Скачать презентацию Лекция 1 Введение в иммунологию Эволюция иммунной системы Скачать презентацию Лекция 1 Введение в иммунологию Эволюция иммунной системы

введение в иммунологию(11ноя2014).ppt

  • Количество слайдов: 85

Лекция 1 Введение в иммунологию Эволюция иммунной системы. Габибов А. Г. Лекция 1 Введение в иммунологию Эволюция иммунной системы. Габибов А. Г.

Edward Jenner Edward Jenner "the father of immunology"

smallpox vaccine, the world's first vaccine. smallpox vaccine, the world's first vaccine.

Louis Pasteur Emil Adolf von Behring Louis Pasteur Emil Adolf von Behring

Определение иммунологии Определение иммунологии

Главная функция иммунной системы – распознавание «свой-чужой» норма повышенное ослабленное злокачественная трансформация аутоиммунная патология Главная функция иммунной системы – распознавание «свой-чужой» норма повышенное ослабленное злокачественная трансформация аутоиммунная патология

Эволюция иммунных механизмов Одноклеточные Простейшие Многоклеточные Отторжение трансплантата, распознавание «не своего» Вторичнополостные Позвоночные Фагоцит, Эволюция иммунных механизмов Одноклеточные Простейшие Многоклеточные Отторжение трансплантата, распознавание «не своего» Вторичнополостные Позвоночные Фагоцит, запоминаний трансплантата агглютинины, цитокины Фагоцитоз Скопление лимфоцитов, антительный ответ Скопление лимфоцито Бесчелюстные антительный ответ Бактерии Ферменты Хрящевые рыбы Иглокожие Кораллы Оболочники Стволовые клетки ГКГС, лимфоциты Губки Костные рыбы Селезенка, тимус, В- и Т-клетки, Ig. M (18 S, 7 S), комплемент (классический путь активации) T-B-кооперация, NK, цитокины Амфибии Специфическая агрегация, распознавание «своего» Черви Членистоногие Специализированные клетки, опсонины, лизины, агглютинины T-клетки, Ig. M, Ig. G Рептилии Лимфатические узлы, ЛТАК, ГКГС, Ig. M, Ig. G, костный мозг Комплемент (альтернативный путь активации) Птицы Моллюски Нет отторжения Млекопитающие Бурса, зародышевые центры, Т-клетки, Ig. M, Ig. G, Ig. A Разнообразие Ig+ , Тклетки, Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. D, Ig. E

Основные элементы иммунной системы Компоненты комплемента синтезируются преимущественно клетками печени и в некотором количестве Основные элементы иммунной системы Компоненты комплемента синтезируются преимущественно клетками печени и в некотором количестве - мононуклеарными фагоцитами. Каждый тип клеток продуцирует и выделяет строго определенный набор медиаторов воспаления (в том числе, цитокинов). Кроме того, существует два типа дендритных клеток, которые имеют важное значение в презентации антигенов лимфоцитам.

Происхождение клеток иммунной системы Все изображенные на рисунке клетки происходят от гемопоэтической стволовой клетки. Происхождение клеток иммунной системы Все изображенные на рисунке клетки происходят от гемопоэтической стволовой клетки. Тромбоциты, продуцируемые мегакариоцитами, поступают в кровоток. Гранулоциты и моноциты мигрируют из кровотока в ткани. Тучные клетки присутствуют во всех тканях. В-клетки у млекопитающих созревают в печени плода и костном мозге, а Т-клетки - в тимусе. Местом образования больших гранулярных лимфоцитов, обладающих активностью естественных клеток-киллеров (NK-клеток), служит, вероятно, костный мозг. Лимфоциты мигрируют из кровотока, проходят через вторичные лимфоидные ткани и вновь поступают в кровоток. Роль антиген-презентирующих клеток во вторичных лимфоидных тканях выполняют интердигитатные и дендритные клетки.

Происхождение клеток иммунной системы Происхождение клеток иммунной системы

Основные лимфоидные органы и образования Основные лимфоидные органы и образования

Рециркуляция лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток Рециркуляция лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток

Поверхностные маркеры Т-клеток человека и мыши Поверхностные маркеры В-клеток человека и мыши Маркеры, указанные Поверхностные маркеры Т-клеток человека и мыши Поверхностные маркеры В-клеток человека и мыши Маркеры, указанные в квадратных скобках, - это мышиные эквиваленты маркеров человека. Большинство маркеров относится к иммуноглобу-линовому суперсемейству молекул межклеточной адгезии.

