ЛЕКЦИЯ 13 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Разряд

ЛЕКЦИЯ 13 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Разряд – лекарственные средства, действующие на исполнительные органы Класс – лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему Группы: - Антигипертензивные лекарственные средства - Антигипотензивные лекарственные средств - Лекарственные средства при недостаточности коронарного кровообращения - Антиаритмические лекарственные средства - Лекарственные средства при сердечной недостаточности - Лекарственные средства при нарушениях мозгового кровообращения

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Под артериальной гипертонией (АГ) понимают повышение АДс > 140 мм рт. ст. и/или АДд > 90 мм рт. ст. АГ в промышленно развитых странах диагностируется у 15 - 30% взрослого населения. В России распространенность АГ составляет среди мужчин 39, 2%, среди женщин 41, 1%. Более чем в 90% случаев АГ бывает идиопатической (первичной, эссенциальной), тогда её называют гипертонической болезнью. В 5 -10% случаев АГ имеет установленную причину (симптоматическая АГ). В США получают лечение лишь 27% больных, во Франции – 24%, в Канаде – 22%, в Великобритании – 6%, в Китае - 3%. В отсутствие лечения АГ приводит к возрастанию риска ИБС (и летальности ИБС), инсультов, поражений почек и увеличению общей смертности. У 1 -2% больных АГ в тот или иной период развиваются состояния, требующие экстренного вмешательства. Правильное лечение приводит к снижению риска осложнений и летальности от инсультов и ИБС.

ФОРМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ Идиопатическая (первичная, эссенциальная) § Симптоматическая - при паренхиматозных заболеваниях почек - реноваскулярная - первичный альдостеронизм - синдром Кушинга - феохромоцитома - коарктация аорты - акромегалия - первичный гиперпаратиреоз - лекарственная гипертония (например, кортикостероиды, симпатомиметики, НПВС, алкоголь, пероральные контрацептивы) §

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ УРОВЕНЬ АД: - минутный объем сердца (МОС) - общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) - объем циркулирующей крови (ОЦК) ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ - гиперкинетический - гипердинамический - гиперволемический - смешанный

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ 1. Нейротропные антигипертензивные средства: - центрального типа действия (угнетают центры симпатической нервной системы) - периферического типа действия (блокируют симпатическую иннервацию) 2. Миотропные антигипертензивные средства: - донаторы окиси азота (NO) - блокаторы кальциевых каналов - активаторы калиевых каналов - препараты с невыясненным механизмом действия 3. Средства, блокирующие активность РААС: - средства, нарушающие образование ангиотензина II (средства, уменьшающие секрецию ренина, ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз) - блокаторы ангиотензиновых-1 рецепторов 4. Мочегонные средства - тиазидные и тиазидоподобные средства - петлевые диуретики - калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона)

ХАРАКТЕР ВЛИЯНИЯ НЕЙРОТРОПНЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ НА РЕЦЕПТОРЫ Лекарственное средство Действие на рецепторы Гуанфацин α 2 -адренорецепторы >> I 1 рецепторы Метилдопа α 2 -адренорецепторы >> I 1 рецепторы Клонидин α 2 -адренорецепторы = I 1 -рецепторы Моксонидин I 1 -рецепторы >> α 2 адренорецепторы Рилменидин I 1 -рецепторы >> α 2 адренорецепторы Из: Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний, М. , 2004

ФАРМАКОДИНАМИКА НЕЙРОТРОПНЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ Лечение артериальной гипертонии Гуанфацин Метилдопа Моксонидин Рилменидин Купирование гипертонического криза Клонидин (внутрь, сублингвально, парентерально: в/в струйно, в/в капельно Моксонидин (внутрь). Предпочтительнее!

НЕЙРОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ 1. Ганглиоблокаторы: - средней длительности: азаметония бромид 2. β-Адреноблокаторы: - β 1, β 2 - адреноблокаторы: пропранолол - β 1 - адреноблокаторы: эсмолол, метопролол, талинолол, атенолол - β 1 - адреноблокаторы с вазодилатирующим действием: небиволол 3. α-Адреноблокаторы: - α 1 - адреноблокаторы: доксазозин 4. α 1 , β 1, β 2 - Адреноблокаторы: карведилол Из: Харкевич Д. А. Фармакология, М. , 2002

МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА. ДОНАТОРЫ ОКСИДА АЗОТА. Донаторы оксида азота - лекарственные средства, при метаболизме которых высвобождается оксид азота (NO), идентичный эндотелиальному релаксирующему фактору. К препаратам этой группы относят нитропруссид натрия, нитроглицерин (см. лекцию «Антиангинальные ЛС) Нитропруссид натрия высвобождает NO спонтанно, привыкания к препарату не развивается. NO стимулирует гуанилатциклазу гладких мышц сосудов; повышается уровень ц. ГМФ, который активирует протеинкиназу G. Под влиянием протеинкиназы G фосфоламбан мембраны Нитропруссид натрия саркоплазматического ретикулума фосфорилируется и снижается его активность. Ингибирующее влияние фосфоламбана на Са 2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума уменьшается. Под действием Са 2+АТФазы ионы Са 2+ переносятся из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, Снижение содержания Са 2+ в цитоплазме ведет к расслаблению мышц кровеносных сосудов (уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са 2+- кальмодулин на киназу легких цепей миозина). Нитропруссид натрия эффективное сосудорасширяющее и гипотензивное средство. Он в равной степени расширяет артериальные и венозные сосуды. Применяют его при гипертоническом кризе и вводят внутривенно капельно.

МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА. АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, Активаторы калиевых каналов (диазоксид) избирательно расширяют артериальные сосуды и снижают АД; ЧСС рефлекторно повышается. Механизм действия: при активации K+каналов в мембранах гладкомышечных клеток артерий увеличивается выход K+ из клеток и развивается гиперполяризация клеточной мембраны. На фоне гиперполяризации затрудняется открытие потенциал-зависимых Сa 2+ каналов, нарушается кальций-зависимое сокращение гладких мышц артерий артериальное давление снижается. Диазоксид применяют только при гипертоническом кризе, вводят в/в в течение 30 с. При более медленном введении эффективность его снижается, так как препарат почти полностью (на 90%) связывается с белками плазмы крови. Основные побочные эффекты диазоксида: артериальная гипотония с угрозой ишемии мозга, гипергликемия (из -за угнетения выделения инсулина), прекращение самостоятельной родовой Из: Харкевич Д. А. , Фармакология, М. , 2002 деятельности (выраженное расслабление миометрия).

МЕХАНИЗМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Блокаторы кальциевых каналов являются селективными блокаторами «медленных кальциевых каналов (L-типа, потенциалзависимые, открываются при – 20 Мв), локализованных в клетках синусного узла, атриовентрикулярного узла, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Нарушение проникновения ионов кальция внутрь клетки препятствует процессу сопряжения механизма возбуждение-сокращение в гладкомышечных клетках сосудов и приводит к снижению тонуса сосудов и к гипотензии. Из: Харкевич Д. А. Фармакология, М. , 2002

КЛАССИФИКАЦИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (по поколениям) Группа (специфичность) I поколение IIa (новые лекарственные формы) IIb (новые химические соединения Нимодипин Фелодипин Дигидропиридины (артерии >> сердце) Нифедипин Нифедин-ретард Бензотиазепины (артерии=сердце) Дилтиазем-ретард Фенилалкиламины (артерии < сердце) Верапамил Амлодипин Лацидипин Верапамил-ретард Из: Преображенский Д. В и др. Кардиология, 1998, N 2, С. 66 -73 (с изменениями)

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Лекарственное средство (МНН) Особенности применения Побочные эффекты Производные дигидропиридина Нифедипин ретард Фелодипин Амлодипин Лацидипин 5 -10 мг 3 -4 раза в сутки 10 -20 мг 2 раза в сутки 2, 5 -10 мг 1 раз в сутки 2 -4 мг 1 раз в сутки Головная боль, головокружение, приливы, гиперемия кожных покровов, отеки голеней и стоп, артериальная гипотония, тахикардия (обусловлены периферической вазодилатацией) , запор Производные бензотиазепина Дилтиазем ретард 90 мг 3 -4 раза в сутки 180 мг 1 -2 раза в сутки См. выше + брадикардия, замедление АВ проводимости, снижение сократимости миокарда Производные фенилалкиламина Верапамил 80 -120 мг 3 -4 раза в сутки Брадикардия, замедление АВ проводимости, снижение сократимости миокарда

CХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНОГЕНА II И ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РААС

ИНГИБИТОРЫ АПФ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Лекарственное средство (МНН) Особенности применения Побочные эффекты Короткого действия для приема внутрь Каптоприл 12, 5 -50 мг 2 раза в сутки, до 50 мг 3 раза в сутки При регулярном приеме: сухой упорный кашель, ангионевротический отек, гиперкалиемия Пролонгированного действия для приема внутрь Лизиноприл Периндоприл Рамиприл* Фозиноприл* Эналаприл* 5 -40 мг 1 раз в сутки 4 -8 мг 1 раз в сутки 2, 5 -10 мг 1 раз в сутки 10 -40 мг 1 раз в сутки 5 мг 1 раз в сутки, до 40 мг 1 -2 раза в сутки См. выше Короткого действия для инъекций Эналаприлат * Пролекарство 1, 25 мг в/в 4 раза в сутки См. выше

ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНА II Из: Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний, М. , 2004

ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА II AT 1 - рецепторы AT 2 - рецепторы Вазоконстрикция Вазодилатация Стимуляция секреции альдостерона Натрийуретическое действие Канальциевая реабсорбция Na+ Высвобождение NO и простациклина Снижение почечного кровотока Уменьшение пролиферации кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов Пролиферация гладких мышц сосудов Стимуляция апоптоза Гипертрофия сердечной мышцы Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей Усиление высвобождения норадреналина Стимуляция высвобождения вазопрессина Торможение образования ренина Стимуляция жажды

ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II К настоящему времени хорошо изучены АТ 1 и АТ 2 -рецепторы к ангиотензину II. Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам (соотношение показателей АТ 1 и АТ 2 селективности составляет 10 000 -30 000: 1). Фармакологически блокаторы рецепторов АТ 1 различаются по силе связывания с рецепторами (сродством) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Самой невысокой силой связывания с АТ 1 -рецепторами обладает лозартан. Его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее. Чем сильнее связь, тем эта связь прочнее и тем продолжительнее действие препаратов.

ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (окончание) Подавляющее большинство блокаторов рецепторов АТ 1 являются неконкурентными блокаторами АТ II, что в совокупности с высокой степенью связывания с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой. Эпросартан единственный конкурентный блокатор, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ II. Все препараты этой группы применяют для лечения артериальной гипертонии.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II 1. Лозартан* 2. Кандесартан* 3. Ирбесартан 4. Телмисартан 5. Эпросартан 6. Валсартан * Пролекарство

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОМ КРИЗЕ (ГК) 93, 3% (!) всех неотложных состояний, связанных с повышением АД – неосложненные ГК, т. е. состояния НЕ угрожающие жизни Лекарственное средство Схема применения Клонидин 0, 15 мг внутрь или сублингвально и по 0, 075 мг через час Нифедипин 10 мг сублингвально Каптоприл 12, 5 -25 мг сублингвально ! Моксонидин 0, 4 мг сублингвально

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ КОМБИНАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ НА НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ Примечание: сплошные линии – наиболее рациональные сочетания препаратов, прерывистые – менее активные (Из: Клиническая медицина, 2002, № 9, с. 78

ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Базисная и клиническая фармакология: в 2–х т. / под ред. Катцунга Бертрама Г. ; пер. с англ. – М. : БИНОМ, 2008. 2. Клиническая фармакология: учеб. /под ред. В. Г. Кукеса. – 4 -е изд. , перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008, 1056 с. 3. Фармакология: учебник / Под ред. Р. Н. Аляутдина. 4 -изд. перераб. и доп. 2010. - 832 с. 4. Фармакология: учебник. Харкевич Д. А. 10 -е изд. , испр. , перераб. и доп. 2010. - 752 с. 1.