Лекция № 11. Гуморальная регуляция физиологических функций.

Лекция № 11. Гуморальная регуляция физиологических функций. • Понятие о железах внутренней секреции и гормонах. • Классификация гормонов. • Гипоталамо-гипофизарная система. • Периферические железы внутренней секреции.

Физиологическая регуляция – активное управление функциями (специфической деятельностью) органов, тканей и поведением организма. Цель – приспособление к меняющимся условиям среды. Механизмы регуляции: нервный и гуморальный. Это деление условно, так как существует единая нейро-гуморальная система регуляции физиологических функций.

Гуморальная регуляция 1. Местная регуляция: • креаторные связи (клетки обмениваются макромолекулами); • метаболиты (молочная кислота); • биологически активные вещества (гистамин, серотонин, кинины, простагландины). 2. Гормональная регуляция. Цель – приспособление к меняющимся условиям внешней и внутренней среды.

Гормон (от греч. hormao – привожу в движение, побуждаю). Термин «гормон» предложен в 1905 году Старлингом. Гормон – химическое сигнальное вещество, передатчик сообщения. Особенности гормонов: • специфичность действия • высокая биологическая активность • варианты действия (дистантное, паракриния, аутокриния) • гормоны взаимодействуют между собой

Гормоны • биологически активные вещества • вырабатываются эндокринными клетками • выделяются в кровь • транспортируются кровью к клеткам-мишеням • оказывают на них биологический эффект

Значение гормонов: • связь между клетками в многоклеточном организме • гомеостаз • адаптация • поведение • обмен веществ • размножение, рост Гормоны могут управлять долговременными процессами

Жизненный цикл гормонов 1. Синтез гормона в клетке 2. Секреция может иметь а) импульсный ритм (в течение суток может наблюдаться множество периодических выбросов гормона) б) суточный ритм (например, больше половины суточного количества гормона роста выделяется в первые часы сна) в) циклические ритмы (женский цикл, беременность)

Жизненный цикл гормонов 3. Транспорт 4. Взаимодействие гормона с рецепторами клетки-мишени. Клетка-мишень регулирует количество рецепторов и/или функцию.

Жизненный цикл гормонов 5. Биологический эффект. Гормоны не инициируют новые реакции в клетках-мишенях. Гормоны запускают последовательность реакций (может быть ускорение одних биохимических процессов с одновременным торможением других). 6. Метаболическая инактивация и (или) экскреция. Заболевание почек и печени могут косвенно влиять на эндокринный статус.

Взаимодействие гормона с рецепторами клетки-мишени Первая модель: гормон не проходит в клетку-мишень. Гормон (первичный посредник) взаимодействует с мембранным рецептором. В результате в клетке- мишени появляется вторичный посредник (мессенджер). Для этой модели характерно: а) амплификация (усиление) сигнала Гормон < вторичный посредник < изменение активности (+ или -) белковых молекул б) между количеством гормонов и рецепторов к ним имеются реципрокные отношения (на примере инсулина) в) феномен резервных рецепторов: максимальный биологический эффект может наблюдаться при взаимодействии гормона с 5 -10 % от общего числа рецепторов.

Взаимодействие гормона с рецепторами клетки-мишени Вторая модель: гормон проходит через клеточную мембрану, рецептор к гормону находится внутриклеточно (в цитоплазме или в ядре клетки). Вновь синтезированные типы РНК перемещаются из ядра в цитоплазму. В результате синтезируются многие белки (компоненты плазматической мембраны или продукты секреции).

Механизмы регуляции секреции гормонов • нервные (рефлекторные) • нервно-гуморальные • гуморальные (обратная отрицательная связь – короткая и длинная петля) • регуляция по принципу прямой обратной зависимости

Эффект гормона не является ответом «все или ничего» . Клетка-мишень отвечает градуальными ответами пропорционально концентрации свободного гормона. Все этапы существования гормонов регулируются. Основной принцип регуляции – отрицательная обратная связь.

