Лекция 11 по генетике Нетрадиционные типы наследования Подходы

Лекция 11 по генетике. Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней.

Нетрадиционным называют наследование, не подчиняющееся законам Менделя.

1. Геномный импринтинг • Геномный импринтинг (т. е. запечатлевание) это особый вид регуляции активности генов, зависящий от того, от какого родителя происходит аллель гена. • Термин предложен в 1960 году по аналогии с утенком – кого первого увидит, того и запомнит как маму. • Этот процесс не подчиняется наследованию по Менделю. • Механизм – метилирование ДНК

Примеры геномного импринтинга: • Впервые описан на примере мушки Sciara coprophyla. У нее в зиготе 2 набора аутосом, но 3 Х хромосомы (1 материнская и 2 отцовских). Затем, у самок исчезает одна отцовская, у самцов обе отцовские – как будто знают, от кого они пришли XXX XX XXX X

Примеры геномного импринтинга • В экспериментах на мышах Зигота имеет 2 пронуклеуса – папин и мамин Нормальная мышь Если оба папиных Плацента огромная, зародыш неразвит Если оба маминых Зародыш сформирован, плацента недоразвита

Примеры геномного импринтинга • У человека аналогично: Если 2 сперматозоида оплодотворят яйцеклетку без ядра Истинный пузырный занос Если же начнет развиваться диплоидная яйцеклетка Эмбриональная тератома без плаценты

Примеры геномного импринтинга • При синдроме Шерешевского. Тернера: если единственная Ххромосома материнского происхождения – интеллект выше и аномалий меньше; если отцовская – чаще гибель плода и тяжелее клиника – крыловидная шея и пороки сердца.

Примеры геномного импринтинга Если происходит делеция определенного района 15 хромосомы (q 11. 2 -q 13) или возникает однородительская дисомия, то проявления будут различны, если • отсутствует материнская хромосома, активна отцовская – синдром Ангельмана • если отцовская отсутствует, активна материнская – синдром Прадера-Вилли

Пример геномного импринтинга: синдром Прадера-Вилли (слева) и Ангельмана (справа) «Синдром счастливой куклы» - нарушения речи, гиперактивность, нарушения сна и моторики с непроизвольными движениями рук и ног. Кроме этого отмечаются особое поведение, которое Ожирение, умственная отсталость, гипогонадизм, характеризуется непроизвольными эпизодами смеха и улыбок в неподходящее время мышечная гипотония

Как возникает однородительская дисомия (в данном случае – от отца) Нерасхождение в анафазе 1 мейоза или Нерасхождение в анафазе 2 мейоза Трисомия в зиготе Потеря хромосомы С Остается 2 хромосомы, но от одного родителя гетеродисомия изодисомия

2. Болезни экспансии нуклеотидных повторов Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для которого характерно: • Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в поколение (экспансия) при прохождении через мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками при кроссинговере) • Рост числа повторов приводит к более раннему и более тяжелому проявлению болезни (антиципация) • Имеет значение родительское происхождения аллеля (импринтинг) • Сейчас известно около 20 таких болезней, в основном затрагивающих нервную систему

Экспансия нуклеотидных повторов • В кодирующей части гена – всегда повтор трех нуклеотидов, иначе – сдвиг рамки считывания • Пример – хорея Гентингтона (4 р16. 3) • Повтор ЦАГ –до 35 повторов – здоровые; от 36 до 121 – больные. • Рост повторов происходит в отцовском мейозе • В некодирующей части гена – может быть повтор разного числа нуклеотидов • Пример – синдром Мартина -Белл, или ломкой Х хромосомы ( Хq 27. 3) • Повтор ЦГГ – от 6 до 53 – норма, от 54 до 229 – премутация, свыше 230 – полная мутация • Рост повторов происходит в материнском мейозе

Хорея Гентингтона George Huntington Хорея Гентингтона ( MIM 143100 ), АД - одно из самых тяжелых прогрессирующих наследственных заболеваний головного мозга Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 1: 10000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения. Заболевание начинается в районе 40 лет.

Синдром Мартина - Белл • Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. • в 1969 году H. Lubs проводя цитогенетическое обследование выявил вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области 2728. • Частота распространения — 1: 1000 -1: 2000 новорожденных мальчиков.

Синдром Мартина -Белл • Признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком • Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. • Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.

3. Цитоплазматическое наследование • У растений – передача генов митохондрий и пластид. • У животных и людей – только митохондрий. • Всегда передается по материнской линии

Пример митохондриальной болезни у человека - Болезнь Лебера (БЛ) – самая частая из митохондриальных болезней, 1: 25000, известна как семейная форма слепоты с конца прошлого века. Характерна варьирующая пенетрантность. Мутация поражает один из генов дыхательной цепи (ND)

Лечение наследственных болезней

Два подхода: 1. генная терапия это радикальное устранения генетического дефекта – • для лечения как самого больного (при переносе клонированных генов в соматические клетки), • так и предупреждения заболевания у его потомства (при переносе генов в половые клетки). 2. патогенетическая (заместительная, корригирующая) и симптоматическая терапия - попытки нормализации нарушений без прямого воздействия на основной генетический дефект - • диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ, гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа др. ), • заместительная терапия (гормоны, ферменты) • хирургическая коррекция врожденных пороков и др.

Примеры двух подходов к генной терапии • Примеры первого подхода: • Лечение врожденного иммунодефицита в 1990 -м году при помощи пересадки гена • Примеры 2 -го подхода: • Лечение ФКУ диетой • Гемофилии введением фактора VIII

Ашани Де-Сильва. Первый человек, вылеченный с помощью генной терапии C Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА)

Например, заместительная терапия гемофилии "Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить препарат, и, начиная с 10 лет, они самостоятельно умеют это делать, - говорит заведующий гематологическим консультативным отделением Измайловской детской городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И тогда родители могут работать, а мальчик - ходить в школу".

На этом мы завершаем курс генетики вот некоторые книги:

Автор(ы) под ред. В. И. Иванова, Л. Л. Киселева Издательство Академкнига Год издания 2005 Страниц 392 ISBN 5 -94628 -212 -3 Формат 170 х240 мм Вид обложки Твердый переплет Тираж 3000 Вес Автор: Бочков Н. П Медицинская генетика 673 Что почитать по генетике? Мир биологии и медицины, Клаг У. , Каммингс М. , Техносфера, (2007 г. ), 896 стр. , Издательство: ГЭОТАРМЕД, 2008 г. 224 стр. ISBN 978 -5 -9704 -0650 -2 Вес: 250 г Книга входит в рубрики: Клиническая медицина. Внутренние болезни Горбунова В. Н. , Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб. : «Специальная Литература» , 1997. — 287 с: Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлассправочник. 3 -е издание. Козлова С. И. , Демикова Н. С. 2007. ISBN 978 -5 -87317 -387 -7. 448 с. , 3000 экз.

конец