Естественные и адаптивные иммунные механизмы Естественные иммунные механизмы Ткани Адаптивные иммунные механизмы Миелоидные клетки Естественные и адаптивные иммунные механизмы Естественные иммунные механизмы Ткани Адаптивные иммунные механизмы Миелоидные клетки Лимфоциты

Фагоцитарные клетки. Система мононуклеарных фагоцитов Фагоцитарные клетки. Система мононуклеарных фагоцитов

Функции комплемента в антибактериальном иммунитете 1. Система комплемента способна без участия антител разрушать мембраны Функции комплемента в антибактериальном иммунитете 1. Система комплемента способна без участия антител разрушать мембраны многих видов бактерий. 2. Продукты активации комплемента (хемоаттрактанты) привлекают к месту реакции фагоциты (хемотаксис). 3. Покрывая в результате связывания поверхность бактерий (опсонизация), компоненты комплемента облегчают фагоцитам их распознавание и поглощение. Все эти реакции могут протекать за счет собственной способности комплемента к распознаванию микробных структур или же с помощью антител, связавшихся с бактериями

Фагоцитоз Фагоциты поступают в очаг воспаления благодаря хемотаксису. Затем их поверхностные неспецифические рецепторы: ● Фагоцитоз Фагоциты поступают в очаг воспаления благодаря хемотаксису. Затем их поверхностные неспецифические рецепторы: ● либо прямым образом связываются с микробами; ● либо, если микробная поверхность опсонизирована фрагментом третьего компонента комплемента (СЗb) и/или антителами, связывание происходит с участием фагоцитарных рецепторов для СЗb и/или Fc. Когда в результате связывания фагоцит активируется, он окружает инфекционный агент псевдоподиями, заключая в фагосому; при этом происходит образование бактерицидных метаболитов кислорода. Как только микроб поступит внутрь клетки, лизосомы сливаются с фагосомой, образуя фаголизосому, в которой инфекционный агент уничтожается. Остатки микроба могут быть экскретированы клеткой наружу.

Фагоцитоз Фагоцитоз

Взаимодействие между лимфоцитами и фагоцитами В-лимфоциты секретируют антитела, взаимодействующие с патогенными микроорганизмами и продуктами Взаимодействие между лимфоцитами и фагоцитами В-лимфоциты секретируют антитела, взаимодействующие с патогенными микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности. Этим В-лимфо-циты помогают фагоцитам, способным связывать антитела своими Fc-рецепторами, в распознавании чужеродных антигенов. Секретируемые Т-лимфоцитами цитокины стимулируют фагоцитарные клетки для дальней-шего разрушения поглощенного ими материала. В свою очередь, моно-нуклеарные фагоциты могут представлять фрагментированный антиген Т-клеткам, вызывая, тем самым, их активацию.

Клеточный иммунный ответ Клеточный иммунный ответ

Суперсемейство иммуноглобулинов – основа системы распознования «свой-чужой» - гидрофобные взаимодействия - электростатические силы - Суперсемейство иммуноглобулинов – основа системы распознования «свой-чужой» - гидрофобные взаимодействия - электростатические силы - водородные связи - Ван-дер-Ваальсовы силы

Участки антигена, распознаваемые молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) и Т-клеточным антиген-распознающим рецептором (ТКР) Антигенный Участки антигена, распознаваемые молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) и Т-клеточным антиген-распознающим рецептором (ТКР) Антигенный фрагмент, представляемый для распознавания ТКР, имеет два участка: агретоп и эпитоп. Агретоп - часть антигенного пептида, взаимодействующая с молекулами МНС при представлении пептида в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующей клетки (АПК). Эпитоп - часть антигенного пептида, непосредственно распознаваемая ТКР.

Тримолекулярный комплекс T-Клетка cb ca Т-клеточный рецептор va v b a 1 / a Тримолекулярный комплекс T-Клетка cb ca Т-клеточный рецептор va v b a 1 / a 2 a 3 a Антиген MHC молекулярный комплекс 4 Антиген-презентирующая клетка (АПК)

Распознавание и переработка антигена Распознавание и переработка антигена

NK NK

Гуморальный иммунный ответ Гуморальный иммунный ответ

Клональная селекция В-клеток Клональная селекция В-клеток

Строение Ig. G углеводы легкие цепи тяжелые цепи Строение Ig. G углеводы легкие цепи тяжелые цепи

Взаимодействие антигена и антитела и иммунные комплексы Первичное взаимодействие Вторичное взаимодействие Взаимодействие антигена и антитела и иммунные комплексы Первичное взаимодействие Вторичное взаимодействие

Основные формы патологии иммунной системы Основные формы патологии иммунной системы

В-клеточный ответ на собственные или чужеродные антигены В результате воздействия интерферонов (в течение нескольких В-клеточный ответ на собственные или чужеродные антигены В результате воздействия интерферонов (в течение нескольких часов) клетка приобретает устойчивость к вирусу на 1 -2 суток.