Регуляция секреции мужских половых гормонов

Связь аденогипофиза и нейрогипофиза с ядрами гипоталамуса

Гипофизотропные гормоны гипоталамуса (рилизинг-факторы) • Либерины: - тиреолиберин, тиреотропин-рилизинг-гормон - гонадотропин-рилизинг-гормон, люлиберин - кортикотропин-рилизинг-гормон, кортиколиберин - соматолиберин - пролактин-рилизинг-гормон - меланолиберин • Статины: - соматостатин - меланостатин - пролактостатин

Гормоны задней доли гипофиза (нейрогипофиза) • антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) • окситоцин

Основные эффекты АДГ • активация абсорбции воды в почках, натриурез • стимуляция сокращений гладких мышц сосудов • стимуляция центра жажды • участие в механизмах запоминания • участие в механизмах терморегуляции • участие в регуляции нейроэндокринных функций (медиатор) • участие в организации биологических ритмов • участие в эмоциональном поведении

Основные эффекты окситоцина • стимуляция сокращений беременной матки • стимуляция выделения молока • диуретический и натриуретический эффекты • регуляция питьевого поведения • увеличение секреции гормонов аденогипофиза • участие в регуляции процессов забывания • гипотензивный эффект

Гормоны аденогипофиза Тропные гормоны Адренокортикотропный гормон – стимулирует в коре надпочечников синтез кортизола и других глюкокортикоидов и выделение их в кровь. Тиреотропный гормон – стимулирует иодирование в щитовидной железе тиреоглобулина и выделение в кровь тироксина и трийодтиронина. Фолликулостимулирующий гормон – стимулирует созревание фолликулов в яичниках и сперматозоидов в семенниках. Лютеинизирующий гормон – стимулирует синтез тестостерона в интерстициальных клетках Лейдига у мужчин и овуляцию и функциональную активность желтого тела, что ведет к увеличению синтеза прогестерона.

Основные эффекты кортикотропина • Надпочечниковые • Вненадпочечниковые эффекты • Стимуляция продукции • Повышение секреции глюкокортикоидов инсулина и СТГ • Участие в механизмах • Отложение меланина стресса • Гипогликемия • Слабая стимуляция продукции половых • Липолиз стероидов и минералокортикоидов корой надпочечников

Основные эффекты гонадотропинов Эффекты ФСГ: • у женщин: - стимуляция роста и созревания фолликулов - повышение чувствительности фолликулов к ЛГ - стимуляция секреции эстрадиола • у мужчин: - обеспечение роста и развития интерстициальных клеток (клеток Лейдига) в период полового созревания - пролиферация клеток Сертоли и образование андрогенсвязывающего белка - стимуляция сперматогенеза

Основные эффекты гонадотропинов Эффекты ЛГ: ► у женщин: - овуляция - развитие желтого тела - обеспечение продукции эстрогенов и прогестерона ► у мужчин: - стимуляция образования тестостерона в клетках Лейдига - стимуляция выхода сперматозоидов

Гормоны аденогипофиза Эффекторные гормоны Гормон роста – необходим для нормального физического развития – стимулирует образование хрящевой и мышечной ткани Пролактин – стимулирует рост молочной железы во время беременности, индуцирует и поддерживает лактацию Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ)

Основные эффекты соматотропина • Стимуляция синтеза в печени соматомединов • Активация факторов роста тканевого происхождения, стимуляция энхондрального окостенения (рост кости в длину) • Стимуляция синтеза белка (анаболический эффект) • Гипергликемия (ускорение глюконеогенеза) • Активация инсулиназы печени • Стимуляция липолиза (катехоламины) • Стимуляция регенерации тканей

Стимуляция роста в детском возрасте

Повышенная продукция ГР в зрелом возрасте

Регуляция секреции соматотропина • Стимуляторы • Ингибиторы - Соматолиберин - Соматостатин - Аминокислоты (аргинин) - Гипергликемия - Гипогликемия - Жирные кислоты - Тиреоидные гормоны - α-адреностимуляторы - β-адреностимуляторы - Кортизол - Прогестерон - Стресс - Беременность - Эстрогены - Соматомедин С - Мышечная нагрузка - Мелатонин - Сон (медленный сон)

