Лекция 14 ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ Лектор д

Лекция № 14 ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ Лектор: д. м. н. , профессор Плотникова Н. А.

Опухоли системы крови Все опухоли системы крови подразделяют на 2 группы: • Лейкозы – системные опухолевые заболевания кроветворной ткани, характеризующиеся первичным поражением костного мозга. • Лимфомы – регионарные опухолевые заболевания кроветворной ткани, характеризующиеся первичным поражением регионарных лимфатических узлов с дальнейшей генерализацией процесса. 20: 15

Лейкоз – опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга. Заболеваемость злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения России составляет 6, 5– 8, 3 случаев на 100 000 населения. По цитоморфологической и гистохимической характеристике лейкозных клеток выделяют острые и хронические лейкозы. Первые наблюдаются в основном у детей и подростков, а хронические – преимущественно у людей среднего и пожилого возраста. 20: 15

Лейкоз Этиология лейкозов: 1. Воздействие ионизирующей радиации; 2. Воздействие химических канцерогенов; 3. Вирусная теория; 4. Влияние генетического фактора. 20: 15

Классификация лейкозов I. По общему числу лейкоцитов в периферической крови и наличию лейкозных клеток выделяют: Ø лейкемические (более (50– 80) × 109/л лейкоцитов, в том числе бластов); Ø сублейкемические ((15– 25) × 109/л, в том числе бласты); Ø лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты); Ø алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют). 20: 15

Классификация лейкозов II. По степени дифференцировки опухолевых лейкозных клеток выделяют: Острые лейкозы (бластные) – характеризуются разрастанием в костном мозге молодых недифференцированных бластных опухолевых клеток. При этом в периферической крови выявляется большое количество бластных опухолевых клеток, имеются дифференцированные клетки крови, отсутствуют промежуточные клеточные формы – лейкемический провал (лейкемическое зияние). Хронические лейкозы (цитарные) – характеризуются наличием в костном мозге и периферической крови бластных, промежуточных и дифференцированных клеток крови, т. е. представлены все стадии кроветворения. 20: 15

Классификация лейкозов III. По цитохимической и морфологической характеристикам выделяют следующие виды: ØОстрые лейкозы: - лимфобластный; - промиелоцитарный; - миелобластный; - плазмобластный; - монобластный; - эритромиелоз; - миеломонобластный; - мегакариобластный; - недифференцированный. 20: 15

Классификация лейкозов Хронические лейкозы подразделяют на: Ø Системные миелопролиферативные заболевания: • хронический миелолейкоз; • хронический моноцитарный лейкоз; • истинная полицитемия; • миелофиброз; • идиопатическая тромбоцитемия. Ø Системные лимфопролиферативные заболевания: • хронический лимфолейкоз; • волосато-клеточный лейкоз; • миеломная болезнь; • макроглобулинемия Вальденстрема; • болезни тяжелых цепей; • болезнь Сезари. 20: 15

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Для всех форм лейкозов характерны общие морфологические проявления: Ø наличие опухолевых лейкозных клеток в органах кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы); Лимфатические узлы часто увеличены. Более выражена гиперплазия в висцеральных лимфатических узлах – мезентериальных, парааортальных, области ворот печени, несколько реже – в лимфатических узлах средостения, забрюшинных, паратрахеальных, парабронхиальных. Нередко в патологический процесс вовлекаются и периферические лимфатические узлы: подмышечные, подчелюстные, шейные и паховые. Как висцеральные, так и периферические лимфатические узлы обычно не спаяны между собой, пальпаторно – мягкоэластической консистенции, на разрезе сочные, бледно-розовые или серовато-красноватые. 20: 15

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Селезёнка может быть увеличенной. В норме масса селезенки у взрослого не превышает 150– 180 г, у больных острым лейкозом она чаще весит 300– 350 г, но в отдельных случаях ее масса может достигать 1000– 2500 г, а изредка она остается в пределах нормы. Поверхность селезенки гладкая, покрыта тонкой белесовато-серой капсулой, ткань селезенки дряблая, на разрезе темно-вишневого или красного цвета, иногда с подчеркнутым рисунком фолликулярного строения, сочная, дает умеренный или небольшой соскоб. 20: 15

