Лекция 1 Введение в современную иммунологию Александр

Лекция № 1 Введение в современную иммунологию Александр Калинкович Отдел Иммунологии Институт имени Вейцмана Реховот

Лекция № 1 Введение в современную иммунологию Лекция № 2 Медиаторы иммунной системы Лекция № 3 Клиническая иммунология Лекция № 4 Стволовые клетки Лекция № 5 Патология иммунной системы Лекция № 6 СПИД (AIDS)

Вирус полиомиелита

Успешная вакцинация против полиомиелита Условный доход от предотвращения полиомиелита в США - 1. 5 млрд долларов в год!

Успешная вакцинация против дифтерии

Исчезновение оспы как результат применения вакцины

Основные инфекционные патогены и болезни, которые они вызывают

Иммунитет состояние повышенной устойчивости к биологической агрессии (в первую очередь, к развитию заболеваний, вызываемых инфекционными агентами). Обусловлено мобилизацией иммунных механизмов и их готовностью к эффективному иммунному ответу против агрессивных агентов. Это способ защиты от всего биологически чужого. Иммунная система, объединяющая лимфоидные органы и диссеминированные клетки (лимфоциты, макрофаги и др. ), которые участвуют в выполнении иммунной защиты в виде иммунного ответа.

Иммунная защита от биологической агрессии достигается триадой реакций, включающей: Распознавание чужеродных и измененных собственных макромолекул (антигенов). Удаление из организма антигенов и несущих их клеток. Запоминание контакта с конкретными антигенами, определяющее их ускоренное удаление при повторном поступлении в организм.

Антиген – чужеродная субстанция (в том числе, “измененная своя”), способная вызвать иммунный ответ, направленный на ее удаление. Обычно это макромолекула – белок или полисахарид. Как правило, содержит несколько детерминант (эпитопов), определяющих специфичность образующихся при иммунном ответе антител и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Лимфоидная ткань

Генез клеток иммунной системы

Все клетки крови возникают в костном мозге

Все клетки крови возникают в костном мозге (II)

Все клетки крови возникают в костном мозге (III)

Лимфоцит – главная клетка иммунной системы

Основные популяции лимфоцитов человека В-лимфоциты (CD 19, CD 20, CD 21, CD 72) Рецептор для антигена - иммуноглобулин, в крови 8 -20%, предшественники антитело-продуцирующих клеток. Т-лимфоциты (CD 3, CD 4, CD 8) Рецептор для антигена - TCR (ab или gd , в крови 65 -80%, предшественники эффекторов клеточного иммунитета, регуляторные клетки. NK-клетки (CD 16, CD 57) Рецептор для антигена - отсутствует, в крови 5 -20%, естественные киллеры

Антитела – иммуноглобулины, обладающие специфичностью, т. е. сродством их активного центра к конкретным антигенным эпитопам. Образуются плазматическими клетками. Специфичность антител определяется V-доменом молекулы иммуноглобулина.

Схематическая структура молекулы антитела

Антителообразующие клетки – клетки, секретирующие антитела. Образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов, индуцированной действием антигена в сочетании с ко-стимуляцией Т-хелперов.

Основные классы иммуноглобулинов

Три основных механизма участия антител в иммунной защите

Опсонизация – связывание антител, компонентов комплемента, острофазных белков с поверхностью клеток-мишеней, облегчающее их фагоцитоз вследствие взаимодействия Fc-рецепторов с Fcпорцией антител.

Комплемент Система белковых факторов, каскадно активируемых в условиях внедрения в организм чужеродных агентов. Различают альтернативный и классический пути активации комплемента. Первый состоит в стабилизации и амплификации спонтанного гидролиза С 3 -компонента комплемента, второй – в серии реакций, запускаемых в результате связывания с фиксированными на мембране иммунными комплексами факторов группы С 1. Оба пути приводят к образованию С 3/С 5 конвертаз и реализации общего заключительного этапа, состоящего в формировании комплекса С 59, который атакует мембрану. Результатом активации комплемента является опсонизация или лизис клеток-мишеней.

Три основных механизма участия антител в иммунной защите (II)

Типичный гуморальный иммунный ответ

Клетки памяти – лимфоциты В- или Т-типа, образующиеся в процессе иммунного ответа. Непосредственно не участвуют в реализации иммунного ответа, но при последующем поступлении антигена обеспечивают ускоренную и усиленную реализацию вторичного иммунного ответа. Формирование эффективных клеток памяти - основная цель вакцинации.

