Лекция 12 МАЛЯРИЯ актуальность этиология

* Лекция № 12. МАЛЯРИЯ : актуальность, этиология, эпидемиология, патогенез, классификация, клиника, осложнения, диагностика, лечение, профилактика. К. мед. н. , доцент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией ЛГМ Хомутянская Н. И.

МАЛЯРИЯ (шифр по МКБ 10 – B 50 - 54) – Син. : «болотная лихорадка» , «перемежающаяся « лихорадка» , пароксизмальная малярия. ►Определение: Малярия (malaria , лат. - «плохой воздух» ) - острая антропонозная, протозойная, трансмиссивная, природно-эндемичная болезнь, вызываемая несколькими видами плазмодиев, передаваемая через укусы самок комара рода Anopheles. Характеризуется первичным поражением системы мононуклеарных фагоцитов и эритроцитов, проявляется приступами лихорадки, спленогепато- мегалией, анемией, а при тяжелом течении - поражением нервной системы, почек и других органов. Характерным для малярии является возникновение ранних и поздних рецидивов заболевания. ►

Актуальность проблемы Малярия – одна из самых опаснейших болезней человека. Ежегодно в мире малярией заражаются более 600 млн. человек, из них по оценке ВОЗ от 1 млн. до 2, 7 млн. Умирают. Каждые 30 минут на планете от малярии умирает ребенок. Малярия распространена на территории примерно 100 стран и угрожает более 40% населения Земного шара(2, 4 млрд). В основном это страны Африки, Латинской Америки, Ближнего Востока. За последнее десятилетие с третьего места по числу смертельных случаев за год (после пневмонии и туберкулёза) малярия вышла на первое среди инфекционных заболеваний. Каждый год около 30 000 людей, посещающих опасные районы, заболевают малярией, 1 % из них умирает. Эпидситуация осложняется в связи с ростом миграции населения, распространением резистентности плазмодиев к cпецифическим препаратам и возобновлением механизма передачи инфекции в тех странах, где малярия была ликвидирована, в т. ч. и в странах европейского региона: Азербайджане, Таджикистане, Дагестане, Турции, Греции (завоз в др. страны).

Эпидситуация на сопредельных территориях ►В России в 2015 г. зарегистрировано-101 случай завозной малярии в 2015 г и 1 случай с местной передачей. Завоз малярии : российскими гражданами -68 случаев (служебные командировки , туристические поездки) ; ► жителями эндемичных стран -34 случая, ( в основном студенты). В 99 случаях(99%) завоз произошел из эндемичных тропических стран : из Вьетнама, Доминиканской Республики, Пакистана, Северной Кореи, Азербайджана, Таджикистана. Увеличилось число завозных случаев из Индии. Регистрируется малярия и в любимом российскими туристами Таиланде. ► Наибольшее число случаев малярии(42%)зарегистрировано у лиц в возрасте от 20 до 29 лет и 30 -39 лет суммарно -66% , 40 — 49 лет 14%, 50 — 59 лет — 9%. Заболело 3 детей до 14 лет, 1 -с летальным исходом. В Украине: ► В 2015 г. . зарегистрировано 44 завозных случаев малярии из стран Африки, Азии, Южной Америки. В Киеве-8 сл. , 3 умерло. Причины смерти от малярии: отсутствие настороженности среди лиц, посещавших тропические страны, пренебрежение правилами личной защиты, отказ от проведения личной химиопрофилактики во время пребывания в природном очаге и после возвращения, позднее обращение за медицинской помощью, ошибочная диагностика.

В 2014 г. в г. Москве зарегистрирован летальный исход от тропической малярии у девочки 9 лет, в результате поздней диагностики из-за формального сбора у больной эпидемиологического диагноза. Больная после прибытия в Россию из -за рубежа заболела на 7 день. У больной наблюдалась повышение температуры до 39 градусов С, слабость, недомогание, озноб, головная боль, боль в горле. За медицинской помощью обратилась на 4 день от момента заболевания. Была вызвана бригада скорой помощи и поставлен диагноз «ангина» , назначено лечение антибиотиками, жаропонижающими. Больная была оставлена на дому. Спустя 2 дня появились боли в животе, вновь вызвана бригада скорой медицинской помощи, поставлен диагноз «аппендицит» , госпитализирована в ГБУЗ «Тушинская детская городская больница» . В клинике ребенку выставлен диагноз «малярия? » Несмотря на проведенное лечение противомалярийными препаратами, на 5 день пребывания в клинике наступила смерть от осложнений. Посмертный диагноз: «Тропическая малярия, осложнения, полиорганная недостаточность, сепсис, кома» . В связи с вышеизложенным необходимо повысить настороженность медицинских работников по диагностике малярии и проводить обследование на малярию лиц, прибывших в течение 3 -х последних лет из эндемичных по малярии территорий при повышении у них температуры.

Малярия в Европе ( октябрь 2015 г. ) : В 5 греческих провинциях зафиксирован 61 случай малярии. Сообщено, что заболевания не являются завозными , а имеют локальное происхождение. Эта вспышка в Греции является самой крупной в Европе на данный период. Греческими разносчиками инфекции стал один из четырех видов малярийных комаров, который встречается преимущественно в Латинской Америке и Азии. Данные комары вызывают не самую страшную форму малярии. Ее симптомами являются лихорадка и боли в суставах. Однако и здесь таится скрытая опасность: даже после выздоровления болезнь может протекать в скрытом виде, при котором в печени остается паразит в латентном состоянии. Эта особенность данного вида малярии значительно осложняет лечение и диагностику. Зафиксировано несколько случаев заражения румынских и немецких путешественников, посетивших Грецию. защитных мер от заражения.

Завоз малярии в Луганскую область: За период 2003 -2015 гг. завезено 21 случай малярии, из них у 14 больных тропическая малярия, 1 случай закончился летальным исходом. Ландшафтно-экологические условия на территории Донбасса являются благоприятными для существования и развития переносчиков малярии VIVAX. При этом продолжительность сезона возможного заражения людей Р. VIVAX в нашей области является одним из самых высоких в Украине и составляет 147 дней против 126 в среднем. По данным специалистов обл СЭС в области на учете- более 3 000 лиц , прибывших из эндемичных по малярии стран, из них переболевших малярией - 21, у которых могут возникать рецидивы или паразитоносительство.

