ЛЕКЦИЯ 11 ЛЕКЦИЯ 10 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА

ЛЕКЦИЯ 11 ЛЕКЦИЯ 10 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ

• Разряд – лекарственные средства, • действующие на функции исполнительных органов и систем Класс – лекарственные средства, влияющие на тромбообразование Группы: Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) Средства, влияющие на свертывание крови - Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) - Средства, повышающие свертывание крови Средства, влияющие на фибринолиз - Фибринолитические (тромболитические) средства - Антифибринолитические (ингибиторы фибринолиза) средства

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАЗ • Образование тромбов – защитная реакция, обеспечивающая остановку кровотечения (гемостаз) при повреждении сосудистой стенки. Частой причиной образования тромбов могут быть патологические изменения эндотелия ( например, атероматоз сосудов). • После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. • В основном гемостаз достигается благодаря образованию тромбов. Тромбообразование включает: 1) агрегацию тромбоцитов 2) коагуляцию (свертывание крови) • Тромбообразованию препятствует фибринолиз.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАЗ (продолжение) Агрегация тромбоцитов – это объединение тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) разной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреждении сосудистой стенки и идет в три этапа: 1) адгезия, 2) активация, 3) собственно агрегация. В ходе адгезии тромбоциты «приклеиваются» к стенке сосуда в месте повреждения её. При этом с коллагеновыми волокнами сосудистой стенки тромбоциты связываются при помощи гликопротеиновых рецепторов Iа/IIa, с фактором Виллебранда – посредством гликопротеиновых рецепторов Ib/X. В ходе «активации» в тромбоцитах образуются и выделяются биологически активные вещества (АДФ, тромбоксан А 2, серотонин, тромбин). Эти вещества стимулируют соответствующие рецепторы, что приводит к изменению конформации на поверхности тромбоцитов гликопротеиновых рецепторов IIa/IIIb.

ФИЗИОЛОГИЧЕКИЙ ГЕМОСТАЗ (продолжение) В ходе агрегации гликопротеиновые рецепторы IIa/IIIb взаимодействуют с фибриногеном, и, таким образом, тромбоциты оказываются связанными друг с другом фибриногеновыми мостиками. Это приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов. Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибрина, который образуется в процессе свертывания крови. Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных друг с другом молекулами фибриногена и прикрепленных фактором Виллебранда с субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки.

ФИЗИЛОГИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАЗ (продолжение) • Плазменные факторы свертывания крови синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. • При повреждении сосудистой стенки происходит быстрая активация фактора VII при участии тканевого фактора, который синтезируется эндотелиальными клетками, но в норме не контактирует с кровью. Экспрессия тканевого фактора на поверхности поврежденных эндотелиальных клеток значительно ускоряет активацию VII (образование фактора VIIa) в присутствии ионов Са 2+. Под действием фактора VIIa происходит последовательная активация других факторов свертывания крови (IX и X) в сложной аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания крови. В результате образуется тромбин (фактор IIa), который превращает циркулирующий в крови растворимый белок фибриноген (фактор I) в нерастворимый фибрин. Последний заполняет пространство между тромбоцитами и укрепляет тромбоцитарный тромб.

КАСКАД СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАЗ (продолжение) • Агрегация тромбоцитов имеет большое значение для формирования тромбов при высокой скорости кровотока, т. е. в артериях. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает процесс свертывания крови. • Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естественными ингибиторами факторов свертывания крови. Компоненты противосвертывающей системы способствуют поддержанию крови в жидком состоянии даже при локальном образовании тромбов в месте повреждения сосуда. • Последующая судьба образовавшегося тромба зависит от активности фибринолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происходит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина (фибринолизина), который образуется из неактивного плазминогена под влиянием активаторов плазминогена. Действию плазмина препятствуют циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАГРЕГАНТОВ 1. Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А 2 (ингибиторы ЦОГ-1 тромбоцитов) а) ингибиторы циклооксигеназы - Ацетилсалициловая кислота (Аспирин кардио, Тромбо. АСС), Ацетилсалициловая кислота + Магния гидроксид (Кардиомагнил) б) ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы – Индобуфен 2. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты Клопидогрел (Плавикс) 3. Средства, повышающие содержание аденозина в крови и/или ц. АМФ в тромбоцитах Дипиридамол (Курантил), Пентоксифиллин (Трентал) 4. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы Илопрост (Иломедин) 5. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa (выполняют функцию рецепторов) мембран тромбоцитов а) моноклональные антитела – Абциксимаб (Рео. Про) б) синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa – Эптифибатид (Интегрелин) 6. Комбинированные препараты Ацетилсалициловая кислота + Дипиридамол (Агренокс))