Перекрестно-реагирующие антигены индуцируют появление аутоиммунных Тх-клеток Перекрестно-реагирующие антигены индуцируют появление аутоиммунных Тх-клеток

Индукция синтеза аутоантител перекрестно-реагирующими антигенами Индукция синтеза аутоантител перекрестно-реагирующими антигенами

Лекция 2 Врожденный Иммунитет Innate Immunity Габибов А. Г. Лекция 2 Врожденный Иммунитет Innate Immunity Габибов А. Г.

Insects and infections Bacteria Fungi Protozoa Virus Circulatory system Digestive system Nervous system Adipose Insects and infections Bacteria Fungi Protozoa Virus Circulatory system Digestive system Nervous system Adipose system Production of antimicrobial molecules Evolutionarily conserved mechanisms (e. g. Toll like receptors) Vector borne disease (e. g. plasmodium, dengue)

Induction of antimicrobial activity by immune challenge Antimicrobial activity (arbitrary units) 1 10 Injection Induction of antimicrobial activity by immune challenge Antimicrobial activity (arbitrary units) 1 10 Injection of bacteria 2 7. 5 5. 0 3 Control 2. 5 0 3 6 9 12 24 Time (h) 48 Reviewed in Imler, Dev Comp Immunol (2014)

E. Metchnikow Inducible Antimicrobial activity A. Paillot Phagocytosis E. Metchnikow Inducible Antimicrobial activity A. Paillot Phagocytosis

Фагоцитарные клетки. Система мононуклеарных фагоцитов Фагоцитарные клетки. Система мононуклеарных фагоцитов

Хемотаксис Инфекционный агент вызывает в зоне воспаления повреждение тканей и активацию комплемента. Это, в Хемотаксис Инфекционный агент вызывает в зоне воспаления повреждение тканей и активацию комплемента. Это, в свою очередь, приводит к высвобождению медиаторов вос -паления (например, одного из наиболее важных хемотаксических пептидов С 5 а - фрагмента пятого компонента комплемента). Медиаторы воспаления диффун-дируют к близлежащим венулам, где вызывают прилипание (адгезию) фагоцитов к эндотелию. Прилипшие фагоциты проникают между эндотелиальными клетками и растворяют базальную мембрану инфицированной клетки-мишени.

Хемотаксис Хемотаксис

Хемокины Хемокины

Хемотаксис Хемотаксис

Фагоцитоз Фагоцитоз

Фагоцитоз Фагоцитоз

Jules Hoffmann Jules Hoffmann

Systemic antimicrobial immunity in drosophila P P PP G P GGG G P GG Systemic antimicrobial immunity in drosophila P P PP G P GGG G P GG G G Diptericin (0, 5 m. M) G G G G Drosomycin (100 m. M) G G GGG G Fat body G G P P P G P P Metchnikowin (10 m. M) G G Attacin (c. DNA) Drosocin (40 m. M) Cecropin (20 m. M) Defensin (1 m. M) Reviewed in Imler, Dev Comp Immunol (2014)

“Scavenger Receptors” “Scavenger Receptors”

Система TLR Система TLR

The Toll pathway is involved in the control of drosomycin but not diptericin expression The Toll pathway is involved in the control of drosomycin but not diptericin expression wild type - 6 h imd Toll - - - 6 h 6 h Drosomycin Diptericin rp 49 Imd pathways Toll Lemaitre et al PNAS (1995) Lemaitre et al Cell (1996)

imd and Toll mutants are immunocompromised 100 wt 80 Toll % survival wt % imd and Toll mutants are immunocompromised 100 wt 80 Toll % survival wt % survival imd Aspergillus infection 60 E. coli infection 40 20 imd Toll 0 1 2 3 4 Time (days) 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Time (days) Lemaitre et al PNAS (1995) Lemaitre et al Cell (1996)