Из истории изучения малярии Есть предположение, что люди болеют малярией в течение 50 000 лет. Родиной малярии является Западная Африка (P. falciparum) и Центральная Африка (P. vivax). Древнейшие найденные окаменелости комаров с остатками малярийных паразитов имеют возраст 30 миллионов лет. Первые летописные свидетельства лихорадки, вызванной малярией, были обнаружены в Китае (за 2700 л. до н. э. ). Известные исторические личности, умершие от малярии : Александр Македонский, Аларих (король готов) , Чингизхан, Святой Августин, как минимум 5 римских пап, итальянский поэт Данте, император священной римской империи Карл V, Христофор Колумб, Оливер Кромвель, Микеланджело, Караваджо, лорд Байрон и многие другие. 20 тыс. могил погибших от малярии при строительстве Панамского канала(1888 -1914 гг. ).

* * Гиппократом (V в. до н. э. ) - описана клиническая картина лихорадочных приступов за 400 лет до н. э. * Врач Хуан Дель Вего (1640 г. ) -для лечения малярии предложил настой коры хинного дерева. Это самый знаменательный период в истории борьбы с малярией. * Morton (Женев. врач) (1697 г) - впервые дал подробное описание клинической картины и лечение настоем коры хинного дерева; * A. Laveran( фран. врач) малярии -(Л, Н, П, ). (1880 г. ) – открыл и описал возбудителя * Ronald Ross (анг. военврач) (1885 -1887 гг. ) - установил роль комаров как переносчиков малярии -(Л, Н, П). Джиованни Батиста Грасси(итал. врач) уточнил, что переносчиком возбудителя малярии являются самки комаров из рода Анофелес, питающиеся кровью человека или животных. В драматической истории участвовали и наши отечественные врачи. Н. А. Сахаров, открывший особые формы возбудителей тропической малярии, поставил опыт на себе и заболел тяжелой формой тропической малярии. В 2015 г. Ту Юю(КНР) стала лауреатом Нобелевской премии по медицине и физиологии за открытие артемизинина - препарата из полыни однолетней (Artemisia annua), помогающего бороться с малярией.

География распространения малярии

* География распространения малярии Широкое распространение малярии vivax объясняется способностью Р. vivax развиваться в теле комара при среднесуточной температуре окружающей среды+16 -17°С. Кроме того, плазмодий может длительно в течение нескольких месяцев и даже лет сохраняться в организме человека в неактивном, дремлющем состоянии в виде брадиспорозоитов (гипнозоитов). 2. В последние годы в республике Таджикистан появились местные очаги тропической малярии. Это единственная территория в Европейском регионе , где имеется местная передача Р. falciparum. Для средней полосы России и для нашей территории такая опасность маловероятна из-за отсутствия тропических подвидов комаров рода Anopheles. Но возможен завоз тропической малярии из Таджикистана , как тяжелой формы.

Этиология Род Plasmodium включен в состав : тип Protozoa класс Sporozoa, семейство Plasmodiidae. ► Род включает более 100 видов Plasmodium, паразитирующих в организмах рептилий, птиц и животных. ► Для человека патогенны только четыре вида. Каждому биологическому виду возбудителя соответствует особый вид болезни: ► 1. Plasmodium vivax - трехдневная малярия ; 2. Р. ovale - овале - малярия(типа 3 -х днев. ); 3. Р. malariae - четырехдневная малярия ; 4. Р. falciparum - тропическая малярия ; 5. В последние годы установлено, что малярию у человека в Юго. Восточной Азии вызывает также пятый вид — Plasmodium knowlesi(плазмодий обезьян). Тяжёлые случаи малярии у людей этого вида стали регистрироваться с 2004 г. среди туристов в Юго-Восточной Азии.

Биология и жизненный цикл плазмодиев Цикл включает-половую ст. (спорогония) в клетках эпителия ЖКТ самок комаров рода Anopheles (главного хозяина) продолжающуюся 1 -3 нед. (цикл Росса). Стадия -бесполую стадию (шизогония), проходящую в организме промежуточного хозяина-человека, В цикле шизогонии у всех видов малярийных паразитов выделяют 3 стадии: экзоэритроцитарную шизогонию (ЭЭШ), эритроцитарную шизогонию (ЭШ) и гаметоцитогонию. Кроме этого, в жизненных циклах Pl. vivax и Pl. ovale выделяют отдельную стадию – спячку. ►

Спорогония. Самки комаров рода анофелес приобретают инфекцию, насосавшись крови человека, содержащую гаметоциты (половые формы ) паразита. Гаметоциты в желудке самки комара созревают в гаметы. Микро- и макрогаметы, слившись образуют зиготу, которая превращается в оокинету. Оокинета превращается в ооцисту. В ооцисте образуется несколько тысяч инвазионных спорозоитов. Оболочка ооцисты разрывается и спорозоиты гемолимфой разносятся по всему телу комара, попадая в слюнные железы. Через 2 недели спорозоиты достигают высокой инвазийности и сохраняют инвазионные свойства 3 -4 месяца. Процесс спорогонии в теле комара происходит при среднесуточной температуре + 16 С (P. vivax), +18 С (P. falciparum).

Стадия спячки. При малярии-vivax и малярии Шизогония - ovale брадиспорозоиты, внедрившиеся в экзоэритроцитарная стадия гепатоциты, После укуса человека зараженной превращаются в самкой через 30 -45 мин. неактивные формы спорозоиты попадают в гипнозоиты, которые гепатоциты, где превращаются в могут оставаться без тканевые шизонты, образуется большое количество мерозоитов из деления в течение одного спорозоита: P. vivax - 10 тыс. нескольких месяцев или , P. ovale 15 тыс. , P. malaria - 7, 5 тыс. даже лет до следующей реактивации. , P. falciparum до 50 тыс. , что и обуславливает тяжесть течения ТМ. С гипнозоитами связаны для этих форм малярии Продолжительность тканевой длительная инкубация шизогонии: P. falciparum - 6 сут. , P. (до 3 -10 -18 месяцев и vivax - 8 сут. , P. ovale - 9 сут. , P. более) и развитие malariae - 15 сут. Зрелые тканевые мерозоиты выходят из гепатоцитов отдаленных рецидивов.

Эритроцитарная шизогония После внедрения мерозоитов в эритроциты паразиты многократно проходят стадии: трофозоита (питающаяся, одноядерная клетка), шизонта (делящаяся многоядерная клетка) и морулы (сформировавшиеся паразиты, находящиеся внутри эритроцита. После разрушения эритроцитов, в плазму крови попадают мерозоиты. Наибольшее количество дочерних мерозоитов образуется при тропической малярии - до 40 в одном эритроците. Стадия ЭШ идет строго через определенное время: 48 часов при малярииfalciparum, малярии-vivax, малярии-ovale и 72 часа при малярии-malariae. Через 2 -3 цикла часть э. мерозоитов превращается в половые клетки - гаметоциты. С этого времени человек На мембранах эритроцитов образуются шиловидные выросты - "кнобы" -лиганды –обуславливают склеивание с Эр и эндотелием сосудовсеквестрация.