Селезенка при лейкозе

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Ø наличие лейкозных инфильтратов (скоплений лейкозных клеток) в различных органах и тканях (в печени, кишечнике, почках, реже в ЦНС). Подобные скопления называются очагами внекостномозгового (экстрамедуллярного) кроветворения;

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Печень иногда и в различной степени увеличена. Масса ее в норме в среднем составляет 1600– 1800 г. У больных острым лейкозом масса печени чаще находится в пределах 2500– 3200 г, но может достигать 4500 г. Поверхность печени гладкая, покрыта тонкой белесоватой капсулой, ткань ее плотно-эластической консистенции. Лейкозная инфильтрация в ткани печени имеет вид множественных белесоватых точечных вкраплений. 20: 15

Лейкозные инфильтраты в печени

Кровоизлияния в ткани печени

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Почки нередко увеличены вследствие дистрофических изменений, венозного полнокровия и лейкозной инфильтрации. У взрослых общая масса обеих почек в норме не превышает 280– 320 г. У больных острым лейкозом размеры и масса почек резко варьируют, хотя в среднем масса не превышает 350– 360 г. При выраженной лейкозной инфильтрации масса почек может достигать 800– 1200 г. Капсула снимается легко, обнажая гладкую бледновато-синюшную поверхность (следствие анемизации и застойного полнокровия органа). 20: 15

Лейкозные инфильтраты в почке

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Иногда над поверхностью почек возвышаются опухолевидные лейкозные разрастания, достигающие в диаметре 2, 5– 3, 0 см. На разрезе рисунок строения почек чаще сохранен, лишь иногда стерт. Лейкозные инфильтраты имеют вид белесоватых точечных вкраплений или мелких полосок, расположены преимущественно в корковом слое и чаще выявляются при микроскопическом исследовании. Легкие. Довольно частыми находками являются лейкозные инфильтраты. При этом нередко наблюдаются картина очаговой фибринозно-геморрагической бронхопневмонии и явления венозного полнокровия органа. 20: 15

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Ø наличие лейкозных клеток в крови; Ø появление лейкозных тромбов; Ø развитие вторичных изменений в паренхиматозных органах и тканях (паренхиматозная белковая или жировая дистрофия);

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Ø поскольку при лейкозах наблюдается подавление клеточного и гуморального иммунитета, очень часто развиваются вторичные инфекционные осложнения (вплоть до сепсиса), аутоинфекции, иммунодефицитные состояния; Ø язвенно-некротические изменения на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта. Часто обнаруживаются некротические изменения в области параректальной клетчатки (язвенно-некротический парапроктит), слизистых оболочек десен, языка, ткани миндалин. 20: 15

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Развитие анемии и геморрагического синдрома. Кожные покровы бледные, с землистым оттенком – признак анемизации больного. На коже, в слизистых оболочках, в склерах глаз, конъюнктивах век, в серозных оболочках (листках плевры, брюшины, эндо-, эпи- и перикарда) обычны проявления геморрагического диатеза в виде точечных, крупнопятнистых или сливающихся кровоизлияний красного или темно-красного цвета. 20: 15

Клинико-морфологическая характеристика лейкозов Нередко очаговые или точечные диапедезные кровоизлияния наблюдаются в твердой и мягких мозговых оболочках или в самом веществе головного мозга, в ткани надпочечников, в легких, сердце, почках, в яичниках, в скелетной мускулатуре, особенно в местах бывших внутримышечных инъекций. 20: 15

Геморрагический синдром

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Печень. В печени выделяют следующие виды повреждений: 1) специфические изменения, связанные с лейкозной инфильтрацией; 2) неспецифические поражения, но патогенетически также связанные с лейкозом (к ним относятся жировая и белковая дистрофии гепатоцитов, развивающиеся в связи с анемией и гипоксией под влиянием токсических факторов самого лейкозного процесса); 3) поражения, связанные с проводимой терапией (гепатотоксическое действие цитостатиков); 4) присоединение к основному заболеванию вирусного гепатита, в том числе гепатита В, связанного с гемотрансфузиями. 20: 15