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

ФАРМАКОДИНАМИКА АЦЕТИСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В дозах 75 -325 мг 1 раз в сутки необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов (после однократного приема исходное содержание тромбоксана А 2 восстанавливается через 7 -10 дней в результате поступления в кровь новых тромбоцитов из костного мозга). Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы ацетилсациловой коислоты! Показания для назначения: - лечение и профилактика острого инфаркта миокарда (ОИМ) - нестабильная стенокардия - профилактика тромбоишемического инсульта - облитерирующий атеросклероз периферических сосудов - после аортокоронарного шунтирования или коронарной ангиопластики

ФАРМАКОДИНАМИКА АЦЕТИСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ (окончание) Побочные эффекты: - ульцерогенный (НВПС-гастропатия) - желудочно-кишечные кровотечения - «аспириновая астма» у больных БА - нейротоксический (шум в ушах, головокружение, снижение слуха) - аллергические реакции

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КЛОПИДОГРЕЛА

ФАРМАКОДИНАМИКА КЛОПИДОГРЕЛА Является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Назначается 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Начало действия со 2 -го дня лечения , максимальный эффект достигается через 4 -7 дней. После отмены действие препарата сохраняется в течение 7 -10 дней. В сравнении с тиклопидином (первым препаратом в этой подгруппе) более активен, а побочные эффекты выражены в меньшей степени (особенно в отношении нейтропении). Показания для назначения: - профилактика повторного инфаркта миокарда - нестабильная стенокардия - профилактика тромбоишемического инсульта - облитерирующий атеросклероз периферических сосудов - после аортокоронарного шунтирования или коронарной ангиопластики

ФАРМАКОДИНАМИКА КЛОПИДОГРЕЛА (окончание) Побочные эффекты: - желудочно-кишечные расстройства (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея , боли в животе) - нейтропения , агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия ! Необходим систематический контроль периферической крови. - кровоточивость

ПРЕИМУЩЕСТВА ОДНОВРЕМЕННОГО НАЗНАЧЕНИЯ КЛОПИДОГРЕЛА И АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ 1 --- ьтроп 2 - биьиорлплрпгр

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИПИРАДАМОЛА И ПЕНТОКСИФИЛЛИНА

ФАРМАКОДИНАМИКА ПЕНТОКСИФИЛЛИНА Ингибирует фосфодиэстеразу в тромбоцитах и как следствие повышает уровень ц. АМФ в них → снижение агрегации тромбоцитов. Дополнительно: повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие и т. о. улучшает микроциркуляцию Показания для назначения: - нарушения мозгового кровообращения - функциональные и органические ишемические нарушения периферического кровообращения - сосудистая патология глаз - плацентарная недостаточность

ФАРМАКОДИНАМИКА ПЕНТОКСИФИЛЛИНА (окончание) Побочные эффекты: - беспокойство, нарушения сознания, судороги, головокружение, расстройство зрения - тахикардия, приступы стенокардии, артериальная гипотония - аллергические реакции - гриппоподобный синдром

ФАРМАКОДИНАМИКА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ + ДИПИРИДАМОЛА Показания для назначения - вторичная профилактика тромбоишемического инсульта Побочные эффекты - ульцерогенный эффект (НВПС-гастропатия) - кровоподтеки, гематомы - желудочно-кишечные кровотечения - аллергические реакции: сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек - анемия. тромбоцитопения - «аспириновая астма» у больных БА - нейротоксический (шум в ушах, головокружение, снижение слуха) - мигренеподобная головная боль - тахикардия, снижение АД, «приливы» - миалгия.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БЛОКАТОРОВ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ IIb/IIIa