Эпидемиология. Источник инфекции - больной или паразитоноситель, в крови которого имеются гаметоциты. При трех- и четырехдневной малярии гаметоциты созревают быстро и живут недолго, появляются в крови и исчезают одновременно с шизонтами. Этот человек остается заразным 7 -10 дней. При тропической малярии гаметоциты созревают медленно и живут долго. Человек становится источником инфекции на 1012 сутки после начала паразитемии и может оставаться заразным до 6 недель. Паразитоносительство продолжается при трехдневной - от 1 до 3 лет, овале- малярии - 1 -5 лет, тропической - от 1 до 4 лет, а при четырехдневной малярии - от 4 до 53 лет. Механизм передачи: . 1)трансмиссивный с помощью укуса человека зараженной самкой комара рода Anopheles. 2) вертикальный ( трансплацентарный путь)- от беременной к плоду или новорожденному во время родов; 3) парентеральный – через инфицированную кровь от донора паразитоносителя( гемотрансфузионный путь). 4) При нарушении асептики возможен шприцевой путь.

Типы очагов в эндемичных регионах В очагах определяются паразитарный и селезеночный индексы , устанавливаемые на основании массового обследования населения на наличие плазмодиев в крови и увеличения селезенки (в процентах к общему числу обследованных). По классификации ВОЗ (1964), различают 4 типа эндемических очагов: 1. гипоэндемичная малярия - селезеночный индекс(СИ) у детей от 2 -х до 9 лет достигает 10 %; 2. мезоэндемичная малярия –СИ= 11 -50 %; 3. гиперэндемичная малярия –СИ- выше 50 % у детей и у взрослых также высокий. 4. голоэндемичная малярия – СИ у детей постоянно выше 75 %, у взрослых - низкий (африканский тип). У детей грудного возраста СИ постоянно выше 75 %. В очагах гипо- и мезоэндемичной малярии риск заражения невысок. Для очагов гипер- и голоэндемичной малярии характерен очень высокий риск заражения. Таким очагом является практически вся территория Западной и Экваториальной Африки, с преобладанием инвазий, обусловленных P. falciparum, реже P. ovale, P. malariae и крайне редко P. vivax. В Восточной Африке, Азии и Южной Америке преобладающей является инвазия P. vivax и реже P. falciparum.

Патогенез малярии ► 1. Малярийные приступы (пароксизмы) -озноб, жар, пот совпадают с массовым разрушением эритроцитов, в результате чего в кровь попадают плазмодии и их токсические продукты, продукты распада эритроцитов (пирогены), расстройство терморегулирующего центра. Приступ начинается только при нарастании количества паразитов до определенного уровня ("пирогенный порог"): для трехдневной малярии 100 паразитов в 1 мкл, для тропической - 600 в 1 мкл. При рецидивах заболевания- около 5000 в 1 мкл. 2. Усиление продукции кининов и других биолог. веществ, повышающих проницаемость сосудистой стенки, ответ- генер. воспалительная реакция. 3. Приступы сопровождаются генерализованным сужением периферических сосудов в период озноба, а в период жара сменяется резким их расширением(нарушение микроциркуляции, метаболизма, гипоксия и др. ). 4. Перфузия в около сосудистое пространство воды и белков, повышение вязкости крови и замедление кровотока. 5. Гемолиз эритроцитов- гемолит. анемия, образование тромбопластических веществ-тромбов –

Патогенез злокачественных форм при тропической малярии обусловлен системным поражением микрососудов с тромбогеморрагическим синдромом: повышение проницаемости капилляров, гемодинамические нарушения, сдвиги в свертывающей системе крови, васкулиты, геморрагии. Часто наблюдаемые при этой форме малярии поражения головного мозга связаны с тем, что эритроцитарная шизогония P. falciparum проходит преимущественно в капиллярах внутренних органов, прежде всего мозга, где быстро скапливается большое число паразитов. В результате нарушения проницаемости сосудистой стенки возникает периваскулярный отек, повышается вязкость крови, замедляется кровоток, что приводит к образованию паразитарных тромбов. Немаловажное значение в развитии злокачественных форм тропической малярии имеют проявления инфекционно-токсического шока и аллергии.

* Патогенез малярийной комы. Малярийная кома (МК) развивается при злокачественных формах тропической малярии. Злокачественное течение тропической малярии связано с изменениями реологических свойств крови, агрегацией пораженных эритроцитов, секвестрацией, скоплением паразитов в капиллярах мозга и внутренних органов с образованием тромбов и кровоизлияний. В основе патогенеза МК является закупорка капилляров головного мозга инвазионными эритроцитами (тромбы). В клиническом плане выделяют 3 периода : 1). Сомноленция адинамия, сонливость, инверсия сна, психическое возбуждение; 2) Сопор - сознания резко заторможено, рефлексы снижены, больной реагирует только на сильные раздражители, возможны менингеальные симптомы, судороги, наличие тахикардии, гипотонии, частого дыхания, спленогепатомегалии. В крови анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ высокое -до 60 мм/ч; 3) Кома – отсутствие сознания, рефлексы резко снижены или не вызываются. Смертельные исходы при коме возникают в 100% случаев. Но своевременная диагностика и адекватное лечение в периоде сомноленции может привести к выздоровлению.

Патогенез анемии Плазмодии малярии паразитируют в эритроцитах, потребляют гемоглобин с образованием малярийного пигмента и обуславливают повторяющийся гемолиз в процессе эритроцитарной шизогонии, что сопровождается снижением уровня гемоглобина и уменьшением числа эритроцитов. Поэтому развитие гемолитической гипохромной анемии при малярии закономерно связано: а) с разрушением большого числа Ег при массивной паразитемии; б) с повышением кроворазрушительной функции РЭС , в особенности гиперплазированной селезенкой, в) с образованием иммунных комплексов, способных гемолизировать неинфицированные Ег; г) с повышением эритропоэтической активности костного мозга после прекращения паразитемии (ретикулоцитарный криз). Тяжесть анемии зависит от интенсивности инвазии и продолжительности болезни. Критерий тяжелой анемии Hb =41

