Лекция 15 ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ
• .
• Создан международный «Амфетаминовый проект» , направленный на борьбу именно с этими наркотическими средствами, как наиболее часто встречающимися из подпольно изготовляемых синтетических наркотиков и уже охватившими значительные регионы. • В России незаконное производство амфетаминов в большинстве своём осуществляется в кустарных условиях, хотя в некоторых регионах отмечены случаи синтеза амфетаминов в подпольных лабораториях.
• Распространению кустарно изготовленных амфетаминов способствуют простота их синтеза и доступность исходных реактивов. • Выделение их в чистом виде, как правило, не производится. • Поэтому объектами экспертного исследования являются не эфедрин и приготовляемые на его основе препараты – эфедрон, метамфетамин, а кустарно полученная смесь, содержащая эти амфетамины, примеси эфедрина и побочных продуктов синтеза.
ЭФЕДРИН (2 -метиламино-1 -фенил-1 -пропанол) • Получают либо химической экстракцией из травы эфедры – это природный эфедрин, либо путём химического синтеза - синтетический эфедрин. • На подпольном рынке наркотиков природный эфедрин из-за своего взаимодействия на организм более предпочтителен, чем синтетический.
• Эфедрин, экстрагируемый из травы эфедры, является 1 -эфедрином. • Кроме него в эфедре содержится d-псевдоэфедрин. • Синтетический же эфедрин является рацематом (d, l). • В дальнейшем необходимо разделение изомеров, что вызывает затруднения.
• Отечественный фармацевтический эфедрин (2 -метиламино-1 -фенил-1 - пропанол гидрохлорид) содержится в таких лекарственных препаратах, «Солутан» , «Бронхолитин» , «Теофедрин» и др. , а также выпускается в виде чистого препарата и водных растворов. • Для нелегального изготовления может также использоваться эфедрин, кустарно выделенный из травы эфедры.
• Алкалоид, в молекуле которого азот находится в боковой цепи. • Природный 1 -эфедрин – бесцветные кристаллы. Т. пл. 73 -74 0 С. Т. кип. 225 0 С. • В этаноле растворяется 1: 1, растворим в воде, в диэтиловом эфире и хлороформе. • Являясь основанием, дает соли с кислотами.
Изолирование эфедрина • Экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. • Основным объектом химикотоксикологического исследования является моча. • Мочу подщелачивают раствором натрия гидроксида до р. Н=12 и насыщают ее натрия сульфатом, а затем 3 раза экстрагируют хлороформом.
Обнаружение эфедрина - с солями меди и сероуглеродом, • с 2, 4 -динитрохлорбензолом, • с реактивом Либермана наблюдают жёлтое окрашивание. • С раствором меди сульфата в присутствии натрия гидроксида образует комплексное соединение синего цвета, при взбалтывании реакционной смеси с диэтиловым эфиром, эфир приобретает фиолетовокрасный цвет, а водный сохраняет синий. • С фосфорномолибденовой кислотой образует желтый осадок.
• .
Микрокристаллические реакции: • С реактивом Драгендорфа наблюдают пучки из тонких игольчатых кристаллов и пластинки неправильной формы тёмнокоричневого цвета; • солью Рейнеке NH 4[Cr(NH 3)2(SCN)4]∙H 2 O: быстро выделяется сиреневый осадок, кристаллизующийся при стоянии в сростки из прямоугольных пластинок.
• ФХМ: • по ИК-, УФ-спектрам. • УФ-спектр 0, 05 % водного раствора эфедрина имеет 3 максимума (251, 257 и 263 нм) и два минимума. • ВЭЖХ, ГХ.
• Быстро всасывается из ЖКТ, • максимальная концентрация в крови ч/з 2 -3 часа, • при парентеральном введении выводится в неизменном виде с мочой в первые 12 ч 75 %, • полностью выводится в сроки до 24 ч. • Избирательное токсическое действие – нейротоксическое, психотропное.
• Главным путем метаболизма является его деметилирование. • 70 -80 % выводится мочой в неизменном виде. • Смертельная доза для взрослых 2 г, для детей до 3 -х лет 200 мг. • Симптомы: тошнота, рвота, головная боль, беспокойство, повышение температуры, потливость и т. д. • Может использоваться с целью наркотизации – получают «эфедрон» .
Токсикологическое значение • Относится к группе адреномиметиков, по действию подобен адреналину, но более стоек, значительно возбуждает ЦНС. • Применяется: • для лечения бронхиальной астмы и др. аллергических заболеваний, • для снижения кровяного давления, • в глазной практике, • при отравлениях наркотиками и снотворными.
