ЛЕКЦИЯ 14 ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА АНАТОМИЯ СЕРДЦА

ЛЕКЦИЯ 14 ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

АНАТОМИЯ СЕРДЦА И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ НОРМАЛЬНОГО РИТМА Электрический импульс, запускающий сокращение сердечной мышцы, возникает с регулярными интервалами в сино атриальном (синусном) узле обычно с частотой 60 100 в 1 мин. Он быстро распространяется по предсердиям и поступает в атрио вентрикулярный узел, который в норме является единственным путем проведения между предсердиями и желудочками. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

АНАТОМИЯ СЕРДЦА И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ НОРМАЛЬНОГО РИТМА (окончание) Проведение через атрио вентрикулярный узел медленное и требует примерно 0. 15 с (эта задержка обеспечивает сокращение предсердий и проталкивание крови в желудочки). Далее импульс распространяется по системе Гиса Пуркинье и охватывает все части желудочков. Активация желудочков завершается менее чем через 0. 1 с, следовательно, сокращение мускулатуры желудочков происходит синхронно и гемодинамически эффективно. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ КЛЕТКИ СИНУСНОГО УЗЛА В СРАВНЕНИИ С ПОТЕНЦИАЛОМ ДЕЙСТВИЯ РАБОЧЕГО КАРДИОМИОЦИТА Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008

ИЗМЕНЕНИЯ ИОННОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ И ПРОЦЕССОВ ТРАНСПОРТА, ПРОИСХОДЯЩИХ В ПЕРИД ПОТЕНЦАЛА ДЕЙСТВИЯ И В ПОСЛЕДУЮЩИЙ ПЕРИОД ДИАСТОЛЫ (на примере рабочего кардиомиоцита, клетки волокна Пуркинье) Размер и толщина стрелок отображают примерную величину тока через ионные каналы Из: Базисная и клиническая фармакология Под ред. Б. Г. Катцунг , в 2 х томах (т. 1), 2006

ФАЗЫ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ И ДВИЖЕНИЕ ИОНОВ В ВОЛОКНАХ ПУРКИНЬЕ И КЛЕТКАХ РАБОЧИХ КАРДИОМИОЦИТОВ Фаза О – быстрый вход ионов натрия Фаза 1 - выход ионов калия Фаза 2 – выход ионов калия, вход ионов кальция и отчасти натрия Фаза 3 – выход ионов калия Фаза 4 – выход ионов калия и вход ионов натрия Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ФАЗЫ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ И ОСОБЕННОСТИ ДВИЖЕНИЯ ИОНОВ В КЛЕТКАХ СИНУСНОГО УЗЛА Фаза О – быстрый вход ионов кальция Фаза 4 – быстрый вход ионов кальция Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ФАЗЫ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ И ОСОБЕННОСТИ ДВИЖЕНИЯ ИОНОВ В КЛЕТКАХ АТРИО-ВЕНТРИКУЛЯРНОГО УЗЛА Фаза О – быстрый вход ионов кальция и частично ионов натрия Фаза 4 – быстрый вход ионов кальция и частично ионов натрия Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИЧИНЫ АРИТМИЙ 1. Функциональные (при здоровом сердце) психогенные (кортико висцеральные) рефлекторные (висцеро кардиальные) 2. Органические (при различных заболеваниях сердца): а) коронарная ишемия (атеросклероз с инфарктом или без) б)гемодинамические (пороки сердца, артериальная гипертония и др. ) в)инфекционно токсические (миокардиты, миокардиопатии) 3. Токсические (интоксикации ЛС сердечными гликозидами, местными анестетиками, эпинефрином и др. ) 4. Гормональные (при тиреотоксикозе, мексидеме, беременности и др. ) 5. Электролитные (гипокалиемия, гиперкальциемия) 6. Механические (катетеризация отделов сердца, операции на сердце , травмы сердца) 7. Врожденные дополнительные ветви проводящих путей сердца (WPW)

