ЛЕКЦИЯ 10 ОБМЕН СЛОЖНЫХ БЕЛКОВ 1

ЛЕКЦИЯ № 10 ОБМЕН СЛОЖНЫХ БЕЛКОВ

1. РАСПАД ГЕМОГЛОБИНА ДО КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ И ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ИХ ИЗ ОРГАНИЗМА 2. ЖЕЛТУХИ , ИХ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА 3. Синтез гемоглобина. 3 4. РАСПАД ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ В ОРГАНИЗМЕ 5. РАСПАД ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

ГЕМОГЛОБИН + гаптоглобин (Met. Hb) 2 -3 О 2 надфн 2 Р-450 ГЛОБИН ЭПР + надф Н 2 О гемоксигеназа (кл. РЭС) ГАПТОГЛОБИН ФНу СО B 1 CH CH N 4 N Fe 3 П M N 2 N CH ГЛОБИН M 5, 10 N - метенил-ФНу Fe П M ГАПТОГЛОБИН 2 -глобулин B CH M Разрыв первого метинового мостика ВЕРДОГЛОБИН Вит С +2 Fe M комплекс П M 1 CH N 4 N Fe 3 ГЛОБИН П О CH M о с н N 2 N CH +3 B M B

БИЛИВЕРДИН надфн 2 + надф БИЛИВЕРДИН- M B M П П M M B 3 1 но 2 сн N н сн 4 сн N он N N (зеленый пигмент) РЕДУКТАЗА (кл. Купфера) M B M П П M M B БИЛИРУБИН но 2 сн 3 н сн 4 сн 1 он N N ( «непрямой» ) N 2 Nн 2 удфгк ГЛЮКУРОНИД(Красно-коричневый пигмент) 2 удф н ТРАНСФЕРАЗА он н о о н (гепатоцит) о с он н с -оос БИЛИРУБИН глюкуроновая н кислота сн сн О н он 80% ( «прямой» ) сн сн диглюкуронид билирубина M B M M M B но желчь 2 глюкуроновая к-та кишечник (билирубин) 2 сн 3 сн 4 сн 1 он N н 2 Nн N N (желто-коричневый пигмент)

ПРЕВРАЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ M B M П П M M B (В –СН=СН 2) БИЛИРУБИН но 2 сн 3 сн 4 сн 1 он Nн N N 2 Nн 4 Н + восстановление (Красно-коричневый пигмент) С Н 3 МЕЗОБИЛИРУБИН M 4 Н+ но СН 3 СН 2 2 сн N M П П M M 3 сн 4 сн N н 2 Nн 1 он N СН 3 МЕЗОБИЛИНОГЕН M (уробилиноген) но СН 3 СН 2 M П П M M 2 сн 3 сн 4 сн 1 он 2 2 Nн NН N н 2 NН (бесцветный)

мезобилиноген +4 Н воздух + свет - о 2 СТЕРКОБИЛИНОГЕН (толстый кишечник) M Э M П П M M Э н н н 2 сн 2 3 сн 2 4 сн 2 1 н Nн н н 2 но NН N (бесцветный) СТЕРКОБИЛИН (фекалии) M Э M П П M M Э 2 сн 3 сн 4 сн 1 2 2 Nн NН N н 2 NН он но Стеркобилин он геморроидальные вены NН КРОВЬ ПОЧКИ Стеркобилиноген мочи

МЕЗОБИЛИНОГЕН (уробилиноген) -2 Н СН 3 V. portae M но ПЕЧЕНЬ обезвреживание КРОВЬ Экскреция с желчью СН 2 П П M M СН 3 СН 2 2 сн 3 сн 4 сн 1 он 2 2 Nн NН N NН (оранжево-желтый) V. portae моно- и дипирролы КИШЕЧНИК почки Моно- , дипирролы. уробилин M МЕЗОБИЛИН (уробилин) Частично всасывается в кровь кал

ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ уробилиноген Комплекс билирубин-альбумин гаптоглобин Нb комплекс уробилин Met. Hb-гаптоглобин уробилиноген вердоглобин биливердин моно- , ди- ЖЕЛЧЬ глюкуронид билирубин дипирролы мезобилиноген мезобилин стеркобилиноген 95% моча кровь 5% фекалии Стеркобилин (200 -300 МГ/СУТ) «уробилиновые тела» мочи

Билирубин в крови (норма) : - общий 8, 5 – 20, 5 мкмольл. - «прямой» 2, 1 – 5, 1 мкмольл. (~25%) - «непрямой» 6, 4 – 15. 4 мкмольл. (~ 75%) Гипербилирубинемия свыше 35 мкмольл. или > 2 мгдл. сопровождается желтухой. В норме ~250 – 300 мгсутки билирубина почти полностью выводится в виде стеркобилиногена ( до 300 мг. ) с калом и мочой (до 4 мгсутки). ~ 5 – 20 мгсутки билирубина выделяется в неизменном виде с калом.