Иммунитет Восприимчивость к малярии практически всеобщая. Имеются популяции населения, которые обладают полной или частичной врожденной невосприимчивостью к определенным видам возбудителей. Африканские негры обладают врожденной, невосприимчивостью к P. Vivax (недостаточность антигенов крови группы Даффи, которые являются факторами прикрепления паразита к эритроцитам). Выраженной устойчивостью к P. falciparum обладают носители гемоглобина S (Hb. S) и других патологических глобинов -С и В. Началом иммунных процессов является : 1. Фагоцитирование Иммунитет малярийных паразитов макрофагами с выделением иммуногенных детерминант. 2. Макрофаг через интерлейкин-1 (ИЛ- 1) стимулирует Т- хелперы, которые помогают “запустить” иммунный ответ. 3. Антигены предъявляются Т-хелперам вместе с комплексом гистосовместимости (HLA). 4. Презентация способствует выработке интерлейкина-2 (ИЛ-2), который и активизирует размножение и дифференцировку различных клонов В-клеток, синтезирующих специфические антитела. 5. ИЛ-2 стимулирует размножение и дифференцировку Тцитотоксических лимфоцитов, которые атакуют инфицированные эритроциты, способствуют их разрушению.

* Иммунитет Антигенными раздражителями являются только эритроцитарные стадии плазмодиев. Образование специфических антител начинается с первых дней заболевания. Серологические реакции становятся положительными через 5 -12 дней от начала заболевания. Наиболее высокие титры через 4 -6 недель. Ат в низких титрах сохр. : в течение 2 -х лет при тропической малярии, 6 лет - при трехдневной и 15 лет - при четырехдневной. У жителей эндемичных районов, в результате постоянного реинфицирования развивается высокий иммунитет, поэтому клинические проявления малярии выражены слабо, либо отсутствуют. Но прекращение повторных заражений, в случае выезда из эндемичной зоны, приводит к постепенному угасанию иммунитета и при заражении малярией спустя несколько лет, повлечет за собой тяжелое течение заболевания. Иммунитет при малярии видо- и штаммоспецифичен. Остаточный постинфекционный иммунитет непродолжителен. У лиц, которые долго не посещали малярийные районы (иностранные студенты, пилоты иностранных авиалиний, военнослужащие и др. ) по возвращении их в эндемичные очаги снова становятся уязвимыми к заражению малярией с высокой численностью паразитов в крови.

Международная классификация болезней X пересмотра (МКБ 10): B 50 Малярия, вызванная Plasmodium falciparum B 50. 0 Малярия, вызванная Plasmodium falciparum с церебральными осложнениями B 50. 8 Другие виды тяжелой и осложненной малярии, вызванной Plasmodium falciparum B 50. 9 Малярия, вызванная Plasmodium falciparum, неуточненная B 51 Малярия, вызванная Plasmodium vivax B 51. 0 Малярия, вызванная Plasmodium vivax, осложненная разрывом селезенки B 51. 8 Малярия, вызванная Plasmodium vivax, с другими осложнениями B 51. 9 Малярия, вызванная Plasmodium vivax, без осложнений B 52 Малярия, вызванная Plasmodium malariae B 52. 0 Малярия, вызванная Plasmodium malariae, с нефропатией B 52. 8 Малярия, вызванная Plasmodium malariae, с другими осложнениями B 52. 9 Малярия, вызванная Plasmodium malariae, без осложнений B 53 Другие виды паразитологически подтвержденной малярии B 53. 1 Малярия, вызванная плазмодиями обезьян B 53. 8 Другие паразитологически подтвержденные малярии, не классифицированные в других рубриках B 54 Малярия неуточненная( пример) P 37. 3 Врожденная малярия, вызванная Plasmodium falciparum

В 54 Малярия неуточненная. Нами установлен такой д-з у б. К. 29 лет. приб. из Пакистана (пров. Punjab), где находилась с 05. 08. по 07. 11. 14 г. В средине октября заболела остро с лихорадочными приступами, получала фансидар 3 дня, лабораторно на малярию не обследовалась. Одновременно подобным заболеванием заболел сын. Приступы периодически повторялись. 12. 11. госпит. в инф. стац. ЛГМБ№ 4 на 20 день лихор. сост. Комис. выстав. Д-з: В 54, микроскоп. отр. Клин. - эпид. предпосылки(53 тыс. сл. маляриии в Пакист. )(ВОЗ)

Клиническая классификация I. По виду возбудителя: - трехдневная малярия (vivax – малярия, malaria tertiana); - трехдневная овале-малярия (ovale-malaria); - четырехдневная малярия (malaria quartana); - тропическая малярия (falciparum - малярия, malaria tropica). Смешанная малярия. II. По выраженности клинических проявлений: -Клинически выраженная (типичная) -Бессимптомное паразитоносительство III. По тяжести: легкая, средне тяжелая, тяжелая. IV - Осложненная --Неосложненная. V. По чувствительности к препаратам: -Резистентная -Нерезистентная. VI. По возникновению заболевания: -Первичные проявления. -Рецидивы. VII. По сочетанности с другими заболеваниями: Малярия + соматическое или инф. заболевание.

Клиника ► 1. Инкубационный период : при трехдневной малярии, обусловленной южным штаммом(тахиспорозоиты) P. vivax - 10 -14 дней или северным штаммом P. vivax hibernans (брадиспорозоиты) - 6 -18 мес; при овале-малярии - 7 -21 дн. , при четырехдневной - 20 -40 дн. , при тропической -7 -16 дн. 2 Период острых проявлений. Общая клиническая картина первичной малярии: Продромальные явления, наблюдаемые при первичном заражении, проявляются недомоганием, сонливостью, головной болью, субфебрилитетом, за которым нередко следует лихорадка неправильного типа. Спустя 3— 4 дня возникает характерный приступ, в течение которого выделяются три клинические фазы: озноб, жар, пот. Озноб (внезапный, «потрясающий» ) появляется чаще в первой половине дня(при овале-малярии –в вечернее), повышается температура тела до 37, 6 -38 С , появляется головная боль, ломота в пояснице, тошнота, одышка. Кожа бледная, «гусиная» , губы цианотичные, конечности холодные. Фаза озноба длится 2 -3 часа, и по ее окончании температура тела достигает 39 -41 С. Жар сменяет озноб, беспокоит сильная головная боль, жажда, тошнота, рвота, иногда бред. Status : сухость слизистых оболочек и кожи, гиперемия , инъекция склер, язык обложен белым налетом. Тоны сердца приглушены, тахикардия, пониженное артериальное