Основные эффекты пролактина • рост молочных желез • образование молока • активация секреторной активности желтого тела • регуляция водно-солевого обмена, стимуляция секреции вазопрессина и альдостерона • реализация инстинкта материнства • увеличение синтеза белка и жира • гипергликемия • высокий уровень пролактина тормозит секрецию ФСГ (ановуляторное действие) • в мужском организме – усиление действия ЛГ на образование андрогенов, увеличение выработки подвижных сперматозоидов

Регуляция секреции пролактина • Стимуляторы • Ингибиторы • пролактолиберин • пролактостатин • тиреолиберин • дофамин • эстрогены • глюкокортикоиды • гипогликемия • серотонин • тиреоидные гормоны • беременность • кормление грудью

• Схема гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой системы

• Основные гормоны коры надпочечников • Клубочковая зона: минералокортикоиды (альдостерон) • Пучковая зона: глюкокортикоиды (кортизол/кортикостерон = 5/1) • Сетчатая зона: половые гормоны - андрогены (тестостерон) и эстрогены (эстрадиол, эстрон)

Регуляция секреции альдостерона

Основные эффекты минералокортикоидов • Активация канальцевой реабсорбции натрия и секреции калия • Поддержание осмотического давления, возбудимости клеток, артериального давления • Регуляция водного транспорта в потовых и слюнных железах и желудочно-кишечном тракте • При избытке - гиперволемия, гипертензия, алкалоз, нарушение сердечного ритма, повышение экскреции магния и кальция • При недостатке – гиповолемия, гипотензия, гиперкалиемия, ацидоз, нарушение сердечного ритма, нарушение пищеварения, увеличение секреции вазопрессина

Синдром Кушинга

Действие альдостерона в почках

Физиологические эффекты кортизола

Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов • Стабилизация мембраны лизосом, подавление выхода протеолитических ферментов • Снижение проницаемости капилляров и выхода лейкоцитов • Уменьшение продукции антител • Антигистаминовый эффект

Гематологические эффекты глюкокортикоидов • Стимуляция эритропоэза, увеличение количества эритроцитов • Увеличение количества нейтрофилов вследствие их выхода из костного мозга • Уменьшение содержания лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перехода в ткани при разрушении лимфоидной ткани

Сосудистые эффекты глюкокортикоидов • Потенцирование вазоконстрикторного эффекта катехоламинов • Поддержание нормального артериального давления и объема крови за счет поддержания чувствительности сосудов к вазоактивным агентам • Уменьшение сосудистой проницаемости

Метаболические эффекты глюкокортикоидов • Углеводный обмен Контринсулярные (диабетогенные) эффекты: • гипергликемия • глюконеогенез • подавление транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани • подавление гликолиза и гликолитических ферментов • компенсаторная гиперинсулинемия при гипергликемии • синтез гликогена

Метаболические эффекты глюкокортикоидов • Белковый обмен Катаболический эффект: • катаболизм белков мышечной, эпителиальной и лимфоидной тканей • поступление аминокислот в кровь и печень • повышение образования мочевины и экскреции азота • отрицательный азотистый баланс Анаболический эффект: • синтез ферментов и белков в печени

Метаболические эффекты глюкокортикоидов • Жировой обмен • липолитический эффект в тканях • гиперлипидемия и гиперхолестеринемия • активация кетогенеза в печени • угнетение липогенеза в печени • стимуляция липогенеза и перераспределение жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица • стимуляция аппетита и потребления жира

Эффекты адреналина и норадреналина • расслабление мускулатуры бронхов • увеличение частоты дыхания • расслабление гладких мышц ЖКТ • расширение зрачка • повышение уровня глюкозы в крови (гликогенолиз) • усиление внимания, умственной деятельности

Мозговое в-во надпочечников. Эффекты адреналина на сердечно- сосудистую систему и ЦНС • сужение сосудов кожи • расширение сосудов скелетной мускулатуры • тахикардия • положительный инотропный эффект • участие в формировании чувства страха ( «гормон кролика» )

Эффекты норадреналина на сердечно- сосудистую систему и ЦНС • сужение сосудов (кроме сосудов головного мозга) • брадикардия • положительный инотропный эффект • стимуляция ориентировочных реакций • усиление проявления эмоций • способствует развитию чувства тревоги, гнева и ярости, агрессивному поведению ( «гормон льва» ).