ЭФЕДРОН • Для подпольного изготовления эфедрона используют как эфедрин, так и лекарственные препараты на его основе. • Окисление эфедрина до эфедрона проводят калия перпанганатом в присутствии кислоты уксусной, а также калия бихроматом в присутствии кислоты серной. • Основание - маслообразная жидкость.
Изолирование. • Экстракцию из водных растворов лучше проводить, подщелачивая раствором натрия карбоната (р. Н 11). • Устойчив в виде солей сильных кислот – гидрохлоридов, сульфатов. • Для экстракции эфедрона используют хлороформ или дихлорэтан, в подпольных лабораториях применяют толуол.
Обнаружение. 1) реакция с солями меди и сероуглеродом; 2) с 2, 4 -динитрохлорбензолом; 3) при действии калия феррицианида в щелочной среде эфедрин и эфедрон разлагаются с образованием бензальдегида (запах горького миндаля); 4) по ИК- и УФ-спектру; 5) ТСХ, ВЭЖХ
Метаболизм: • В организме превращается в эфедрин (50 -60 %). • В неизменном виде - (15 -30 %). Выводится в течение 12 -13 ч. Метаболитом может быть норэфедрин.
Амфетамин УФ-спектромерия - имеет максимум в водном растворе 251, 257, 263 нм. ИК-спектрометрия характерные значения пиков поглощения 700, 740, 1495, 1090, 1605, 825 Масс спектрометрия m/z = 44, 91, 40, 42, 65, 45, 39, 43 ТСХ значения Rf*100 в системах: циклогексан-толуол-диэтиламин (75: 10)15 (Merk) 34 (Siluf) хлороформ-метанол (90: 10) 09 (Merk) метанол-аммиак (100: 1, 5)43 (Merk) 44 (Siluf) этилацетат-метанол-аммиак (85: 10: 5) 66 (Siluf) Проявление проводят реактивом Драгендорфа, реактивом Марки, раствором калия перманганата, нингидрином.
МЕТАМФЕТАМИН (МФА) • Впервые синтезирован в 1919 г. • В 1985 г. на нелегальном рынке наркотиков на Гавайях впервые отмечено появление новой формы МАФ для курения – кристаллический МАФ (гидрохлорид) – по внешнему виду сходен с кристаллической солью и поэтому получил уличное название «лёд» . • «Лёд» быстро распространился по другим странам мира. Дает долгий эффект, длящийся до 14 часов.
• В США разрешен к применению в качестве аналептика при алкогольной, наркотической и барбитуровой интоксикации; во время хирургических операций для поддержания кровяного давления. • В РФ введен в список № 1 ПК по контролю наркотиков как вещество, оборот которого запрещен.
• За 24 часа выводится около 76 % МАФ в неизменном виде. В волосах МАФ можно обнаружить спустя 18 дней, в ногтях – 45 дней, слюне – 2 дня. • Если МАФ употребляют беременные или кормящие, то он проникает в организм плода или ребенка и оказывает на него губительное воздействие.
ПРОМЕДОЛ (1, 2, 5 -Триметил-4 -пропионилокси-4 -фенилпиперидина гидрохлорид) • Синтетический опиоид - по химическому строению аналог части молекулы морфина. Сложный эфир фенилтриметилпиперидола с пропионовой кислотой; • обладает сильной анальгезирующей активностью; • быстро всасывается и действует как приеме внутрь, так и при парентеральном введении;
• по влиянию на ЦНС близок к морфину по сравнению с морфином меньше угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр; • оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов; применяется внутрь по 0, 025— 0, 05 г; • внутривенно и внутримышечно 0, 5 - 1 мг/кг при операциях и п/о обезболивания 1 % или 2 % раствор; • при длительном применении возможно привыкание (подобно морфинизму).
• Белый кристаллический порошок горького вкуса. • Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в этаноле, нерастворим в эфире и хлороформе. • Т. пл. 107 -108 0 С.
Изолирование • Применяют экстрагирование подкисленным спиртом или подкисленной водой. • Из водных растворов извлекают, экстрагированием хлороформом из щелочного раствора и частично из кислого.
Обнаружение 1) Реакции с реактивами группового осаждения (пикрат желтого цвета); 2) реакции окрашивания с цветными реактивами (с реактивом Марки дает пурпурно-красное окрашивание) (реакция на фенильный радикал); 3) при добавлении к нескольким крупинкам промедола 3 -4 капель 1 % раствора кобальтинитрита натрия в конц. Н 2 SO 4 появляется вишневое окрашивание. 4) с реактивом Манделина в этих же условиях – зеленое окрашивание.