ФАРМАКОДИНАМИКА АБЦИКСИМАБА И ЭПТИФИБАТИДА Показания для назначения - профилактика тромбоза коронарных артерий при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, после ангиопластики коронарных артерий Побочные эффекты - кровотечения (абциксимаб, эптифибатид) - тромбоцитопения (абциксимаб, эптифибатид) - артериальная гипотония, аритмии (абциксимаб) - аллергические реакции (абциксимаб)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНАЛОГА ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛОПРОСТА

ФАРМАКОДИНАМИКА АНАЛОГА ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛОПРОСТА Аналог простациклина. Подавляет агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов. Дополнительно: вызывает дилатацию артериол и венул, снижает повышенную сосудистую проницаемость, активирует фибринолиз, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, уменьшает образование свободных радикалов кислорода. Показания для назначения - Облитерирующий тромбангиит (в поздних стадиях); - Облитерирующий эндартериит (тяжелые формы, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики); - Синдром Рейно (в поздних стадиях)

ФАРМАКОДИНАМИКА АНАЛОГА ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛОПРОСТА (окончание) Побочные эффекты - головокружение, головная боль, парестезии, гиперестезия, звон в ушах, беспокойство, возбуждение, заторможенность, апатия, сонливость -артериальная гипотония, брадикардия, приливы крови к коже и ощущение жара - тошнота, рвота, анорексия, диарея, дискомфорт в животе, абдоминальная боль - миалгия, артралгия, мышечная слабость - боль в пояснице, почечная колика, изменение клеточного состава мочи, дизурия - гиперемия кожи, боль, флебит в месте введения - потливость

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ 1. Антикоагулянты прямого действия (действующие непосредственно в крови) а) Гепарин натрия (нефракционированный) б) Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: - Эноксапарин натрия (Клексан) - Надропарин кальция (Фраксипарин) - Далтепарин натрия (Фрагмин) в) Высокоселективные прямые ингибиторы фактора Ха: - Фондапаринукс натрия (Арикстра) - Ривароксабан (Ксарелто) 2. Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез факторов свертывания в печени) а) производные кумарина: - Варфарин (Варфарин) - Этил бискумацетат (Неодикумарин) б) производные индандиона: Фениндион (Фенилин)

ФАРМАКОДИНАМИКА ГЕПАРИНА • • Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III является гликопротеином плазмы крови и ингибирует факторы свертывания крови IIа (тромбин), IXа и Xа (а также XIа, XIIа и некоторые др. ). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин- антитромбин III направлено против тромбина (IIа) и фактора Ха.

ФАРМАКОДИНАМИКА ГЕПАРИНА НАТРИЯ Показания для назначения: - профилактика и лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии - инфаркт миокарда - нестабильная стенокардия - профилактика тромбоза периферических артерий - при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении - местно: тромбофлебит поверхностных вен, ушибы, подкожные гематомы Побочные эффекты: - кровотечения. Необходим систематический лабораторный контроль (определение АЧТВ) - тромбоцитопения - остеопороз - аллергические реакции - анорексия, рвота, диарея - алопеция - местно: болезненность при введении, гематома

ФАРМАКОДИНАМИКА НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ Отличия их от гепарина стандартного: - в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIa - обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины – около 90%, гепарин стандартный – 20%) - действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1 -2 раза в сутки - имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже , чем гепарин стандартный, вызывают тромбоцитопению - меньше опасность остеопороза Показания для назначения: - профилактика и лечение тромбозов глубоких вен (особенно после хирургических вмешательств) - предупреждение тромбоэмболии легочной артерии - инфаркт миокарда - нестабильная стенокардия - острый тромбоишемический инсульт (далтепарин натрия, эноксапарин натрия) - профилактика и лечение тромбозов в акушерской практике