Гормоны щитовидной железы • Тироксин • Трийодтиронин • Кальцитонин

Эффекты тиреоидных гормонов • Метаболические эффекты: влияние на энергетический обмен (калоригенный эффект), влияние на развитие, метаболизм клеток головного мозга • Повышение чувствительности тканей к катехоламинам • Влияние на рост и развитие: стимуляция энхондральной оссификации (рост костей в длину) • Адаптационные процессы: термогенез, гипергликемия

Синтез и секреция гормонов щитовидной железы • Активное поглощение йодида из крови • Синтез тироглобулина и поступление в коллоид • Йодирование (до Т 1 и Т 2) тирозиновых остатков тироглобулина на апикальной мембране клеток фолликула и их связывание с образованием Т 4 и Т 3 • Реабсорбция тироглобулина, его гидролиз в лизосомах, освобождение Т 4 и Т 3, выделение в кровь

• Транспорт Т 4 и Т 3 в крови осуществляется в связанном с белками плазмы виде (99, 96%) • Ядерные рецепторы обладают более высоким сродством к Т 3 • В периферических тканях большая часть Т 4 деиодируется с образованием более активного гормона Т 3 • Период полураспада для Т 4 в связанном с белками состоянии – 7 суток, Т 3 – 24 часа • Внутриклеточная активность Т 3 и Т 4 проявляется при повышенной активности Na+/K+ АТФ-азы

Действие избытка тиреоидных гормонов • тахикардия • увеличение температуры тела • усиление потоотделения • увеличение физической и умственной активности, тремор рук • беспокойство • снижение уровня холестерина • стимуляция секреции гормона роста

Тиреотоксикоз (болезнь Грейвса, Базедова болезнь)

Недостаточная секреция тиреоидных гормонов • брадикардия • незначительная гипотермия • сухость кожи • нарушение умственного развития (в раннем возрасте) • непропорциональное утолщение костей (при гипотиреоидной карликовости) • снижение физической и умственной активности (у взрослых) • микседема (увеличение объема соединительной ткани с задержкой в ней воды и мукопротеидов)

Кретинизм

Кальцитонин Место синтеза - парафолликулярные клетки щитовидной железы (С-клетки) Механизм регуляции: кальция в крови секреция кальцитонина

Механизм действия: 1. Действует в основном на кости. Ингибирует резорбцию костей, т. к. является ингибитором остеокластов (рецепторы к кальцитонину только на остеокластах). Таким образом, кальцитонин снижает содержание кальция в крови. Работает обратная связь

Гормоны, регулирующие уровень кальция в крови: 1. Паратгормон 2. Метаболит витамина Д [1, 25 (ОН) Д ] 1, 25 дигидроксихолекальциферол Кальцитриол 3. Кальцитонин

Регуляция кальциевого обмена

Регуляция уровня кальция и фосфатов в плазме крови • Действие паратгормона

Паратгормон Место синтеза: паращитовидные железы Механизм регуляции: кальция в крови секреции паратгормона

Механизм действия: 1. Увеличивает мобилизацию кальция и фосфатов из костей. 2. Увеличивает всасывание кальция и фосфатов из кишечника. 3. Увеличивает реабсорбцию кальция и фосфатов в дистальных отделах нефронов почек.