Развитие Т-клеток

Клеточный состав тимуса

Эпителиальные клетки образуют сеть вокруг развивающихся тимоцитов

TCR - Т-клеточный рецептор

Клетки Лангерганса (антиген-представляющие клетки кожи) поглощают антиген и мигрируют в лимфатическую систему, где затем «представят» его Т-лимфоцитам

Клетки Лангерганса поглощают антиген, мигрируют в лимфатический узел, становятся там В 7 -клетками и «предcтавляют» антиген Т-лимфоцитам

Антиген-представляющие (антигенпрезентирующие клетки, АПК) – клетки, в которых происходит частичный протеолиз белковых антигенов, связывание их пептидных фрагментов с молекулами МНС II класса и экспрессия образующихся комплексов на поверхности. Это служит условием презентации антигенного пептида Т-хелперам.

Дендритные клетки – отростчатые клетки, обычно миелоидного происхождения, локализующиеся в лимфоидных органах и барьерных тканях. Основная функция – презентация антигенного пептида в комплексе с молекулами МНС II класса Т-хелперам.

“Профессиональные” антиген-представляющие клетки

Главный комплекс гистосовместимости (MHC) - Major histocompatibility complex – генетический участок, обнаруженный в геноме всех видов высших животных. У человека обозначается как HLA (Human leukocyte antigen). Включает две группы генов – I и II класса. Большинство генов характеризуется чрезвычайно высокой полиморфностью, что обусловливает их роль в тканевой совместимости. Биологическая роль продуктов генов МНС I и II классов состоит в презентации антигенных пептидов Т-лимфоцитам. По способу распознавания антигенов в комплексе с молекулами МНС различаются Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты. Тхелперы экспрессируют CD 4 рецептор, а цитотоксические Тлимфоциты - CD 8 рецептор. Благодаря этому при запуске иммунного ответа продукты МНС I класса презентируют антигенный пептид CD 8+ T-клеткам, а продукты МНС II класса CD 4+ T-клеткам.

Т-хелперы – экспрессируют рецептор CD 4, участвующий в распознавании продуктов МНС II класса. Функция Т-хелперов состоит в выработке цитокинов и костимуляции эффекторных В-лимофцитов путем контактных взаимодействий и действия цитокинов, а также цитотоксических Т-лимфоцитов в результате действия ИЛ-2. Из двух разновидностей Т-хелперов Th 1 -клетки ответственны за стимулцию Т-клеточного, а Th 2 -клетки – гуморального иммунного ответа. Различия между ними обусловлены разными наборами продуцирумых ими цитотокинов. Между ними существует отношения взаимного антагонизма.

Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) – экспрессируют рецептор CD 8, участвующий в распознавании продуктов МНС I класса. При иммунном ответе предшественники Т-киллеров дифференцируются в эффекторные цитотоксические Т-клетки, вызывающие гибель клеток-мишеней в результате контактных взаимодействий. В реализации цитотоксического эффекта Т-киллеров участвуют перфорин, гранзимы, Fas-рецепторы, факторы некроза опухоли.

“Представление” пептидных фрагментов молекулами МНС

“Представление” вирусных антигенов молекулами МНС I класса

“Представление” антигенов молекулами МНС II класса

CD 8 T cell CD 4 T cell MHC class I All the cells MHC class II APCs

Механизм защиты от вирусов

Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антиген, представленный молекулами МНС I класса, и убивают клетку

Высокая специфичность цитотоксических CD 8 Т-клеток

Цитотоксические CD 8 Т-клетки вызывают гибель (апоптоз) клеток-мишеней

Апоптоз – программмированная гибель клеток. Основой этой активной гибели клеток является фрагментация ДНК с отделением фрагментов клетки (апоптотических телец), содержащих хроматин и окруженных оболочкой.

Естественные киллеры NK-клетки

Естественные киллеры (NK-клетки) – лимфоциты, лишенные маркеров Т- и В-клеток. Обеспечивают быстрый цитолиз чужеродных пролиферирующих клеток. Являются важными факторами противоопухолевой и противовирусной защиты, особенно на ранних этапах иммунных процессов.

В-клетки с помощью имуноглобулиновых рецепторов способны эффективно представлять антиген Т-клеткам

Распознавание Т-хелперами антигена, представленного молекулами МНС II класса и активация макрофагов и В-клеток

Активированные макрофаги становятся высокоэффективными в отношении внутриклетоных бактерий

Механизм защиты от микобактерий

Фагоцитоз – один из основных механизмов иммунной защиты от биологической агрессии, проявляющийся в поглощении и переваривании корпускулярных частиц, в том числе микробов и погибших эндогенных клеток. Наиболее выраженной фагоцитарной активностью обладают нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Предпосылкой для фагоцитоза служит сближение фагоцита и его объекта на основе хемотаксиса. Поглощение частиц не обязательно сопровождается их перевариванием. В случае отсутствия последнего (незавершенный фагоцитоз) микроорганизм может размножаться внутри фагоцита.

Схема гуморального антибактериального иммунного ответа

Схема гуморального и клеточного антибактериального иммунного ответа