностью), были обнаружены практически во всех регионах мира. В целом же, по данным ВОЗ, только в 2004 году в мире было зафиксировано 424 тысячи новых случаев туберкулеза, вызванных устойчивыми возбудителями. В предыдущие годы их число не превышало 300 тысяч в год.
ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОТУБЕКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ (продолжение) Особую озабоченность ученых вызывают появившиеся в последние годы сверхустойчивые штаммы туберкулезных бактерий, не поддающиеся лечению наиболее сильнодействующими и токсичными противотуберкулезными препаратами. Число таких случаев быстро увеличивается в районах Южной Африки, в которых одновременно свирепствует эпидемия СПИДа. Единственный метод диагностики — проведение тестов на чувствительность M. tuberculosis к антибактериальным препаратам. Терапия множественно-устойчивого туберкулёза проводится с использованием альтернативных препаратов, в том числе фторхинолонов. Из: Furin J. J. , Johnson J. L. Recent Advances in the Diagnosis and Management of Tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2005; 11(3): 189 -194. Данные Интернет от 19. 12. 2006 mednovosti. ru
ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОТУБЕКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ (окончание) 2. Низкая приверженность противотуберкулёзной терапии (ПТТ) остаётся огромным препятствием при проведении мероприятий по контролю туберкулеза в развивающихся странах. Пути решения проблемы: - повышение уровня консультирования и взаимоотношений между медицинским персоналом и пациентами - децентрализация терапии и выбор пациентом лица, ответственного за проведение терапии под непосредственным наблюдением Из: Thiam S. , Le. Fevre A. M. , Hane F. , Ndiaye A. , Ba F. , Fielding K. L. , Ndir M. , Lienhardt C. Effectiveness of a strategy to improve adherence to tuberculosis treatment in a resource-poor setting: a cluster randomized controlled trial. JAMA. 2007; 297(4): 380 -6.
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Протозойные инфекции, или протозоозы, вызываются паразитами, относящимися к типу одноклеточных простейших. Наибольшую медико-социальную значимость имеют: - малярия - амебиаз - лямблиоз - криптоспоридиоз - токсоплазмоз - лейшманиозы - трипаносомозы
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ (ОКОНЧАНИЕ) Возрастание интереса к данной группе в России обусловлено: - усилением миграции населения и, в частности, рост поездок в регионы, эндемичные по той или иной протозойной инфекции - ростом наркомании, появлением инфицированных пациентов привели значительному числу регистрируемых криптоспоридиоза, преимущественно инфекций. и ростом числа ВИЧв последние годы к случаев токсоплазмоза и как оппортунистических Класс противопротозойных препаратов включает различные по химической структуре соединения. Согласно общепринятой международной систематизации противопротозойных ЛС, противомалярийные препараты выделены в отдельную группу.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Малярия – острая протозойная инфекция, вызываемая малярийными плазмодиями, характеризующаяся циклическим рецидивирующим течением со сменой острых лихорадочных приступов и межприступных состояний, гепатоспленомегалией и анемией.
ВОЗБУДИТЕЛИ МАЛЯРИИ Plasmodium vivax – вызывает 3 -х дневную малярию (распространена в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки) Plasmodium falciparum – возбудитель тропической малярии (распространена в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки; а в странах Экваториальной Африки является основным заболеванием) Plasmodium malariae – вызывает 4 -дневную малярию (распространена в Экваториальной Африке) Plasmodium ovale – вызывает 3 -дневную овале-малярию (распространена в Экваториальной Африке, отдельные случаи регистрируются на островах Океании и в Таиланде)
РИС. 1 ЦИКЛ РАЗВИТИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯ МАЛЯРИИ ЧЕЛОВЕКА 1 - выход спорозоита из протока слюнной железы комара и внедрение его в клетку печени человека; 2 -4 - преэритроцитарный цикл; 5 -11 - эритроцитарная шизогония; 12, 13 - развитие женского гамонта; 14, 15 - развитие мужского гамонта; 16 - образование микрогамет; 17 - оплодотворение; 18 - проникновение зиготы сквозь стенку желудка комара; 19, 20 - развитие цисты; 21 - разрыв зрелой цисты и выход спорозоитов; 22 - спорозоиты в слюнной железе комара
НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ 1. Прервать эритроцитарный цикл развития плазмодия (шизогонии), что позволяет купировать острые приступы болезни 2. Уничтожить половые формы (гаметоциты) для прекращения передачи инфекции 3. Воздействовать на «дремлющие» тканевые стадии развития плазмодия в печени для предупреждения отдаленных рецидивов 3 -дневной и овале-малярии