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Нейролейкоз. Клиническими признаками нейролейкоза являются головная боль, головокружение, шум в ушах, слабость и быстрая утомляемость ног, шаткость при ходьбе, асимметрия глазных щелей, вялость зрачковых реакций на свет. Морфологически выявляют лейкозную инфильтрацию ткани головного мозга, мягких и твёрдой мозговых оболочек, периферических нервов и спинного мозга, а также неспецифические изменения – геморрагии в головном мозге или вторичные изменения в виде энцефалопатии, отека головного мозга и т. п. , обусловленные побочным действием гормональных и цитостатиков. При микроскопическом исследовании обнаруживают зоны демиелинизации, разрушенные аксоны, окружённые глиальными элементами. Лейкозные инфильтраты расположены преимущественно периваскулярно в виде своеобразных «муфт» . 20: 15

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Почки. Поражение почек при остром лейкозе может быть связано: 1) с лейкозной инфильтрацией, 2) мочекислой нефропатией, обусловленной гиперурикемией (она развивается обычно у больных острым лейкозом с гиперлейкоцитозом и проявляется после проведения интенсивной противолейкозной цитостатической терапии); при этом продукты распада бластов выводятся с мочой, осаждаются в эпителии нефронов, обусловливая развитие мочекислой нефропатии; 3) инфекционными осложнениями; 4) геморрагическим синдромом. Лейкозная инфильтрация почек, как правило, не сопровождается нарушением их функции. 20: 15

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Сердце. Обнаруживают лейкозную инфильтрацию, геморрагические проявления и дистрофические изменения. Лейкозные разрастания могут локализоваться в миокарде, эндо-, эпи- и перикарде и располагаются периваскулярно, иногда в межмышечных пространствах, вызывая атрофические и дистрофические изменения кардиомиоцитов. В генезе дистрофических изменений миокарда имеют значение кардиотоксическое действие цитостатиков, кортикостероиды, периваскулярная лейкозная инфильтрация коронарных артерий сердца, токсические факторы. Жировая и белковая дистрофии миокарда связаны с анемией и гипоксемией тканей. 20: 15

Сердце при остром лейкозе

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Желудочно-кишечный тракт. Поражения ЖКТ часты у больных острым лейкозом. Наблюдаются кровоизлияния в слизистые оболочки, поверхностные эрозии, глубокие язвеннонекротические изменения, лейкозная инфильтрация и грибковые поражения слизистых оболочек полости рта, пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника. Эрозии слизистых оболочек ЖКТ чаще развиваются после длительного приема больших доз кортикостероидов. Грибковые поражения (кандидомикоз) слизистых языка, пищевода или желудка обычно обнаруживаются у больных, получавших большие дозы антибиотиков. 20: 15

Стенка желудка при остром лейкозе

Специфические поражения внутренних органов при лейкозах Легкие. В генезе пневмоний при остром лейкозе имеют значение: • лейкозная инфильтрация легких и нарушение дренажной функции бронхов, • язвенно-некротические и воспалительные процессы слизистых оболочек полости рта и верхних дыхательных путей, • глубокая медикаментозная гранулоцитопения, • дисбактериоз кишечника. Присоединение пневмонии в значительной мере ухудшает прогноз заболевания. 20: 15

Острый лимфобластный лейкоз встречается наиболее часто, характеризуется более продолжительной ремиссией, лучшим прогнозом. • В органах кроветворения обнаруживается большое количество недифференцированных лейкозных лимфобластов. • Отличается от других форм острым лейкозом частым увеличением размеров лимфатических узлов до 2, 5– 3, 0 см в диаметре • Увеличение массы селезенки (в среднем 750 г) за счет лейкозной инфильтрации. • Масса печени в среднем составляет 2400 г, а почек – 400 г. 20: 15