How is infection sensed in insects? Fungi Yeast ? Gram positive bacteria Gram negative How is infection sensed in insects? Fungi Yeast ? Gram positive bacteria Gram negative bacteria ? ? Spz Toll-2? IMD (RIP) Dif (NF- B ) Drosomycin Relish (NF- B ) Diptericin

The mutant semmelweis reveals differences in the sensing of bacteria and fungi Beauveria bassiana The mutant semmelweis reveals differences in the sensing of bacteria and fungi Beauveria bassiana (Fungus) Streptococcus faecalis (Gram +) 100 Survival rate (%) wt 50 Seml 0 0 12 24 Time p. i. (h) 36 0 0 1 2 3 4 5 6 Time p. i. (d) Michel et al Nature (2001)

The Peptido. Glycan Recognition Protein (PGRP) family (drosophila) Semmelweis SA 203 SB 1 190 The Peptido. Glycan Recognition Protein (PGRP) family (drosophila) Semmelweis SA 203 SB 1 190 SB 2 182 SC 1 a 185 SC 1 b 185 SC 2 184 SD 186 LA 280 LB 215 LC 520 LD 505 LE 345 LF 337 Signal peptide Transmembrane domain PGRP domain with/without amidase activity

Sensing Gram-negative infections in Drosophila infection by Enterobacter cloacae (Gram-) Survival rate 100 PGRP-SA Sensing Gram-negative infections in Drosophila infection by Enterobacter cloacae (Gram-) Survival rate 100 PGRP-SA -/- 50 PGRP-LC -/12 E. cloacae: 24 36 Time (h) 48 - + + + Diptericin wt wt wt SA -/- LC -/Gottar et al Nature (2002)

Peptidoglycan structure Lys-type (most Gram+) Glycan strand Glc. NAc Short peptide bridge Glycan strand Peptidoglycan structure Lys-type (most Gram+) Glycan strand Glc. NAc Short peptide bridge Glycan strand Mur. NAc Glc. NAc Mur. NAc L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) D-Ala L-Lys D-Glu L-Ala D-Glu Glc. NAc Mur. NAc D-Glu L-Ala Mur. NAc L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala

Peptidoglycan structure DAP-type (Gram-) TCT Glycan strand Glc. NAc Short peptide bridge Glycan strand Peptidoglycan structure DAP-type (Gram-) TCT Glycan strand Glc. NAc Short peptide bridge Glycan strand Mur. NAc Glc. NAc Mur. NAc L-Ala D-Glu DAP (Gly) D-Ala DAP D-Glu L-Ala D-Glu Glc. NAc Mur. NAc D-Glu L-Ala Mur. NAc L-Ala D-Glu DAP D-Ala

TCT/PGRP-LC complex DAP From Chang et al (2006), Science 311: 1761 -4 TCT/PGRP-LC complex DAP From Chang et al (2006), Science 311: 1761 -4

Drosophila recognition proteins for microbial structures Signal peptide PGRP-SA PGRP domain (semmelweis) 27 38 Drosophila recognition proteins for microbial structures Signal peptide PGRP-SA PGRP domain (semmelweis) 27 38 180 203 Michel et al (2001) Nature Transmembrane domain PGRP-LC PGN (Lys) 295 317 PGRP domain 353 498 520 PGN (DAP) Gottar et al (2002) Nature -glucanase domain GNBP homology domain GNBP-1 19 117 447 194 26 121 242 492 Gobert et al (2003) Science -glucanase domain GNBP homology domain GNBP-3 PGN (Lys) b-1, 3 glucan 466 492 Gottar et al (2006) Cell

Fungi Yeast b-glucans Microbial proteases Gram positive bacteria PGRP-SD Gram negative bacteria Lys-PGN Virus Fungi Yeast b-glucans Microbial proteases Gram positive bacteria PGRP-SD Gram negative bacteria Lys-PGN Virus DAP-PGN GNBP-3 PGRP-SA GNBP-1 ? Spaetzle Toll PGRP-LC ? My. D 88 IMD (RIP) Dif (NF- B ) Relish (NF- B ) Drosomycin Diptericin ? Ferrandon et al (2007) Nat Rev Immunol