2. ЖЕЛТУХИ, ИХ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ обусловлены: 1. Усиление гемолиза эритроцитов (гемолитическая желтуха. ) 2. Нарушением функции гепатоцитов (паренхиматозные желтухи. ) 3. Задержка оттока желчи (механическая желтуха. ) 4. Аномалии билирубинового обмена. - врожденная гипербилирубинемия (шунтирование синтеза гема на обмен билирубина). - болезнь Жильбера – Мейеленграхта (нарушен транспорт билирубина из крови в гепатоцит по градиенту концентрации) - синдром Дубинина – Джонсона (нарушен транспорт билирубина из гепатоцита в желчь, вседствие этого повышение «прямого» билирубина) в крови. - синдром Криглера – Найяра (дефект УДФ – глюкоуронилтрансферазы).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЖЕЛТУХИ 1. Гемолитическая - увеличен «непрямой» билирубин - увеличен общий билирубин - «прямой» билирубин в норме - много стеркобилина в кале (кал темного цвета) 2. Механическая - кал обесцвечен (не образуется стеркобилин) - моча светлая (мало стеркобилина) - увеличен «прямой» билирубин в крови и в моче. 3. Печоночная (паренхиматозная) - много мезобилиногена в моче - повышен билирубин в крови ( повышено содержание моноглюкоуронидазы). - «прямой» билирубин появляется в моче.

Смешанный тип желтухи при инфекционном гепатите А 1). Гипербилирубинемия (за счет увеличения количества «прямого» билирубина) 2). Уробилиногенурия (мезобилиноген, но не стеркобилиноген) 3). Уробилинурия 4). Билирубинурия ( «прямой» билирубин диглюкуронид) билирубинурия уробилинурия Механический компонент гепатита

_ _ СООН АЛК-СИНТАЗА 2 (СН)2 С ВИТ В 6 S-Ко. А О ~ _ _ __ _ СООН СН 2 + СН 2 С=О СН 2 NH 2 2 НС HS-Ко. А б-аминолевулиновая кислота __ _ СООН НОО С СН 2 __ _ 2 2 СН-СООН + NH 2 глицин сукцинил-Ко. А СООН СН 2 ПБГ-СИНТАЗА СН 2 О=С 2 Н 2 О СН 2 NH 2 _ __ СИНТЕЗ ГЕМА NH 2 НN порфобилиноген ПБГ-ДЕЗАМИНАЗА NH 3 моно-, ди-, трипирролы гидроксиметилбилан

моно-, ди-, трипирролы гидроксиметилбилан УПГ III-CИНТАЗА уропорфирин III 6 Н уропорфириноген III R 1 свет уксусная кислота R 2 СН 2 NH R 2 NH NH пропионовая СН 2 кислота R 2 УПГ-ДЕКАРБОКСИЛАЗА (Е 5) R 1 NH 6 Н свет уропорфириноген I (Е 5) 4 СО 2 копропорфириноген I свет 6 Н СН 2 R 1 NН 3 ПБКДЕЗАМИНАЗА NH+ 4 (изомераза) (Е 4) уропорфирин I R 2 копропорфирин I СН 2 R 1 4 Н 4 СО 2 копропорфириноген III свет 6 Н копропорфирин III

СН 3 R 2 окислительное декарбоксилирование КПГ III ( тяжелые Ме. КПГ-ОКСИДАЗА ингибируют Е 6 ) ДЕКАРБОКСИЛАЗА (Е 6) _ копропорфириноген III СН 2 4 Н СН 2 NH СН 3 NH R 2 СН 3 NH NH 2 СО 2 СН 2 R 2 СН 3 протопорфириноген IX О 2 _ ППГ-ОКСИДАЗА СН 3 ( Е 7) на свету или In vitro CН=СН 2 6 Н СН 3 NH NH НООС- Н 2 С- НC _ Н 2 С- НC НООС СН 3 NH NH СН 2 протопорфирин IX СН 2 СН 3 CН=СН 2

протопорфирин IX _ СН 3 ФЕРРОХЕЛАТАЗА (ГЕМСИНТАЗА) Fe CН=СН 2+ СН 3 СН NH NH НООС- Н 2 С- НC NH СН НООС- Н 2 С- НC белок 1 прогем IX 2 3 4 гемоглобин миоглобин каталаза 5 6 цитохромы СН 3 CН = (Е 8) NH СН 3 СН СН 2

CН=СН 2 СН 3 CН=СН 2 _ _ СН 3 Fe 2+ СН СН 3 СН NH NH NH НООС- Н 2 С- НC СН СН 2 СН 3 протопорфирин IX (1, 3, 5, 8 -тетраметил-2, 4 дивинил-6, 7 -дипропионовокислый порфин) СН СН 3 NH 2+ Fe NH НООС- Н 2 С- НC СН 3 NH NH СН НООС- Н 2 С- НC СН 3 ГЕМ CН = СН СН CН = НООС- Н 2 С- НC NH СН 3 ФЕРРОХЕЛАТАЗА СН СН 2