Продолжительность малярии при однократном заражении (Беляев А. Е. Лысенко А. Я. , 1992) Тропическая малярия : Трёхдневная и овале малярия Минимальный период -До 1 года До 1, 5— 2 лет Максимальный период -До 3 лет До 4— 5 лет Четырёхдневная Минимальный период До 2— 3 лет Максимальный период Десятки лет (пожизненно)

Клиника (продолжение) При трехдневной, тропической и овале-малярии приступы повторяются через день, а при четырехдневной - через 2 дня. Лихорадка во время приступов достигает обычно 40 С и выше. Длительность приступа при трехдневной и овале малярии 6 -8 час. , при четырехдневной 12 -24 ч, при тропической малярии приступ продолжительный. После 2 -3 приступов появляется увеличение селезенки и печени, возникает анемия. Количество пароксизмов может достигать 10 -14. Если течение болезни благоприятное, больной постепенно выздоравливает. 3. Латентный период. 4. Рецидивы: Ранние в течение 2 -3 мес. Поздние рецидивы - через 6 -14 месяцев -3 года при трехдневной и овале-малярии. Характеризуются приступами лихорадки, сплено- гепатомегалией и анемией , но

Лихорадка наблюдается в момент выхода мерозоитов из разрушенных эритроцитов; ► интервалы между проявлениями приступов зависят от биологического цикла паразита. ► Начало острое, температура тела может достигать 40 -41, 7 °С (обычно подъём наблюдают в дневное время). Через несколько часов она литически снижается до 3536 °С. ► При разрушении эритроцитов в кровь выделяется эндопироген, структура которого остаётся неидентифицированной (определённая роль может принадлежать гематину). ► Определённую роль в развитии лихорадочной реакции могут играть ИЛ-1 и ФНО, выделяемые макрофагами, активируемыми во время утилизации остатков эритроцитов. ►

* Жизненный цикл P. vivax СПОРОГОНИЯ: 11 дней при 25 С порог 16 С ГАМЕТОЦИТОГОНИЯ: созревание 2 сут выживание - часы гаметоциты мерозоит спорозоит Трофозоит (все) СПЯЧКА: обычно 5 -18 мес ЭРИТРОЦИТАРНАЯ ШИЗОГОНИЯ: ЭКЗОЭРИТРОЦИ ТАРНАЯ ШИЗОГОНИЯ: 2 сут Х 15 троф. в 1 Э r от 8 дней Х 20, 000 мер. шизонт гипнозоит ЭЭ шизонт А. Е. Беляев

►Особенности клинического течения ► Трехдневная малярия: -инкубационный период – 10 -14 дней(тахиспорозоиты) или 5 -18 мес (брадиспорозоиты, гипнозоиты); -начало с продромальных явлений в течение 2 -5 дней; пароксизм возникает в дневное время, повтор через 48 часов; -селезенка увеличивается к концу 1 -й недели; -анемия развивается на 2 -3 неделе заболевания; -в периферической крови выявляются все стадии паразитов; -церебральные и другие осложнения не характерны; -при отсутствии радикального лечения могут возникать ранние рецидивы через 2 -3 мес. ; поздние через 6 -8 мес. , иногда через 3 года. Резюме: доброкачественное течение, осложнения наблюдаются крайне редко. Прогноз, как правило, благоприятный.

* Жизненный цикл СПОРОГОНИЯ 13 дней при 25 С порог 18 С ГАМЕТОЦИТОГОНИЯ: созревание - 12 сут выживание - до 6 недель гаметоциты P. falciparum спорозоит трофозоит 1 (кольцо) Трофозоиты 2 -4 ЭРИТРОЦИТАРНАЯ ШИЗОГОНИЯ: 2 сут Х 20 -40 ТРФ в 1 Эr шизонт мерозоит ЭКЗОЭРИТРОЦИТАРНАЯ ШИЗОГОНИЯ: от 6 дней Х 40, 000 ЭЭ шизонт Секвестрация А. Е. Беляев

Тропическая малярия: -инкубационный период – 7 -10 дней; -начало заболевания с продромального периода в течение 1 -2 дней: -часто первые симптомы -диарея; -лихорадка постоянная или ремиттирующая, периоды апирексии не выражены (t° не снижается до нормы); -характерны нерегулярность и пролонгированность пароксизмов (сутки); -селезёнка увеличивается к 10 -му дню болезни и достигает больших размеров; -возможно поражение почек; -поздних рецидивов не бывает, - частые осложнения (малярийная кома. ОПН, отёк легких). гемоглобинурийная лихорадка, алгид, гипогликемия, острый гемолиз. Четырехдневная малярия: С учетом длительного персистирования P. malariae (до нескольких десятков лет), развитие поздних рецидивов - через несколько десятков лет, При хроническом заболевании, вызванном Р. malariae, может развиться прогрессирующая почечная недостаточность , опосредованная аутоиммунными механизмами. Возможности трансфузионной передачи. Клин. пример из нашей практики.

*Малярийная кома (церебральная форма малярии, инфекционно- токсическая энцефалопатия), (см. Патогенез). *Инфекционно- токсический шок. Гемоглобинурийная лихорадка (развивается вследствие внутрисосудистого гемолиза. При этом внезапно возникает резкий озноб, быстрое повышение температуры тела до 40 -410 С. Моча приобретает темнокоричневый цвет, появляются признаки ОПН , гиперазотемия. Летальность при этом высокая, больной погибает при проявлениях азотемической комы. Вторичная гипохромная анемия; Отек легких; Малярийный гепатит. Разрыв селезенки происходит внезапно и характеризуется кинжальной болью в верхних отделах живота с распространением в левое плечо и лопатку. Наблюдаются резкая бледность кожи, холодный пот, тахикардия, снижается АД , пульс нитевидный. Если экстренное оперативное вмешательство не проводится, больные погибают от острой кровопотери.

Клинический случай завозной тропической малярии в Луганскую область с летальним исходом (по данным наших наблюдений). Больная В. , 22 лет, жительница г. Алчевска , была госпитализирована 19 декабря 2003 г. в инф. стационар на 7 д. бол. , с жалобами на повышение температуры тела до 39 С, слабость, усталость, головную боль, боль в глазных яблоках. Установлено, что В. заболела 13. 12. 03, (7 дн. назад) болезнь началась остро, когда появился легкий озноб, повысилась температура тела до 39 С и продолжалась в течение недели( периодически вызывала СП). 19. 12. 03 был вызван участковый врач, который установил диагноз «ОРВИ , тяжелое течение, пневмония? » . В этот же день больной было проведено рентгенисследование легких , диагноз пневмония? не подтвержден , направлена в инф. отд. , где были обнаружены следующие признаки: температура тела - 39, 80 С, пульс 100 уд / мин, АД 90/70 мм рт. ст. , ЧД 20 / мин. Больная вялая, адинамичная, кожа бледная, влажная. Склеры инъецированы, конъюнктивы гиперемированы. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Дыхание жесткое. Селезенка пальпируется по краю реберной дуги, мягкая, эластичная. Печень не пальпируется.