Гиперпаратиреоз (при аденомах паращитовидных желез) приводит к: • образованию кальциевых камней в почках • пептическим язвам • гипертонической болезни • остеопорозу • мышечной слабости, атрофии мышц • нейропсихическим нарушениям (депрессия, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания)

Гипопаратиреоз (результат оперативных вмешательств в области шеи) приводит к: • повышению нейромышечной возбудимости тетания с мышечными спазмами, конвульсиями

Островковый аппарат поджелудочной железы • Более 1 миллиона островков Лангерганса • 4 типа клеток: • Альфа (25%) (глюкагон) • Бета (60%) (инсулин) • Дельта (соматостатин) • F (РР) (панкреатический полипептид)

• Уровень глюкозы в крови снижает крови увеличивают: • глюкагон инсулин • кортизол • катехоламины • гормон роста • тиреоидные гормоны

Регуляция секреции инсулина и глюкагона Гипергликемия приводит к усилению секреции инсулина и подавлению секреции глюкагона Гипогликемия приводит к торможению секреции инсулина и усилению секреции глюкагона

Секреция инсулина увеличивается: • При увеличении продуктов метаболизма глюкозы в бета-клетках • При повышении концентрации ионов кальция в цитоплазме • При увеличении образования ц. АМФ в клетке (в присутствии глюкозы)

Механизм действия инсулина на клетку Insulin S S a S S Glucose a-receptors b-receptors (insulin receptors) b Мембрана клетки b Тирозин- киназа Фосфорилирование ферментов Транспорт Синтез Рост и глюкозы белков жиров гликогена экспрессия генов

Эффекты инсулина • Рецепторы к инсулину имеются в большинстве тканей, особенно в печени, скелетных мышцах, жировой ткани • В головном мозге и эритроцитах рецепторы отсутствуют

Эффекты на метаболизм углеводов 1. Увеличение поступления глюкозы во все инсулин-чувствительные ткани, особенно мышцы и жировую ткань. glucos e Путем стимуляции транспорта глюкозы через плазматическую мембрану Этот эффект очень быстрый, и развивается в течение нескольких секунд после взаимодействия инсулина с рецепторами.

Эффекты на метаболизм углеводов 2. Уменьшение количества глюкозы, выделяемой из печени a. Угнетение гликогенолиза Инсулин инактивирует печеночную фосфорилазу, которая трансформирует гликоген в глюкозу b. Стимуляция поглощения глюкозы клетками печени c. Стимуляция синтеза гликогена увеличение активности фермента гликоген- синтетазы, ответственной за полимеризацию моносахаридов

d. Стимуляция гликолиза, когда количество глюкозы, которая поступает в клетки печени, больше, чем может отложиться в виде гликогена, при этом инсулин способствует трансформации глюкозы в жирные кислоты e. Угнетение глюконеогенеза: • Прямой путь уменьшение количества и активности печеночных ферментов, обеспечивающих глюконеогенез • Непрямой путь уменьшение выделения аминокислот из мышечных клеток и жирных кислот их жировой ткани

Эффекты инсулина на метаболизм липидов • Уменьшение выделения свободных жирных кислот из жировой ткани. • Увеличение синтеза жирных кислот de novo и образования триглицеридов в печени. • Увеличение захвата свободных жирных кислот клетками печени и жировой тканью (угнетение образования кетоновых тел и формирования ацидоза)

Эффекты на метаболизм белка • Стимуляция транспорта свободных аминокислот через клеточную мембрану в клетки печени и мышечной ткани. • Увеличение биосинтеза протеинов и снижение выделения свободных аминокислот из мышечной ткани. • Анаболическое действие (увеличение включения аминокислот в ткани организма)

Стимуляция Угнетение • Глюкоза • Соматостатин • Аминокислоты • Симпатические влияния • Гастроинтестинальные гормоны (гастрин, секретин, холецистокинин) • Кетоновые тела • Глюкагон • Парасимпатическая стимуляция (ацетилхолин)

Основной стимул – уровень глюкозы в крови Если уровень глюкозы в крови достигает 4, 5 ммоль/л, это стимулирует выделение и образование инсулина. Бета-клетки островков Лангерганса имеют специфические рецепторы, способные «распознавать» глюкозу.