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ ПРЕПАРАТОВ (по химической структуре) 1. Хинолины - хлорохин - гидроксихлорохин - хинидин - мефлохин - примахин - тафенохин* 5. Дихлорбензилидины - люмефантрин* 2. Бигуаниды - прогуанил - хлорпрогуанил* 3. Диаминопиримидины - пириметамин 8. Сульфаниламиды - сульфадоксин 9. Тетрациклины - тетрациклин - доксициклин 4. Фенантренметанолы - галофантрин* 10. Линкозамиды - клиндамицин 6. Терпенлактоны - артемизинин и его производные* 7. Гидроксинафтохиноны - атовахон* 11. Сульфоны - дапсон * Препарат не зарегистрирован в России
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО ДЕЙСТВИЮ НА РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ (СТАДИИ РАЗВИТИЯ) ПЛАЗМОДИЯ Форма малярийного плазмодия Тканевые (преэритроцитарные и параэритроцитарные) формы плазмодия Подгруппа Шизонтоцидные : - гистошизотропные (способны предупреждать рецидивы инфекции) Эритроцитарные формы - гематошизотропные : плазмодия (ответственны за быстродействующие клинические симптомы малярии) медленнодействующие Препараты Хлоридин Примахин Хлорохин Мефлохин Хинин Хлоридин Доксициклин Сульфадоксин (в сочетании с пириметамином)
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО ДЕЙСТВИЮ НА РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ (СТАДИИ РАЗВИТИЯ) ПЛАЗМОДИЯ (окончание) Форма малярийного плазмодия Подгруппа Препараты Половые формы плазмодия Гаметоцидные (препятствуют заражению комаров от больных людей и, следовательно предотвращают распространение малярии) Спорозоиты Споронтоциды (не оказывая прямого влияния на гаметоциты, Прогуанил приводят к нарушению цикла Пириметамин развития плазмодия в теле комара и тем самым также способствуют ограничению распространения заболевания) Примахин Хлорохин Хлоридин Хинин
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА МАЛЯРИИ По числу пациентов: - индивидуальная (личная) - групповая - массовая По срокам проведения: - краткосрочная (во время пребывания в очаге малярии) - сезонная (весь период передачи малярии) - межсезонная (всесезонная)
ЛИЧНАЯ ХИМИОПРОФИЛАКТИКА МАЛЯРИИ Личная химиопрофилактика малярии проводится всем людям, выезжающим в эндемичные очаги. Абсолютно эффективных и безопасных противомалярийных препаратов нет. Для достижения необходимой концентрации препарата в крови к моменту заражения и выявления возможных НР рекомендуется начинать его принимать заранее: мефлохин - за 2 нед, хлорохин - за 1 нед, прогуанил и доксициклин - за 1 день до выезда в эндемичную по малярии страну. ЛС принимают в течение всего периода пребывания в очаге, но не более 6 мес. При плохой переносимости ЛС следует заменить его другим, не прекращая профилактику. После выезда из эндемичной страны ЛС продолжают принимать еще в течение 4 нед в той же дозе.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ДРУГИХ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
Амёбиаз - инфекция, вызываемая Entamoeba histolytica, характеризующаяся язвенным поражением толстой кишки, склонностью к хроническому рецидивирующему течению и возможностью развития внекишечных осложнений в виде абсцессов печени и других органов.
РИС. 2 СХЕМА ЖИЗНЕННОГО ЦИКЛА ENTAMOEBA HISTOLYTICA 1 − циста, попавшая в пищеварительный тракт; 2 – выход амебы из цисты; 3, 4 – мелкая вегетативная форма в просвете кишки; 5 – крупная вегетативная форма (в просвете кишки, в стенке кишки, в токе крови); 6 – цисты в просвете кишки; 7 − формы, встречающиеся в кровянисто-слизистых выделениях из кишечника
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ АМЁБИАЗЕ 1. Лекарственные средства при инвазивном амёбиазе - кишечный (амебные формы находятся в просвете и стенке кишечника) и внекишечный (печень и другие органы), - Препараты выбора: нитроимидазолы ( метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол) - для лечения как кишечного амёбиаза, так и абсцессов любой локализации. Нитроимидазолы хорошо всасываются в ЖКТ и, как правило, их применяют внутрь. В/в введение метронидазола используют у тяжелых больных при невозможности перорального приема. - Альтернативные препараты: эметина гидрохлорид, хлорохин. Эметина гидрохлорид является препаратом резерва из-за возможности развития тяжелых нежелательных реакций (в первую очередь кардиотоксического эффекта). Его назначают пациентам с обширными абсцессами, а также при неэффективности нитроимидазолов. 2. Лекарственные средства при неинвазивном (бессимптомные носители) амёбиазе: - Этофамид, дилоксанида фуроат, паромомицин. Кроме того, их рекомендуется применять после завершения курса лечения тканевыми амёбицидами (см. 1 ) для элиминации амёб, оставшихся в кишечнике, и с целью профилактики рецидивов.