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММА В НОРМЕ. ВИДЫ АРИТМИЙ Аритмии 1. Синусовая брадикардия (ЧСС < 60 уд/мин) 2. Брадиаритмии Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008 3. Синусовая тахикардия (ЧСС > 100 уд/мин) 4. Тахиаритмия а) пароксизмальная б) хроническая и по локализации: а) предсердная (наджелудочковая или суправентрикулярная) б) желудочковая в) комбинированная

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ТАХИАРИТМИЙ 1. Нарушения образования импульса: ► усиление нормального автоматизма – синусовая тахикардия ► повышение автоматизма латентных водителей ритма (АВ узла, системы Гиса Пуркинье). Это приводит к возникновению предсердных и желудочковых экстрасистол; с экстрасистол могут начинаться многие устойчивые тахикардии ► патологический автоматизм рабочих кардиомиоцитов (триггерная активность). В его основе лежат ранние или поздние последеполяризации. Ранняя последеполяризация – это колебания потенциала в фазы 2 и 3, возникает при брадикардии, гипокалиемии, гипомагниемии. Она вызывает желудочковую тахикардию типа «пируэт» . Поздняя последеполяризация – развивается после окончания реполяризации в фазу покоя (фаза 4); вызывается избытком катехоламинов в миокарде; гиперкалиемией; перегрузкой кардиомиоцитов Са 2+ при ишемии миокарда или гликозидной интоксикации.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ТАХИАРИТМИЙ (окончание) 2. Нарушения проведения импульса: ► Повторный вход возбуждения (re entry) – основной механизм устойчивых пароксизмальных тахикардий; такие аритмии называются реципрокными. Для возникновения повторного входа возбуждения нужны следующие условия: 1) неоднородные электрофизиологические свойства (проводимость, рефрактерность) соседних участков миокарда 2) односторонняя блокада в одном из путей проведения (обычно вызванная экстрасистолой) 3) замедленное проведение по другому пути, что дает время первому пути выйти из состояния рефрактерности

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛС ПО V. Williams (ЛС, применяемые при экстрасистолиях и тахиаритмиях) Класс I (блокаторы натриевых каналов): подгруппа Iа (хинидин, прокаинамид) подгруппа Ib (лидокаин) подгруппа Iс (пропафенон, лаппаконитина гидробромид) Класс II (бета-адреноблокаторы ): - пропранолол эсмолол метопролол атенолол бисопролол Класс III (блокаторы калиевых каналов): амиодарон соталол Класс IV (блокаторы кальциевых каналов): фенилалкиламины (верапамил) бензотиазепины (дилтиазем)

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛС, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КЛАССИФИКАЦИЮ V. Williams (класс V) Сердечные гликозиды: дигоксин Аденозин Магния сульфат Средства, применяемые при брадиаритмиях: - М-холиноблокаторы: атропина сульфат - адреномиметики: изопреналин, эпинефрин

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ IA КЛАССА Показатель Хинидин Прокаинамид Скорость проведения ↓↓ ↓↓ Рефрактерный период ↑↑ ↑↑ Автоматизм ↓ ↓ может вызывать Ранние постдеполяризации Механизм действия: подавляют быструю фазу деполяризации замедляют скорость проведения возбуждения удлиняют реполяризацию Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИНИДИНА* Основное показание: профилактика (пароксизмов) приступов фибрилляции предсердий (ФП) Побочные эффекты: расширяет периферические артерии в связи с блокадой α АР рефлекторная синусовая тахикардия ваголитический эффект (проявляется в ускорении проведения через А В узел) отрицательный инотропный эффект (проявляется при передозировке или при повышенной индивидуальной чувствительности) аритмогенный эффект диарея (часто и может потребовать отмены ЛС) головокружение нарушение слуха и зрения сыпь гемолитическая анемия и тромбоцитопения (результат гиперчувствительности к хинидину) волчаночноподобный синдром (редко) гепатит (редко) * Имеет большое число противопоказаний и высокую токсичность

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОКАИНАМИДА Основное показание: купирование пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) купирование моноформной желудочковой тахикардии Побочные эффекты: расширяет периферические артерии артериальная гипотония (часто при внутривенном введении) отрицательный инотропный эффект (проявляется при передозировке) аритмогенный эффект тошнота, рвота, диарея (часто) головная боль, возбуждение, бессонница агранулоцитоз волчаночно подобный синдром (лихорадка, сыпь, артрит, плеврит или перикардит); чаще чем у хинидина * Характеризуется высокой токсичностью

