Лекция 13. Эколого-биохимические аспекты биотрансформации

Лекция 13. Эколого-биохимические аспекты биотрансформации ксенобиотиков Ксенобиотик – чужеродное (не участвующее в метаболизме клетки) вещество, попавшее во внутренние среды организма. Биотрансформация (детоксикация) – метаболизм ксенобиотиков Факторы, определяющие способность ксенобиотика к трансформации Основные фазы метаболизма ксенобиотиков

Факторы, определяющие влияние ксенобиотиков на функционирование экосистемы на разных уровнях (токсичность, способность к биодеградации, строение вещества) Строение вещества Размеры молекулы: с увеличением молекулярной массы затрудняется поступление в организм, увеличивается число возможных изомеров и возрастает специфичность действия, вероятность взаимодействия токсикантов с мишенью Конформация молекулы Физико-химические свойства: растворимость в воде, доступность молекулы для фермента Стабильность в среде Наличие эпоксигруппы Способность ксенобиотиков к биотрансформации Биодеградабельные (алканы нефти, спирты, альдегиды и т. д. ) Персистентные – очень устойчивые соединения, разлагающиеся крайне медленно (хлорорганические пестициды, ДДТ) Рекальцитранные ксенобиотики – соединения, которые практически не разлагаются, либо вообще, в принципе, не могут разлагаться (тяжелые металлы и радионуклиды с большим периодом полураспада)

Метаболизм ксенобиотиков • Биотрансформация загрязняющих веществ сложный и многостадийный процесс, эффективность которого зависит от химической структуры поллютанта и активности ферментных систем организма. • Биологический смысл – превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма и сокращения времени действия Концепция двухфазного метаболизма ксенобиотиков: 1 фаза – присоединение полярных функциональных групп 2 фаза – биологическая конъюгация промежуточных продуктов метаболизма первой фазы с эндогенными молекулами (глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат и т. д. )

Концепция двухфазного метаболизма ксенобиотиков • Первая фаза – к молекуле ксенобиотика присоединяются , полярные функциональные группы или осуществляется экспрессия таких групп, присутствующих в субстрате. Это достигается за счет ферментативных окислительно- восстановительных или гидролитических реакций в ходе которых молекула становится более реакционно-способной или гидрофильной • Вторая фаза – процессы биологической конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами (глютатион, глюкуроновая кислота, сульфатная, метильная группы). Липофильный (трудновыводимый) ксенобиотик становится гидрофильным, что обуславливает возможность его быстрой экскреции Пример: метаболизм бензола (бензол → фенилсульфат)

Фазы метаболизма ксенобиотиков

Метаболизм бензола

Биологические системы, осуществляющие биотрансформацию ксенобиотиков • Прокариоты и микромицеты. Чистые культуры – редко, перспективнее – сообщества (кооперация, комменсализм, симбиоз). • Плазмиды.

Природные катаболические плазмиды Плазмида Субстрат Хозяин p. JPl 2, 4 -дихлорфенолуксусная к-та Alcaligenes paradoxus p. UU 220 Галогеналкилы, никотин Arthrobacter oxidans CAM Д-камфара Pseudomonas putida SAL Салицилат P. sp. NAH Нафталин P. putida OCT Октан P. oleovorans XYL Ксилол P. arvila TOL Толуол, м-ксилол п-ксилол P. putida NIC Никотин, 3, 5 -ксиленол P. convexa, P. putida p. AC 25 3 -хлорбензол, п-крезол P. putida p. WW 17 Фенилацетат P. sp.

Реакции первой фазы метаболизма ксенобиотиков (оксидоредуктазы, гидролазы) • Оксидоредуктазы цитохром Р-450 (монооксигеназная система): эпоксидирование, N-окисление, десульфурирование, окислительное деалкилирование, окисление тиоэфиров флавинсодержащие монооксигеназы: гидразины, ариламины, тиокарбамат пероксидазы: окисление некоторых пестицидов дегидрогеназы : окисление альдегидов в кислоты флавинпротеинредуктазы: образование свободных активных радикалов

Реакции гидролиза (гидролазы) • Гидролиз эфиров (2, 4 -Д) • Гидролиз амидов кислот • Гидролиз эпоксигрупп • Гидролиз циклических структур • Флюорогидролаза

Реакции второй фазы метаболизма ксенобиотиков • Ферменты, формирующие • Ацетилирование ацетиламидные связи с ароматических соединений промежуточными • Конъюгация с глюкуроновой метаболитами: кислотой ацетилтрансфераза, • Конъюгация с сульфатом сульфотрансфераза, глюкоронозилтрансфераза • Конъюгация с глютатионом • Ферменты, активирующие • Метилирование конъюгацию веществ с • Конъюгация с лигнином глютатионом: глютатион S- трансферазы • Ферменты, катализирующие конъюгацию веществ с цистеином: цистеин- конъюгирующие бета-лиазы)