ФАРМАКОДИНАМИКА ФОНДАПАРИНУКСА НАТРИЯ Связываясь с антитромбином III, ингибирует избирательно фактор Xа , что ведет к торможению образования тромбина → нарушается образование фибринного сгустка. Показания для назначения: - профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий после ортопедических операций (имплантация искусственных суставов) - острый коронарный синдром без подъема ST Побочные эффекты: - кровотечения (редко) - анемия, тромбоцитопения - артериальная гипотония

ФАРМАКОДИНАМИКА РИВАРОКСАБАНА Связываясь с антитромбином III, ингибирует избирательно фактор Xа , что ведет к торможению образования тромбина → нарушается образование фибринного сгустка. Обладает высокой биодоступностью приеме внутрь. Показания для назначения: - профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий после больших ортопедических операций на нижних конечностях

ФАРМАКОДИНАМИКА РИВАРОКСАБАНА (окончание) Побочные эффекты: - кровоизлияния и кровотечения - анемия, тромбоцитемия - запор, диарея, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, тошнота, рвота - повышение активности ГГТ, АЛТ, ACT, ЛДГ, ЩФ, липазы, амилазы, повышение концентрации билирубина - миалгия - головокружение, головная боль, кратковременная потеря сознания - почечная недостаточность - зуд, сыпь, крапивница, посттравматические гематомы - артериальная гипотония

ФАРМАКОДИНАМИКА НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ Показания для назначения: - длительная профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболические осложнения при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) - в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде Побочные эффекты: - кровотечения. Систематический лабораторный контроль (определение МНО - международного нормализованного отношения) - аллергические реакции - диарея - угнетение кроветворения (фениндион)

Из: Харкевич Д. А. Фармакология, ГЭОТАР-Медиа, 2005

ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА СТРЕПТОКИНАЗЫ При соединении с плазминогеном образует комплекс, активирующий переход плазминогена в крови или в кровяном сгустке в плазмин. Плазмин - протеолитический фермент, растворяющий волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах, вызывающий деградацию фибриногена и других плазменных протеинов, в том числе факторов свертывания V и VII. Растворяет тромбы, действуя как на их поверхности, так и изнутри. Активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба - тромболиз), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с чем может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии) – смотри схему «Тромболитические средства»

ФАРМАКОДИНАМИКА СТРЕПТОКИНАЗЫ Показания для назначения: - острый инфаркт миокарда - тромбоэмболия легочной артерии - артериальный тромбоз - тромбоз центральной вены сетчатки - тромбоз вен конечностей - тромбоз сосудистых шунтов (аорто-коронарных, артерио-венозных) - тромбоз протезов клапанов сердца Побочные эффекты (основные): - аллергические реакции немедленного типа (особенно при повторных введениях) - кровотечения - реперфузионная аритмия - гипертермия

ФАРМАКОДИНАМИКА АЛТЕПЛАЗЫ Активирует плазминоген, превращая его в плазмин; оказывает фибринолитическое действие, которое ограничено тромбом. Практически не влияет на другие компоненты системы гемостаза, не активирует системный фибринолиз и не вызывает разрушение фибриногена. Как следствие не возникает гипофибриногенемия и не повышается риск развития кровотечений. Показания для назначения: - острый инфаркт миокарда - тромбоэмболия легочной артерии - острый тромбоишемический инсульт Побочные эффекты (основные): - кровотечения - реперфузионная аритмия - артериальная гипотония

ФАРМАКОДИНАМИКА ПРОУРОКИНАЗЫ Проурокиназа в присутствии фибрина тромбов преобразуется в урокиназу. Последняя более селективно, чем стрептокиназа, активирует плазминоген, связанный с фибрином тромбов. Лизирует тромбы, не уменьшая содержание фибриногена в циркулирующей крови. Показания для назначения: - острый инфаркт миокарда Побочные эффекты (основные): - кровотечения из мест пункций и хирургических разрезов - аллергические реакции немедленного типа - артериальная гипотония