Лямблиоз (гиардиоз) – протозойная инфекция, вызываемая Giardia lamblia, протекающая с функциональными расстройствами кишечника, но чаще как бессимптомное носительство. Лечение лямблиоза: Препараты выбора: метронидазол Альтернативные препараты: тинидазол, албендазол
РИС. 3 ЦИКЛ РАЗВИТИЯ ТОКСОПЛАЗМ (Toxoplasma gondii) (Френкель): а — половая стадия развития в кишечнике кошки; б, в, г — процесс созревания ооцист во внешней среде; д — вегетативные стадии развития в организме мыши (дефинитивного хозяина); е — циста токсоплазм в головном мозге мыши (дефинитивного хозяина); ж — новорожденный мышонок, зараженный трансплацентарно
РИС. 4 БЕСПОЛОЕ РАЗВИТИЕ ТОКСОПЛАЗМЫ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ДРУГОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ХОЗЯИНА 1 - проникновение в клетку эндозоита, цистозоита или спорозоита; 2 - клетка хозяина; 3 - скопление эндозоитов в паразитарной вакуоли; 4 - выход эндозоитов из разорвавшейся клетки хозяина; 5 - цистозоиты во внутриклеточной цисте
Токсоплазмоз – инфекция, вызываемая простейшими Toxoplasma gondii, характеризующаяся большим разнообразием вариантов течения и полиморфизмом клинических проявлений. В большинстве случаев в результате инфицирования токсоплазмами развивается бессимптомное носительство. Наиболее тяжелые формы поражения органов и систем развиваются у пациентов с иммунодефицитом (СПИД и др. ). Лечение наиболее эффективно в острой фазе заболевания. При хроническом токсоплазмозе эффективность снижается, так как используемые препараты слабо воздействуют на эндозоиты, находящиеся в тканевых цистах. Препараты выбора: пириметамин в сочетании с сульфамидами (сульфадиазин или сульфадимидин). При аллергии на сульфамиды в комбинации с пириметамином используют клиндамицин. Для профилактики гематотоксичности применяют фолиевую кислоту. Альтернативные препараты: спирамицин, кларитромицин, клиндамицин, ко-тримоксазол.
РИС. 5 ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ Leishmania tropica и Leishmania major
Лейшманиозы – группа трансмиссивных протозойных инфекций человека и животных, передающихся москитами; характеризуются ограниченными поражениями кожи и слизистых оболочек с изъязвлением и рубцеванием (кожный лейшманиоз) или поражением внутренних органов, лихорадкой, спленомегалией, анемией, лейкопенией (висцеральный лейшманиоз) Препараты выбора: для специфического лечения кожного лейшманиоза , вызванного L. tropica, L. major, L. mexicana, L. peruviana - меглюмина антимонат (соединение 5 -валентной сурьмы). Лечение проводят путем местного введения препарата в участки поражения. Для лечения зоонозного кожного лейшманиоза , вызываемого L. major, используют мазь с паромомицином. В определенных случаях препарат вводят парентерально до наступления клинического или паразитологического излечения. Препараты выбора: для лечения висцерального лейшманиоза - меглюмина антимонат в виде в/в инъекций.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Козлов С. Н. , Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. – М. : ООО «Медицинское информационное агентство» , 2009. – 448 с. 2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии /Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова, Смоленск: МАКМАХ, 2007. – 464 с. 3. Шашкова Г. В. , Юргель Н. В. , Лепахин В. К. , Бешлиева Е. Д. Справочник синонимов лекарственных средств. Изд. 11 -е, перераб. и доп. – М. : РЦ «ФАРМЕДИНФО» , 2009. – 512 с.
Скачать презентацию ЛЕКЦИЯ 17 ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
прттуберк аудитория.ppt