Из эпиданамнеза: » больная постоянно проживала в г. Алчевске, из города никуда не выезжала. » В этот период мать больной находилась на лечении с диагнозом» ОРВИ» . В инф. стац. больной установлен диагноз «грипп, тяжелое течение» , в течение 2 -х суток получала дезинтоксикационную и противовирусную терапию, температура тела снизилась до субфебрильной. 21. 12. 03 (на 9 д. б. и 2 -й д. в стац. ) у больной внезапно появилось головокружение с развитием сопора, была переведена в реанимационное отделение с диагнозом «грипп, нейротоксикоз» , проведена интубация трахеи, переведена на ИВЛ. Здесь у больной выявлено увеличение селезенки (+2 см) и печени (+1 см). В анализе крови: эритроцитов 1, 8 * 10 --11 г / л, Hb 60 г / л, общий билирубин - 105 мкмоль / л, мочевина - 24, 0 мкмоль/л.

22. 12. 03 (на 10 день болезни) проведено первичное исследование препаратов крови (толстая капля и мазки) на малярийный плазмодий. Обнаружены P. falciparum, паразитемия ++++ (190 тыс. в / 1 мкл. крови), стадия кольца, наличие гамонт. Через 3 часа : паразитемии выросла до 206 тыс. в 1/мкл. Заключительный клинический диагноз «Малярия тропическая, злокачественное течение. Осложнения: малярийная кома, острая почечная и печеночная недостаточность. Синдром полиорганной недостаточности» Лечение было позднее и неадекватн Только 22. 12. 03 (10 -й день болезни) мать больной сообщила, что ее дочь 04. 12. 03 (за 10 дней до заболевания) вернулась из Нигерии, у нее на теле были многочисленные укусы комаров. 27. 12. 03 (на 15 день болезни) больная В. умерла. Выводы: Поздняя дка ТМ по вине б-ой (скрыла выезд в тропические страны) и врачей(не обсл. на М, как лихорад. более 5 -и

Критерии постановки диагноза малярии. 1. Эпидемиологический анамнез- в основе д-ки: -указание на пребывание в эндемичных очагах маляри( в странах с жарким климатом) в ближайший период и в течение последних 3 -х лет до заболевания; -указание на заболевание малярией в прошлом (рецидив); -гемотрансфузии в течение 3 -х и менее месяцев до начала болезни. 2. Клинические проявления: Типичный малярийный пароксизм, длительная лихорадка, анемия, спленогепатомегалия, геморрагическая сыпь. - Во время приступа: гиперемия лица; инъекция сосудов склер, сухая горячая кожа. - После 2 -3 приступов : бледность кожных покровов или желтуха; сплено-гепатомегалия, анемия. Приступ лихорадки завершается критическим снижением температуры тела до нормальных значений. -В периоде апирексии самочувствие больных может быть удовлетворительным. Малярию необходимо дифференцировать : от гриппа, тифопаратифозных заболеваний, бруцеллеза, висцерального лейшманиоза, лептоспироза, клещевого спирохетоза, сепсиса, арбовирусных заболеваний, заболевания крови.

Паразитологическая диагностика малярии основана на обнаружении бесполых и половых форм возбудителя при микроскопическом исследовании крови, что возможно только в период его развития в эритроците. Для этого используют препараты крови, приготовленные методом "тонкого мазка" и "толстой капли", окрашенные по Романовскому -Гимза.

В тонком мазке изучают морфологию паразита и морфологию инвазированного эритроцита. В толстой капле определяют интенсивность паразитемии путем подсчета числа паразитов в данном числе полей зрения и перевод в 1 мкл. крови.

По рекомендациям ВОЗ определяется уровень паразитемии по результатам подсчета 100 полей зрения толстой капли. Ориентировочная схема учета паразитемии: Количество паразитов в полях зрения (п. з. )=количество паразитов в 1 мкл. крови: Уровень паразитемии 10 и более в каждом п. з. = 5000 в 1 мкл ++++ 1 -10 в каждом п. з. = 500 -5000 +++ в 100 п. н. от 10 до 100 = 50 -500 ++ в 100 п. н. от 1 до 10 = 5 -50 + Используют также серологические методы: иммунофлюоресцентный, РСК, РНГА, которые имеют значение в ретроспективной диагностики малярии, а также с целью выявления паразитоносительства у доноров.

Оценка паразитемии

Специфическое лечение Этиотропные препараты делятся на 4 группы: 1. Гематошизотропные : 4 - хинолилметанолы (хинина : гидрохлорид, дигидрохлорид или сульфат, мефлохина гидрохлорид); артемизинины (артемизинин, артесунат, артеметер ); 4 -аминохинолины (хлорохина дифосфат -син. делагил, хингамин, резохин), диаминопиримидины (пириметамин, триметоприм), бигуаниды (прогуанил), сульфоны и сульфаниламиды (сульфадоксин, сульфаметоксазол), антибиотики( доксициклин, клиндамицин, фторхинолоны); 2). Гистошизотропные средства — эффективные в отношении тканевых стадий плазмодиев (пириметамин, прогуанил, доксициклин, тетрациклина гидрохлорид, ) и эффективные в отношении гипнозоитов P. vivax и P. ovale (8 аминохинолины — примахина дифосфат и хиноцид); 3) Гаметоцидные средства- (примахина дифосфат и хиноцид ; 4) Споронтоцидные средства, предотвращающие формирование спорозоитов (пириметамин, прогуанил).

Резистентность к противомалярийным препаратам в мире - к хлорохину - к сульфадоксину-пириметамину(фансидар)

1. Купирующая терапия вивакс-, овале- и 4 -дневной малярии(протокол РФ) Проводится обычно хлорохином (в виде таблеток или суспензии). В Российской Федерации хлорохин применяется в виде коммерческого препарата делагил; одна таблетка делагила содержит 0, 25 г дифосфорной соли хлорохина. Делагил в течение 3 -х дней: 1 -й день -1 г препарата, затем + 0, 5 г с интервалом 6 -8 часов. На 2 -й и 3 -й день по 0, 5 г однократно, утром. Курсовая доза для больного массой 60 кг- 2, 5 г. При 4 -дневной малярии, (72 -часовой цикл возбудителя), курс лечения хлорохином - 5 дней: в 1 -й и 2 -й дни по 1 г(по 10 мг/кг ) однократно, в 3 -й, 4 -й и 5 -й дни — по 0, 5 г(по 5 мг/кг). Курсовая доза для больного массой 60 кг-3, 5 г.