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ IВ КЛАССА Показатель Лидокаин Скорость проведения - Рефрактерные периоды ↑ Автоматизм ↓↓ Постдеполяризации ↓ ранние и поздние Механизм действия: подавляют быструю фазу деполяризации в измененных тканях и не влияют на неё в нормальных тканях укорачивают реполяризацию Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛИДОКАИНА* Основное показание: желудочковые аритмии (лечение, эффективность ниже, чем у прокаинамида) Побочные эффекты: артериальная гипотония (при быстром внутривенном введении) расстройства ЦНС (головная боль, головокружение, парастезии, нарушение слуха и зрения, судороги, нарушение сознания ) (часто) тошнота, рвота * Положительная особенность – отсутствует выраженное действие на проводимость и сократимость сердца

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ IС КЛАССА Показатель Пропафенон Лаппаконитина гидробромид ↓↓↓ ↓↓ Рефрактерные периоды - ↓ Автоматизм - - Постдеполяризации - - Скорость проведения Механизм действия: сильно подавляют быструю фазу деполяризации сильно замедляют скорость проведения возбуждения не влияют на реполяризацию Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОПАФЕНОНА Основные показания: - наджелудочковые аритмии (профилактика и купирование приступов ФП у больных без органического поражения сердца) желудочковые аритмии (профилактика и купирование у больных без органического поражения сердца ) Побочные эффекты: волчаночноподобные высыпания на лице экзентематозно пустулёзная сыпь с лихорадкой и высоким лейкоцитозом аритмогенный эффект головокружение металлический вкус во рту тошнота атаксия ухудшение течения ХСН

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛАППАКОНИТИНА ГИДРОБРОМИДА Основные показания: наджелудочковые аритмии (профилактика приступов ФП у больных без органического поражения сердца) Побочные эффекты: головокружение, головная боль, диплопия, атаксия аритмогенный эффект аллергические реакции

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ II КЛАССА Показатель β-адреноблокаторы Скорость проведения - Рефрактерные периоды - Автоматизм Постдеполяризации ↓↓ - Механизм действия: подавление эктопической активности замедление проведения в А В узле Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Основные показания: - наджелудочковые аритмии Побочные эффекты: брадикардия, нарушение А В проводимости снижение сократимости миокарда артериальная гипотония - атерогенный эффект за счет снижениея в крови ЛПВП бронхоспазм (преимущественно для β 1, 2 адреноблокаторов) спазм периферических артерий (преимущественно для β 1, 2 адреноблокаторов ) повышение тонуса беременной матки (преимущественно для β 1, 2 адреноблокаторов ) синдром отмены эректильная дисфункция

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ III КЛАССА Показатель Амиодарон Соталол Скорость проведения ↓ 0 Рефрактерные периоды ↑↑ ↑↑ Автоматизм ↓↓ ↓ ранние класс II и IV класс II Постдеполяризации Другие эффекты Механизм действия: удлиняют реполяризацию Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АМИОДАРОНА Основные показания: наджелудочковые аритмии (профилактика и купирование пароксизмов ФП и других видов наджелудочковых тахиаритмий) желудочковые аритмии (профилактика и купирование пароксизмов желудочковой тахикардии). Является наиболее эффективным ЛС для первичной профилактики желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти у различных групп пациентов! Побочные эффекты: ослабление и урежение сокращений сердца затруднение атриовентрикулярной проводимости тремор, атаксия, парестезии нарушение функции щитовидной железы фиброзные изменения в легких нарушения функции печени (повышение печеночных трансаминаз, редко токсический гепатит) отложения препарата в роговице, коже фотосенсибилизация боль в животе, тошнота, рвота (при высоких нагрузочных дозах) аритмогенный эффект (редко)