Острый лимфобластный лейкоз • В 70 % наблюдений в процесс вовлекаются миндалины. • У детей часто поражается вилочковая железа. • Очень редко обнаруживаются (или выражены слабо) геморрагические проявления и язвенно-некротические процессы в коже и по ходу ЖКТ. Лимфобластный лейкоз. Бласты образуют характерные скопления. Лимфобластный лейкоз 20: 15

Острый миелобластный лейкоз характеризуется пролиферацией миелобластных лейкозных клеток в ткани костного мозга. При этом происходит замещение нормальных клеток костного мозга лейкозными клетками, вследствие чего костный мозг приобретает желто-зеленоватый цвет – пиодный костный мозг. В большинстве случаев характеризуется: • незначительным увеличением селезенки (в среднем 320 г), • печени (в среднем 2100 г) • почек (в среднем 330 г). 20: 15

Острый миелобластный лейкоз • В половине случаев происходит увеличение лимфатических узлов до 2, 0 см в диаметре. • Выражен геморрагический синдром. Очаговые или очагово-сливные кровоизлияния носят распространенный характер и локализуются в коже, слизистых и серозных оболочках, во внутренних органах, иногда в веществе головного мозга. • Часто наблюдаются язвенно-некротические изменения в области дёсен и миндалин, в слизистой оболочке различных отделов ЖКТ, в коже и в подкожной клетчатке. 20: 15

Острый миелобластный лейкоз. Большое количество медуллобластов в поле зрения. Острый миелобластный лейкоз. Явления эритрофагоцитоза. 20: 15

Острый монобластный лейкоз • В 70 % случаев наблюдается умеренное увеличение лимфатических узлов до 2, 0– 2, 5 см в диаметре. • Масса селезёнки в среднем составляет 550– 600 г. масса печени достигает 2300 г, почек – 350– 360 г. • Довольно часто (до 50% случаев) возникают узелковые лейкозные инфильтраты в коже, выражены явления геморрагического синдрома. • Множественные кровоизлияния локализуются в коже, слизистых оболочках ЖКТ, серозных оболочках и внутренних органах. • Лейкозная инфильтрация десен на фоне выраженной гранулоцитопении сопровождается развитием некротических изменений слизистых оболочек рта и глотки. 20: 15

Острый недифференцированный лейкоз • В органах кроветворения (костный мозг, селезенка) появляется большое количество недифференцированных бластных клеток. • Характеризуется выраженным геморрагическим синдромом и язвенно-некротическими изменениями в коже и слизистых оболочках. • В 60% случаев увеличены периферические и висцеральные лимфатические узлы. • Масса селезёнки в среднем составляет 450 г, печени – 2300 г и почек – 350 г. • Часто в лейкозный процесс вовлекаются миндалины (некротическая ангина). 20: 15

Некротическая ангина

СИСТЕМНЫЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Хронический миелолейкоз – наиболее распространен из всех лейкозов, на него приходится 20% случаев гемобластозов у взрослых и 5% – у детей. При ХМЛ морфологическим субстратом является резкое увеличение числа находящихся на разных стадиях созревания гранулоцитов в костном мозге и в периферической крови. 20: 15

Хронический миелолейкоз В течении заболевания выделяют несколько стадий. 1. Моноклоновая (доброкачественная, гранулоцитарная) развивается в течение нескольких лет и характеризуется лейкоцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов. Наряду с этим отмечается постепенное увеличение в размерах селезенки и печени. 2. Поликлоновая (злокачественная) развивается после моноклоновой в течение 3– 6 месяцев. Характеризуется резким нарастанием лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелобластов. Отмечается выраженное увеличение печени и селезенки (гепатолиенальный синдром). В трепанобиоптатах отмечается выраженная гиперплазия костного мозга за счет резкого увеличения элементов гранулоцитопоэза, находящихся на разных стадиях созревания. 20: 15