Клинический протокол лечение трехдневной малярии (РФ)(расчет дозы на кг/массы) Купирующее лечение больных трехдневной малярией проводится гематошизотропным препаратом-хлорохин дифосфат (делагилом) (в 1 табл. 150 мг или 300 мг основания) по стандартной схеме. Курс лечения взрослых состоит из приёма 25 мг основания препарата на 1 кг массы тела в течение трех дней: 1 -й день – 10 мг/кг в два приема через 6 -8 часов; 2 -й день – 10 мг/кг в два приема через 6 -8 часов; 3 -й день – 5 мг/кг в один прием. (всего 10+10+5=25 мг/кг. ).

2. Радикальное лечение При вивакс- и овале-малярии после купирования эритроцитарной шизогонии назначают тканевой шизонтоцид — примахин в течение 14 дней. В настоящее время в России применяются импортируемые таблетки примахина, содержащие 0, 015 г основания. Суточная доза для взрослого массой 60 кг составляет 15 мг (1 таблетка), а курсовая доза — 210 мг (14 таблеток). При 4 -дневной малярии радикальное излечение достигается приемом кровяного шизонтоцида (примахин не назначается). Примахин противопоказан: беременным и кормящим грудью женщинам; детям до 4 -х лет; лицам с дефицитом фермента глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы. из-за возможного гемолиза. Исследование препаратов крови проводят трижды до начала приёма хлорохина, на 4 - й день лечения и перед выпиской из стационара.

3. Препараты для лечения неосложненной тропической малярии 1. Артеметер в сочетании с лумефантрином (Artemether 20 mg Lumefantrine - 120 mg)- Riamet Согласно рекомендациям ВОЗ эта комбинация является комбинацией первого выбора. 2. Мефлохин (Lariam, Meflaquine) 25 mg основния/kg в два приема дозы – 15 mg/kg плюс 10 mg/kg с интервалом через 6 -24 часов между приемами. 3. Хинин в сочетании с доксициклином: Хинин (дигидрохлорид или сульфат) 10 мг⁄кг + доксициклин 100 мг в сутки в течение 7 дней одновременно или последовательно. 4. Комбинация артесуната и сульфадоксина+пириметамина (фансидар ) , см. Таб. Показана ежедневная микроскопия препарата крови. 5. Если после проведенного лечения обнаруживаются гаметоциты, следует пролечить примахином (0, 45 мг основания, 3 табл. ) в один день.

3. 1. Схема лечения неосложненной тропической малярии : Co-artemether(20 mg artemether+ lumefantrine 120 mg)- Riamet по протоколу лечения: Число таблеток Riamet и часы приема Вес в кг Возраст в годах 5 -14 Менее 3 лет 1 1 1 15 -24 3 -8 2 2 2 25 -34 9 -14 3 3 3 35 и более Более 14 л. и взрослые. 4 4 4 8 -ой 24 -й 36 -й 48 -й 60 -й 0 час час час

3. 2. Комбинация артесуната и сульфадоксина+пириметамина (фансидар) сульфадокси на— ( пириметамин а для лечения неосложненной ТМ Доза в мг (число таблеток) Артесуната (50 мг) Возраст (500/25)мг 1 -ый день 5 -11 мес. 25 (1/2 т) 2 -ой день 25 (1/2 т) 3 -ий день 25(1/2 т) 1 -ый день 2 -ой день 250/12, 5 (1/2 т. ) 3 -ий день - 1 -6 лет 50 (1 т) 50(1 т) 500/25 (1 т) - - 7 -13 лет 100(2 т) 1000/50 (2 т) - - Более 13 лет , взрослые 200 (4 т) 1500 /75 (3 т) - - Дозы артесуната составляют 4 мг/кг один раз в день в течение 3 - дне с одной дозой сульфадоксина— пириметамина (фансидар) в 1 -й ден

1. Этиотропное лечение : а) хинина дигидрохлорида 50 % р-р из расчета: внутривенно по 1 мл 50 % раствора с 20 мл 40 % раствора глюкозы или 20 мл раствора натрия хлорида (медленно). Перед внутривенным введением определяют чувствительность больного к хинину. При улучшении состояния больного назначают хинина сульфат или хинина гидрохлорид по 0, 5— 0, 75 г 2 раза в день (после еды) в течение 5— 7 дней. или в) Артесунат: первый прием 2, 4 мг на 1 кг/ в/в, или в/м , повторяется через 12 -24 часов (три раза), затем 1 раз в день в течении 6 дней. или с) Артеметр первая доза 3, 2 мг на кг/ в/м, 2, 6 мг кг в течении 6 дней. Для назначения препаратов артемизинина беременность является противопоказанием.

Патогенетическая терапия: Коррекция водно-электролитных нарушений и кислотно-основного состояния : солевые кристаллоидные растворы (квартасоль, трисоль, ацесоль). Обычно в первые сутки взрослому достаточно 2– 3 литра жидкости. При гиперкалиемии назначают раствор дисоль, не содержащий калий, а также препараты кальция, являющегося антагонистом токсичности калия (10 мл 10% раствора глюконата кальция в/в в течение 2– 3 минут). Внутривенно капельно вводится преднизолон по 60 мг 3 раза в день или гидрокортизон, дексаметазон в эквивалентных преднизолону дозах. Для лечения гиперпирексии, определяющей тяжесть состояния у ряда больных, применяют обтирание льдом, охлаждение вентилятором, холод на магистральные сосуды. Из антипиретиков предпочтительнее парацетамол в дозе 15 мг/кг.

2. Симптоматическое лечение при осложнениях ТМ(из протокола РФ): а). Для предупреждения судорог в/м фенобарбитал 10 -15 мг/кг; при возникновении судорог –диазепам 0, 15 мг/кг в/в или паральдегид 0, 1 мг/кг в/м; б) при анемии – гематокрит ниже 20 % -переливание эритроцитарной массы крови, при нормальной функции почек – вместе с 20 мг фуросемида; в) при почечной недостаточности – осторожное введение изотонического раствора под контролем венозного давления; перитонеальный диализ или гемодиализ при сохранении олигурии после регидратации и подъеме концентрации мочевины и креатиниина в крови; г) при гипогликемии – глюкозы 50% - 50 мл в/в, в последующем, если необходимо, 5% или 10% глюкозы в/в; д) при отеке легких – полусидячее положение; оксигенация (включая искусственную вентиляцию); фуросемид 40 мг в/в, при отсутствии эффекта – увеличить дозу прогрессивно до 200 мг; при отеке легких вследствие избыточной гидратации – прекратить в/в введение жидкостей, немедленная гемофильтрация, фуросемид от 40 до 200 мг в/в; ж) при гиперпаразитемии – антималярийные препараты в/в даже при способности пациента глотать; у тяжелых больных при паразитемии более 10 % -частичная гемотрансфузия в перерыве между инъекциями хинина.