3. РАСПАД ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Распад НП в желудке 1. НП н • , пепсин 2. Белок (желудок) Белки трипсин (12 -ая кишка) НК + белок Пептиды + АК аминокислоты

Распад нуклеопротеидов в ЖКТ Нуклеиновые к-ты } Сок pancreas ДНК-аза РНК-аза Олигонуклеотиды (duodenum) Н 2 О Фн Биосинтез НК «путь спасения» по Ленинджеру всасывание (тонкая кишка) всасывание Фосфоэстеразы (кишечного сока) Мононуклеотиды Нуклеотидаза (кишечный сок) Нуклеозиды Н 2 О Нуклеозидфосфатаза Фн (нуклеозидаза) На биосинтез! D-рибозо-1 -ф-т D-дезоксирибозо-1 -ф-т Окисляются Экскреция с мочой всасывание Азотистые основания А, Г Окисляются Мочевая кислота

Мочевая кислота / ураты. Сыворотка крови: N: 2 -6 мг/дл (0, 12 – 0, 48 ммоль/л) – урат натрия при t = 37 C. Гиперурикемия – [мочевая кислота] > 6 – 7, 6 мг/дл Кристаллы натрия откладываются в тканях В суставах их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами Развивается ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ Хронический подагрический артрит приводит к деформации суставов Подагра

Моча: На стандартной диете без пуринов: N: 350 – 600 мг/сут (2, 1 – 3, 6 ммоль/сут) Без диеты: 1, 6 – 3, 6 ммоль/сут (0, 4 – 0, 6 г/сут) К= Мочевая к-та мочи =0, 21 – 0, 59 (максимум 0, 75 Креатин мочи на диете без пуринов) Выводится с мочой мочевая к-та при р. Н < 5, 75 > ураты Урикозурия – увеличена экскреция мочевой к-ты. более 600 мг/сут (мочевые камни) Гипоурикемия 1. -Увеличение экскреции с мочой уратов при нарушении реабсорбции мочевой к-ты из клубочкового фильтрата 2. -Недостаточность КСО (ксантооксидазы), вызванная генетическим деффектом или тяжелым поражением печени повышение экскреции гипоксантина и ксантина ксантинурия ксантиновые камни.

Нарушения катаболизма пуринов. 1. - ТКИД – тяжёлый комбинированный иммунодефицит Т- и Влимфоцитов. Обусловлен энзимопатией аденозин-дезаминазы в клетках аденозин губительно действует на В- и Т-лимфоциты первичный иммунодефицит. Аденозин – регулятор дифференцировки предшественников Т- и В-лимфоцитов. 2. - Подагра, гиперурикемия отложение уратов в суставах… В норме [мочевая к-та] = 2 -6 мг/дл; в крови (7, 6 мг/дл у мужчин) При [мочевая к-та] = 7 -8 мг/дл 20% больных подагрой При [мочевая к-та] = 8 -9 мг/дл 90% больных подагрой

Лечение ОН ОН N ! N N N NH NH Аллопуринол – конкурент гипоксантина Аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы и биосинтеза пуринов de novo!

Стадии подагры II I IV III Рост тофусов Концентрация урата Время (года) I Стадия – бессимптомная гиперурикемия (мо- III Стадия – «межприступная подагра» . жет протекать много лет, пока не будет спровоцирован острый приступ). II Стадия – острый приступ (спровоцирован травмой или отклонениями в диете). IV Стадия – хроническая тофусная подагра

Распад пиримидиновых нуклеотидов.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов.

2. Биосинтез пуриновых нуклеотидов (АМФ и ГМФ) Микофеноловая к-та Ингибитор: 6 -меркаптопурин

Гли+Асп СО 2 2 Глн 4 АТФ 3 АДФ+ 3 Фн C N N N HN 11 реакций α-D-рибозо-5 -Ф 5 ФФн+ АМФ O 10 N , N =CH-ТГФК 10 N –CHO-ТГФК Фосфорибозил-пирофосфатглутамиламидо-трансфераза 2 ТГФК 2 Глу Риб-5 -Ф Инозиновая кислота (ИМФ)

Синтез пиримидиновых нуклеотидов (схема). Аспарагиновая кислота C 4 ГЛУ-NH 2 N 3 5 C Карбоксибиотин (витамин Н) «СО 2» C 2 6 C 1 N ФРПВ–источник рибозо-5 -фосфата на заключительном этапе синтеза

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов цитозоль ключевой ф митохондрии Оротовая (наследственная) ацидурия 1 и 2 типа Лечение уридином! *) *)