Нарушение обмена углеводов при дефиците инсулина Дефицит инсулина гипергликемия глюкозурия полифагия полидипсия полиурия анорексия Дегидратация, нарушение Тошнота, рвота электролитного баланса Поступления воды гиповолемия гипотензия Уменьшение перфузии тканей анурия лактоацидемия кома

Нарушение метаболизма липидов при дефиците инсулина Уровень липолитических гормонов (глюкагон) Дефицит инсулина липопротеин липазы Активности Гормон - чувствительной Ре-этерификации СЖК липазы СЖК в плазме захвата глюкозы Поступление СЖК за периферии в печень кетонемия ацидоз кетонурия потеря электролитов липемия Гиповолемия гипокалиемия

Нарушение метаболизма белка при недостаточности инсулина Снижение стимуляции синтеза Дефицит инсулина белка Уменьшение скорости транспорта аминокислот Распад белков Потеря мышечной Аминоацидемия массы Потеря К+ и воды Глюконеогенез Дегидратация, потеря азота

Недостаточность инсулина Относительный избыток глюкагона Потребление глюкозы Катаболизм белков Липолиз Амино– Потеря Свободные Глицерол ацидемия азота жирные кислоты Гипергликемия Глюконеогенез Кетогенез Осмотический диурез Кетонемия Гипотонические потери Кетонурия Потеря электролитов Дегидрадация Метаболический ацидоз

Глюкагон • Продуцируется альфа-клетками островков поджелудочной железы. • Полипептид.

Эффекты глюкагона Увеличивает уровень глюкозы в крови • Усиление гликогенолиза в печени • Глюконеогенез • Ускорение окисления жирных кислот в печени, превращение их в кетоновые тела • Увеличение накопления жирных кислот в форме триглицеридов

Регуляторные эффекты глюкагона • альфа- • бета- Большие дозы экзогенного клетки глюкагона увеличивают • глюкагон • инсулин силу сердечных сокращений. Глюкагон стимулирует • дельта- секрецию гормона клетки роста, инсулина и • соматостати панкреатического н соматостатина

Действие глюкагона

Сахарный диабет • Болеет 3 % населения земного шара, более 100 миллионов человек. • Количество больных быстро увеличивается, к 2025 достигнет 300 млн. • Высокая заболеваемость и смертность. • Сахарный диабет сокращает продолжительность жизни на 15 лет. • Одна из частых причин слепоты и почечной недостаточности.

Сахарный диабет 1 типа • Недостаточная секреция инсулина вследствие разрушения островковых клеток поджелудочной железы.

Сахарный диабет 2 типа • Бета-клетки образуют инсулин, но клетки организма не способны адекватно реагировать на него. • Часто сочетается с ожирением.

Половые гормоны • Андрогены (тестостерон, дигидротестостерон) • Эстрогены (эстрадиол, эстрон) • Гестагены (прогестерон)

Женский организм Яичники выполняют функции: 1) продукции женских половых клеток 2) выработки половых гормонов Женские половые гормоны делятся на эстрогены и гестагены (прогестины). Основной представитель первых- эстрадиол, вторых – прогестерон. К группе эстрогенов относятся также эстрон и эстриол.

Эффекты женских половых гормонов Эстрогены • развитие женских половых признаков, установление менструального цикла • рост мышцы и эпителия матки, стимуляция пролиферативной фазы менструального цикла • регуляция полового поведения • увеличение сократимости матки и ее чувствительности к окситоцину • развитие молочных желез • слабый анаболический эффект • повышение активности остеобластов

Эффекты женских половых гормонов Прогестерон • сохранение беременности, имплантация и развитие плода • ослабление готовности матки к сокращению • активация секреторных структур эндометрия во вторую половину менструального цикла • активация роста молочных желез • подавление секреции гонадотропинов гипофизом и созревания новых яйцеклеток • катаболический эффект • повышение базальной температуры

Регуляторная ось Гипоталамус (синтез и секреция гонадолиберинов) Аденогипофиз (синтез и секреция ЛГ и ФСГ) Яичники (синтез и секреция половых гормонов) Осуществляется положительная и отрицательная обратная связь