Хронический миелолейкоз 3. Терминальная стадия (бластный криз). В зависимости от клеточного состава костного мозга выделяют гранулоцитарный и гранулоцитарномегакариоцитарный варианты хронического миелолейкоза. При гранулоцитарном варианте в костном мозге преобладают зрелые и вызревающие гранулоциты при небольшом содержании миелобластов. Количество эритрокариоцитов и мегакариоцитов уменьшено. При гранулоцитарно-мегакариоцитарном варианте хронического миелолейкоза, помимо увеличения числа элементов гранулоцитопоэза, определяется значительное увеличение количества мегакариоцитов. 20: 15

Хронический миелолейкоз. Изменения в селезенке Хронический миелолейкоз. Изменения в печени 20: 15

Хронический миелолейкоз Особенности поражения внутренних органов 1) Селезенка при хроническом миелолейкозе всегда увеличена, масса ее достигает 3– 5 кг. Капсула белесовато-серая, иногда с фибринозными наложениями (периспленит). Нередко, особенно в случаях с гиперлейкоцитозом, обнаруживаются ишемические инфаркты с явлениями организации. На разрезе вне зоны инфарктов ткань селезенки розовато-серая, сочная, со стертым рисунком строения, дает умеренный соскоб пульпы. Стирание рисунка обусловлено миелоидной метаплазией органа. 20: 15

Спленомегалия

Хронический миелолейкоз Особенности поражения внутренних органов 2) Печень при хроническом миелолейкозе дрябловатой консистенции, капсула серого цвета, на разрезе желтовато-коричневая, с лейкозными инфильтратами в виде белесоватых точечных вкраплений и полосок. Масса печени обычно составляет 2500 -3500 г. Микроскопически на фоне жировой и белковой дистрофии гепатоцитов обнаруживаются лейкозные пролифераты, располагающиеся в области триад и по ходу синусоидных капилляров. 20: 15

Хронический миелолейкоз Особенности поражения внутренних органов 3) Лимфатические узлы могут быть незначительно увеличены, диаметр их обычно не превышает 1, 5– 2, 0 см. Они не спаяны между собой, мягкоэластической консистенции, на разрезе серые, сочные. При микроскопическом исследовании рисунок полностью стерт, лимфоидные фолликулы отсутствуют, краевые и промежуточные синусы не различимы вследствие инфильтрации миелоидными элементами, находящимися на разных стадиях созревания. 20: 15

Хронический миелолейкоз Особенности поражения внутренних органов 4) Почки вовлекаются в специфический процесс редко. При лейкозной инфильтрации их масса увеличивается и суммарно составляет 450– 500 г. На разрезе корковый слой светло-серый, пирамидки синюшные, а лейкозные инфильтраты в виде мелких очажков белого цвета расположены преимущественно в корковом слое. При микроскопическом исследовании выявляются обычно дистрофические изменения канальцев, особенно выраженные в проксимальных и дистальных отделах. Лейкозные инфильтраты расположены периваскулярно и периглобулярно. 20: 15

Хронический миелолейкоз Особенности поражения внутренних органов 5) Легкие. Характерна лейкозная инфильтрация в окружности бронхов и кровеносных сосудов. Довольно часто развивается бронхопневмония, сочетающаяся с очаговыми кровоизлияниями и отеком легких. 6) Миокард. Наряду с возможной лейкозной инфильтрацией, наблюдаются выраженные дистрофические изменения кардиомиоцитов, иногда – мелкоочаговые кровоизлияния. 7) Головной мозг. Закономерными находками являются отек вещества мозга и точечные кровоизлияния. В отдельных случаях лейкозная инфильтрация выявляется в слизистых ЖКТ, поджелудочной железе, надпочечниках, половых железах. 20: 15

Хронический лимфолейкоз Хронический лимфоцитарный лейкоз – опухолевое разрастание зрелых лимфоцитов (в 85– 97 % В-лимфоцитов). Хронический В-клеточный лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – опухоль из СD 5 -позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Известно минимально два различных типа В-ХЛЛ: • В-ХЛЛ, субстратом которого являются клетки Т-независимого пути дифференцировки, и • В-ХЛЛ, субстрат которого – В-клетки памяти Т-зависимого пути дифференцировки. ХЛЛ болеют лица в возрасте 45 лет и старше, в более молодом возрасте заболевание встречается редко. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. 20: 15