5) Реакция с ализариновым красным (микрокристаллическая реакция): после добавления 2 -3 кристалликов ализаринового красного через 5 -10 мин под микроскопом наблюдают сноповидные сростки из игольчатых и узкопластинчатых кристаллов, окрашенных в бледно-желтый цвет.
СТРИХНИН • Индольный алкалоид, содержится в рвотных орешках, более 20 видах чилибухи. • Бесцветные кристаллы, т. пл. 282 0 С. • Хорошо растворим в хлороформе, хуже в этаноле, бензоле, диэтиловом эфире и воде. • Образует хорошо кристалллизующиеся соли.
• 1
• Является сложным конденсированным многоядерным соединением, состоящим из 7 колец. • Одно из этих колец – ароматическое, поэтому стрихнин легко нитруется и галогенируется. • Из двух атомов азота только один является третичным, имеющий основной характер. • Второй находится в лактамной группе, которая может размыкаться при действии спиртовой щелочи с образованием вторичной аминогруппы и карбоксильной.
Изолирование • Для изолирования стрихнина из биологического материала применяют извлечение подкисленным спиртом или подкисленной водой. • Лучшее экстрагирование из водных растворов хлороформом при р. Н=9, 0 -12, 0, при этом извлекается 92 -93 % алкалоида. • Можно электродиализом – сокращение расхода растворителя и рабочего времени, очистка выделенного алкалоида.
• Идентифицировать можно по продуктам окисления. В зависимости от характера окислителя продукты окисления окрашены в различные цвета. • С реактивом Манделина – сине-фиолетовое, переходящее при стоянии в розовофиолетовое. • С калия дихроматом в кислоте серной конц. – синее окрашивание, переходящее в фиолетовую, красную, затем исчезает. • Реактивы Эрдмана, Фреде и Марки реакций окрашивания со стрихнином не дают.
• Стрихнин даёт реакцию Витали-Морена, наблюдают красно-фиолетовую окраску. • Даёт осадки с реактивами Драгендорфа, Майера, Шейблера, Зонненштейна, пикриновой кислотой и др.
Токсикологическое значение • В медицине – нитрат стрихнина. • Возбуждает ЦНС, тонизирует мышцу сердца, стимулирует органы чувств, повышает чувствительность сетчатки глаза. • В больших дозах вызывает судороги. • Относится к числу сильных ядов. Один из самых сильных судорожных ядов.
• Известны случаи применения в качестве орудия убийства. • Смертельной дозой считают от 0, 05 -0, 1 – 0, 120, 2 г. • Стрихнин быстро всасывается слизистыми оболочками и медленно выделяется из организма, обладает свойством кумулироваться. • Действует главным образом на спинной и продолговатый мозг. • При отравлениях применяют производные барбитуровой кислоты, хлоралгидрат.
Алкалоиды, производные пиридина и пиперидина НИКОТИН ( β-(N-метил-α-пирролидил)пиридин ). • Главный алкалоид различных видов табака. • В меньших количествах в ряде других растений (очиток едкий, хвощ полевой). • Содержание в табаке колеблется от 0, 6 – 8 %, в среднем около 4 %.
• β-(N-метил-α-пирролидил)пиридин
• Бесцветная маслянистая жидкость, почти без запаха, т. кип. 146 -147 0 С. • До 60 0 С растворяется в воде во всех отношениях, выше ограниченно. • Хорошо растворим во многих органических растворителях.
Изолирование: 1) Применяют дистилляцию с водяным паром. Объект подщелачивают 20 % раствором натрия карбоната до р. Н 9 -10. Перегоняют в 5 % р-р НСl, собирают 50 -75 мл дистиллята. Дистиллят трехкратно извлекают эфиром сначала из кислого раствора, затем из щелочного. Остаток полученный после удаления эфира из щелочного раствора, исследуют на никотин.
2) Биологический материал настаивают с водой, подкисленной кислотой серной. Кислую вытяжку фильтруют или центрифугируют, подщелачивают и взбалтывают с хлороформом или другими органическими растворителями, в которое переходит основание никотина.
Обнаружение • Реакции: • с 4 % формальдегидом нагревают + конц. НNO 3, → красная окраска. • С ванилином + конц. НСl→ красная окраска. • п-диметиламинобензальдегидом (розовое окрашивание → фиолетовое):
Микрокристаллоскопические реакции • С реактивом Драгендорфафа - сростки кристаллов в виде летящих птиц, буквы К или буквы Х; • с солью Рейнеке, сферические сростки, состоящие из призматических кристаллов; • С раствором йода в диэтиловым эфиром – игольчатые рубиново-красные кристаллы с темно-синим оттенком.