Условия выписки Диспансеризация Реконвалесцентов трехдневной и тропической малярии выписывают после полного клинического выздоровления, окончания радикального курса лечения и 3 -х кратного отрицательного результата исследования препарата крови перед выпиской. ►Перенесшие малярию находятся под медицинским наблюдением в течение 2 лет. ►При возникновении у них любой лихорадки проводится исследование крови на малярийные плазмодии. .

Профилактические и противоэпидемические мероприятия. Своевременное выявление и лечение больных малярией и паразитоносителей. Необходимо осуществлять забор крови на толстую каплю и мазок у лиц : 1. прибывших из эндемичных районов, предъявляющих жалобы на повышение температуры тела; 2. с лихорадкой не установленного генеза в течение 3 дней и более, а в сезон возможной передачи через комаров в первые 2 дня; 3. с лихорадочными пароксизмами, несмотря на проводимое в соответствии с предполагаемым диагнозом лечение; 4. в случае лихорадочного состояния, возникшего в течении 3 -х месяцев с момента переливания донорской крови; 5. прибывших из эндемичных районов в ближайшие 3 года(коммерсанты, бизнесмены, студенты, экипажи авиалайнеров, туристы, сезонные рабочие, военнослужащие-контрактники, беженцы, переселенцы и др. )по клиническим показаниям; 6. с гепатоспленомегалией 7. с анемией неясной этиологии; 8. имеющих в анамнезе заболевание малярией в течение последних 3 -х лет (при любом повышении температуры).

* Химиопрофилактика ►Для индивидуальной химиопрофилактики, при въезде в эндемичные районы по малярии, используется делагил в разовой дозе 0, 5 г (2 таблетки) 1 раз в неделю, возможно двухкратный прием препарата по 0, 25 г 2 раза в неделю, препарат начинают принимать за 1 -2 недели до въезда в неблагополучную зону. После выезда из эндемичного района хлорохин следует принимать еще в течение 6 недель. В районах, где встречаются хлорохинустойчивые штаммы малярийных плазмодиев используют в качестве препарата выбора фансидар, а резерва- мефлохин, Для профилактики тропической малярии принимается мефлохин (лариам) по 1 таблетке (250 мг) 1 раз в нед. Прием препарата следует начать за неделю до выезда в очаг, продолжать весь период пребывания в очаге и в течение 4 нед после выезда из очага. При приеме мефлохина возможны нежелательные реакции: тошнота, сердцебиение, головная боль. Изредка отмечаются судороги, психозы, сильное головокружение. Противопоказания к применению мефлохина: беременность, деятельность, связанная с вождением транспорта, психическое заболевание.

Профилактика Для защиты от укусов комаров в местах, где распространена малярия, следует спать в комнатах, двери и окна которых затянуты сеткой, или спать под сетчатым пологом, желательно пропитанным инсектицидом; ► с сумерек до рассвета одеваться так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги; открытые участки тела обрабатывать репеллентом. ►

Литература Основная 1. Инфекционные болезни и эпидемиология : учебник / В. И. Покровский, С. Г. Пак, Н. И. Брико, Б. К. Данилкин. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2003. С. 509 -524. 2. Учайкин В. Ф. , Нисевич Н. И. , Шамшева О. В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей : учебник. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 448 -458. 3. Шувалова Е. П. Инфекционные болезни : учебник. 6 -е изд. , перераб. и доп. М. : Медицина, 2005. С. 571 -594. 4. Ющук Н. Д. , Венгеров Ю. Я. Инфекционные болезни : учебник. М. : Медицина, 2003. С. 632 -639. 5. Ющук Н. Д. , Венгеров Ю. Я. Лекции по инфекционным болезням : учебное пособие для студентов медицинских вузов. 3 -е изд. , перераб. и доп. М. : Медицина, 2007. С. 921 -949. Дополнительная: 1. Лобан К. М. , Полозок Е. С. Малярия. М. : Медицина, 1983. 224 с. 2. Медицинская паразитология. Т. 1 : Протистология и гельминтология : учебное пособие для медицинских и биологических вузов / Н. Н. Ильинских, А. И. Венгеровский, А. В. Лепехин и др. Томск : Изд -во “Печатная мануфактура”, 2001. 336 Нормативная: 1 Кл. прот. д-ка и леч. ТМ» респ. эксперт. совет РЦРЗ МЗСР 12. 14 г. 2. Малярия : сборник нормативно-методических материалов. М. : ГРАНТЪ, 1999. 40 с. 3. МУ 3. 2. 1756 -03 от 28. 03. 2003 г. Методические указания. Профилактика паразитарных болезней. Эпидемиологический надзор за паразитарными болезнями. М. , 2003. С. 5 -24. .

Литература дополнительная: 3. Локтева И. М. Роль миграцийних процессов в формировании эпидемической ситуации по малярии в Украине / И. М. Локтева, А. М. Зарицкий, Т. Н. Павликовская // Вестник зоологии. - 2005. - № 19. - С. 205 -207. 4. Малярия / В. М. Фролов, С. Н. Федченко, Б. П. Романюк [и др. ] // Учебно-методические рекоменд. - Луганск. - 1990. - 58 с. 5. Трихлеб В. И. Некоторые аспекты завозных случаев малярии в Украине / В. И. Трихлеб // Современные инфекции. - № 3. - 2009. - С. 114 -119. 6. Трихлеб В. И. Лабораторная диагностика малярии / В. И. Трихлеб // Современные инфекции. - № 1. - 2009. - С. 18 -20. 7. Эффективность мефлохина, галофантрина и коартема при лечении тропической малярии / А. Ф. Попова, В. С. Морокова, В. П. Чирков [и др. ] // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2002. - № 1. - С. 28 -29. 8. Bioland P. B. Drug resistance in malaria / P. B. Bioland // WHO / CDS / CSR / DRS / 2001, 4: 27 pp. 9. Diagnosis of malaria. – Pan. Am. Health Organization, Sc. Publ. – 1990. – № 512.