Хронический лимфолейкоз. Гистологическая картина 20: 15

Хронический лимфолейкоз Начало болезни протекает скрытно, в крови определяется лимфоцитоз (45– 50 %), по мере нарастания которого возрастает и лейкоцитоз. При изготовлении мазка крови часть лимфоцитов разрушается, различимы только глыбки хроматина и ядрышки – тени Боткина–Гумпрехта. Постепенно начинают увеличиваться лимфатические узлы шейные, подмышечные, брюшной полости, развивается спленомегалия. 20: 15

Хронический лимфолейкоз. Ткань лимфатического узла Хронический лимфолейкоз. Картина крови 20: 15

Хронический лимфолейкоз Болезнь протекает 12 лет и более. В течении ХЛЛ выделяют 2 стадии: • развернутую (доброкачественную) • терминальную (злокачественную). Последняя может проявляться в форме либо острого лимфобластного криза, либо лимфобластной лимфосаркомы. • Макроскопически костный мозг плоских костей серо-красный, сочный. Костная ткань хрупкая, так как ХЛЛ свойственны деструктивные изменения костей.

Малиновый костный мозг при лимфолейкозе

Хронический лимфолейкоз Селезёнка увеличена в размере, масса ее колеблется от 280 до 2100 г, нередко встречаются ишемические инфаркты. На разрезе ткань селезенки вишнево-красная, дает небольшой соскоб, рисунок строения стерт. Обращает на себя внимание генерализованное увеличение висцеральных и периферических лимфатических узлов. Пакеты лимфатических узлов встречаются в брыжейке, парааортально, в области бифуркации трахеи. Они не спаяны между собой, мягкой консистенции, на разрезе – серые, сочные. Печень умеренно увеличена, масса ее составляет 2400– 3000 г, на разрезе видны белесоватые точечные лейкозные инфильтраты на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. 20: 15

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого–Калера) Миеломная болезнь относится к парапротеинемическим лейкозам (опухолевые клетки способны синтезировать патологические Ig – парапротеины). Характеризуется опухолевыми разрастаниями миеломных опухолевых клеток в костном мозге с развитием деструктивных изменений в костях и расстройством синтеза Ig. Наряду с генерализованным вариантом плазмоцитомы, встречаются также солитарные костномозговые и внекостномозговые формы. 20: 15

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого–Калера) Клинические проявления. Заболевание начинается с поражения костной ткани. Наиболее часто инфильтраты локализуются в плоских костях (кости черепа, лопатки, ребра). При этом развивается триада Калера: • болевой синдром, • опухолевые инфильтраты в костях, • патологические переломы. Патологические переломы связаны с деструкцией костной ткани (остеопороз, остеолизис), вследствие которой развивается гиперкальциемия, приводящая к развитию метастатического кальциноза. 20: 15

Опухолевые узлы В нижней трети бедра В грудине В позвоночнике В ребре

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого–Калера) • При миеломной болезни опухолевые клетки способны синтезировать парапротеины, что сопровождается рядом патологических изменений. • Так, накопление парапротеинов в клетках эпителия извитых канальцев почек приводит к развитию парапротеинемического нефроза и амилоидоза (миеломная почка). • При накоплении парапротеинов в тканях повышается онкотическое давление и развивается парапротеинемический отек. • Повышенное содержание патологического белка в крови приводит к увеличению вязкости крови и к возможному развитию парапротеинемической комы. 20: 15

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого–Калера) Основными причинами смерти больных при миеломной болезни являются: ü уремия, развивающаяся как следствие миеломной нефропатии с амилоидозом почек; ü пневмонии, как результат иммунодефицита и пропитывания альвеол легких парапротеином; ü лёгочно-сердечная недостаточность; ü кровоизлияния в головной мозг в связи с повышенной вязкостью крови. 20: 15

Благодарю за внима 20: 15