Токсикологическое значение • Применяют в с/х в качестве инсектофунгицидов, в ветеринарии при лечении чесотки и др. паразитарных заболеваний кожи. • В медицинской практике не применяют из-за токсичности. • Отравления могут быть случайные и криминальные. На производстве при вдыхании табачной и махарочной пыли.
• Быстро всасывается слизистыми оболочками, в организме быстро метаболизируется. • Детоксикация в печени. • 25 % выводится в неизменном виде с мочой, калом, через легкие, с потом и слюнными железами. • Может проникать через плаценту, обнаруживается в плоде. • В органах сохраняется довольно долго. • Смертельная доза для взрослых – 40 мг; для детей – 10 мг.
Признаки и диагностика • Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, понос, слюнотечение, холодный пот. • Сужение зрачков, расстройство зрения и слуха. • Смерть наступает от паралича дыхания и сердца. • Некурящие более чувствительны к никотину, чем длительно курящие.
АНАБАЗИН (α-пиперидил-β-пиридин). • Бициклическое производное с неконденсированными ядрами пиридина и пиперидина. • Алкалоид, содержащийся в ежовнике безлистном и в табаке. • Бесцветная вязкая жидкость, желтеющая на воздухе и на свету, т. кип. 276 0 С. • Легко растворим в воде и органических растворителях. • Изолирование и очистка как у никотина.
Обнаружение Микрокристаллоскопические реакции: реактивом Драгендорфа - оранжево-красные кристаллы, имеющие форму пик; с солью Рейнеке – сростки, состоящие из мелких игольчатых кристаллов;
• С реактивом Бушарда – осадок краснобурого цвета, которую даёт и никотин; • реакция с пергидролем – красная или вишнево-красная окраска (как у никотина); • с ванилином красная или вишнево-красная (как у никотина); • в отличии от никотина не дает реакции с раствором йода в диэтиловом эфире, с формальдегидом в серной кислоте. • С пикриновой кислотой выпадает желтый кристаллический осадок – никотин не дает этой реакции.
Токсикологическое значение • Анабазин – ганглионарный яд, по действию на организм подобен никотину. • В малых дозах возбуждает ЦНС, усиливает дыхание, повышает артериальное давление. • Легко всасывается через кожу и слизистые оболочки и может вызвать отравление. • Отравление выражается в наступлении поносов, желтухи, выпадении волос.
• Из организма выводится почками. • Ранее использовался как инсектицид, а также для лечения вшивости и стригущего лишая у животных, но из-за высокой токсичности снят с производства. • Как и никотин является источником получения никотиновой кислоты и ее производных.
ПАХИКАРПИН • Алкалоид, выделен из софоры толстоплодной в 1933 г. • В посевых пшеницы софора является опасным сорняком. • По химической природе является двутретичным основанием, которое дает хорошо кристаллизующие соли. • Оба атома азота связаны бициклически, т. е. каждый из них стоит в узловой точке двух конденсированных шестичленных колец.
• Бесцветная густая жидкость, быстро темнеющая и осмоляющаяся на воздухе. • Т. кип. 325 0 С на воздухе. • Растворяется в воде, органических растворителях. • В медицинской практике применяется монойодгират пахикарпина.
Изолирование • Перегоняется с водяным паром. • Экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. • Максимальное количество пахикарпина экстрагируется хлороформом при р. Н=9, 8 -10, 8. • Частично экстрагируется органическими растворителями и из кислых водных растворов. • Для изолирования из биологического материала применяют воду, подкисленную щавелевой или серной кислотами.
Обнаружение • Микрокристаллоскопические реакции: - с реактивом Бушард при наличии пахикарпина по краям жидкости появляются сростки из золотистожелтых или золотисто-зеленых кристаллов, напоминающих листья дуба. - Реакция с роданидом кобальта в присутствии пахикарпина образуются сростки из голубых призматических кристаллов. - Реакция с 0, 5 % раствором пикриновой кислотой образует кристаллический осадок (сростки из желтозеленых призматических кристаллов).
Токсикологическое значение • Пахикарпин является ганглиоблокатором, воздействующим на симпатические и парасимпатические ганглии. • Стимулирует мускулатуру матки и гладкую мускулатуру кишечника. Используется в акушерской практике в качестве родоускоряющего средства. • Не кумулируется в организме и выводится почками в течение 20 -30 часов.
• Прием от 1 до 1, 5 г пахикарпина может оказаться смертельным. • Различают 3 стадии отравления: 1) легкая, 2) средней тяжести, когда присоединяется нарушения дыхания и деятельности сердца и сосудов, 3) тяжелое, коматозное состояние.
Симптомы • • • Слабость, головокружение, тошнота, рвота, боли в нижней части живота, затруднительное дыхание, помрачнение сознания, похолодание рук и ног.