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СОТАЛОЛА Основные показания: наджелудочковые аритмии (профилактика пароксизмов ФП у больных с нормальной фракцией выброса левого желудочка) желудочковые аритмии (профилактика пароксизмов желудочковой тахикардии у больных с нормальной фракцией выброса левого желудочка). Считается, что соталол более эффективен, чем ЛС IА класса, но не так эффективен, как амиодарон. Побочные эффекты: брадикардия отрицательный инотропный эффект, ухудшение течения ХСН бронхоспазм аритмогенный эффект

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ IV КЛАССА Показатель Верапамил, дилтиазем Скорость проведения Рефрактерные периоды Автоматизм Постдеполяризации ↓↓ Механизм действия: - замедление проведения в А В узле Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011

ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВЕРАПАМИЛА, ДИЛТИАЗЕМА Основные показания: наджелудочковые аритмии (блокаторы кальциевых каналов практически не действуют на миокард предсердий, но они замедляют проведение в А В узле и их можно использовать при наджелудочковых тахикардиях!) желудочковые аритмии (эффективны при «верапамил чувствительной» желудочковой тахикардии и желудочковых аритмиях, вызванных постдеполяризациями (например, поздней желудочковой экстрасистолией) Побочные эффекты: общие: брадикардия, нарушение А В проводимости отрицательный инотропный эффект, ухудшение течения ХСН артериальная гипотония аритмогенный эффект дополнительно для верапамила: головокружение, головная боль, отеки, запор, гиперплазия десен дополнительно для дилтиазема: головокружение, головная боль, дерматит, повышение уровня печеночных ферментов

ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ ПРОАРИТМИЧЕСКИХ (АРИТМОГЕННЫХ) ЭФФЕКТОВ «Люди почти всегда умирают от лекарств, а не от болезней» Мольер (16221673 гг. ) ЛС Риск ухудшения исходной аритмии Риск Torsades de pointes Класс IА Хинидин Прокаинамид ++ ++ Класс IВ Лидокаин + 0 Класс IС Пропафенон +++ 0 Класс III Амиодарон Соталол + +++ Из: Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011, с изменениями

МЕХАНИЗМ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ (ДИГОКСИНА) Антиаритмический эффект сердечных гликозидов связан с урежением сердечного ритма (активация вагусных влияний на синусный узел) и уменьшением скорости проведения возбуждения в миокарде, А В узле и волокнах Пуркинье. Основные показания: наджелудочковые тахиаритмии (фибрилляция предсердий, трепетание предсердий) Побочные эффекты: см. лекцию «Лекарственные средства при сердечной недостаточности»

МЕХАНИЗМ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДЕНОЗИНА И ТРИФОСАДЕНИНА* Механизм антиаритмического действия: возбуждает аденозиновые рецепторы 1 типа клеток синусного узла и атрио вентрикулярного узла → активация К + каналов и подавление вызванного ц. АМФ входа Са 2+ в клетку → гиперполяризация её и подавление кальцийзависимых потенциалов действия. При болюсном введении аденозин прямо угнетает проводимость в атрио вентрикулярном узле и увеличивает его рефрактерность (на синусный узел влияет незначительно). Показания: - наджелудочковые аритмии (купированием пароксизмов наджелудочковой тахикардии ) Побочные эффекты (возникают внезапно и длятся не больше минуты): - дурнота, головная боль, потливость, преходящие брадиаритмии, головокружение, артериальная гипотония, бронхоспазм В РФ зарегистрирован препарат трифосаденин (торговый синоним – аденозинатрифосфат натрия )

МЕХАНИЗМ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАГНИЯ СУЛЬФАТА Механизм антиаритмического действия: В основе полиморфной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes лежат ранние постдеполяризации, обусловленные перегрузкой кардиомиоцитов ионами кальция. Ионы магния в этой ситуации являются конкурентными антагонистами ионов кальция, что и обусловливает их антиаритмическое действие. Показания: желудочковые тахикардии типа torsades de pointes аритмия, спровоцированная дефицитом магния аритмия при дигиталисной интоксикации

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Базисная и клиническая фармакология /Под ред. Б. Г. Катцунг , в 2 х томах (т. 1), Бином Москва, Невский Диалект Санкт Петербург, 2006 2. А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М. : Логосфера, 2008 3. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца / Под ред В. А. Сулимова, М. : ГЭОТАР Медиа, 2011