1988 IL-1 R 1 is cloned. 1990 CD 14 and LPS-binding protein are identified 1988 IL-1 R 1 is cloned. 1990 CD 14 and LPS-binding protein are identified as components of the LPS receptor complex. Sequence similarity between Toll and IL-1 R 1 identified Pathogen-specific immune signalling found to involve induction of antimicrobial peptides by members of the NF-κB family in Drosophila melanogaster. 1989 1991 1993– 1996 1994 1996 1997 1998 1999 2000 -2002 2001 2002 -2009 2003 2004 2006 2007 -2009 Charles Janeway proposes the concept of pattern-recognition receptors. Plant protein N is shown to be involved in disease resistance and to have a TIR domain that is similar to Toll and IL-1 R 1. The Toll pathway is shown to regulate the antifungal response in D. melanogaster. The first human homologue of Toll receptor is cloned (h. Toll; later renamed TLR 4). A role for MYD 88 in IL-1 receptor signalling is identified. Four further human TLRs are identified. TLR 4 is identified as the signalling receptor for LPS signalling is found to require MYD 88. The requirement of MD 2 for TLR 4 responsiveness to LPS is identified. Ligands for TLR 2 - heterodimeric complexes are identified Viral antagonists of TLRs are identified. TLR 9 is characterized as the receptor for Cp. G-DNA. The first TLR that recognizes viral components is identified (TLR 3). Flagellin is identified as a ligand for TLR 5. MAL (also known as TIRAP) is discovered. TRIF is discovered. Endogenous ligands for TLRs are identified. TRAM is discovered. TLR 7 and TLR 8 are reported to recognize viral ss. RNA. The first function for mammalian SARM 1 (a regulator of TRIF) is reported. Structures of several TLR–ligand complexes (including TLR 4, TLR 2–TLR 1, TLR 2 –TLR 6 and TLR 3) are solved.

Prizes won for discoveries in the field of TLRs n n n In 2009, Prizes won for discoveries in the field of TLRs n n n In 2009, Hofmann and Medzhitov shared the Rosenstiel award for distinguished work in basic medical science. In 2010, Hoffmann and Akira shared the Keio medical science prize for the discovery of the insect innate immune system and the Toll receptor, and for the elucidation of the molecular mechanisms of innate immune response to microorganisms, respectively. In 2011, Medzhitov, Hoffmann and Beutler were awarded the Shaw Prize in life science and medicine for their discovery of the molecular mechanism of the initiation of innate immunity, which is the first line of defence against pathogens. In 2011, Hoffmann and Akira shared the Canada Gairdner international award, and In 2011, Hoffmann, Beutler and Steinman were awarded the Nobel Prize for Medicine or Physiology.

Mammalian TLR signalling pathways. Mammalian TLR signalling pathways.

TLR 4 TLR 6 TLR 4 TLR 6

Innate immunity: sensing and signalling Innate immunity: sensing and signalling

Innate immunity and virus infection n Viruses are unable to reproduce in the absence Innate immunity and virus infection n Viruses are unable to reproduce in the absence of a host cell, so their evolution is inexorably linked to the fate of their host. Influenza viruses have been among the most common causes of mortality throughout history, which highlights their successful evolution. Intriguingly, studies of the pattern of Cp. G dinucleotides in the genomes of influenza A viruses since the flu pandemic in 1918 indicate that when an influenza virus crosses from birds to humans, the virus evolves to reduce its Cp. G content, thus mimicking the lower Cp. G content of human genes compared with avian genes 141, 142. Consistently, influenza B virus, which has been infecting humans for longer than influenza A virus, has evolved to contain extremely low levels of Cp. G 141. Greenbaum and colleagues 141 favoured the interesting hypothesis that host gene mimicry may reflect a mechanism through which viruses avoid detection by innate immune receptors. It has been speculated that still-unidentified intracellular receptors may be able to sense unmethylated Cp. Gs of RNA viruses. This has proven to be the case for DNA viruses, wherein unmethylated Cp. G DNA of the virus can be detected by Toll-like receptor 9 (TLR 9)143. Interestingly, the 1918 H 1 N 1 influenza strain had a much higher Cp. G content than other human-adapted influenza strains, and this might have triggered an exceptionally strong, aberrant immune response, known as a cytokine storm, in H 1 N 1‑infected patients 144, killing up to 50 million people worldwide. Deaths from the SARS epidemic in 2003

Главные функции комплемента в воспалительном процессе 1. Опсонизация ( «одевание» ) комплементом микроорганизмов и Главные функции комплемента в воспалительном процессе 1. Опсонизация ( «одевание» ) комплементом микроорганизмов и иммунных комплексов для их распознавания клетками, экспрессирующими рецепторы комплемента. 2. Лизис клеток-мишеней. 3. Активация фагоцитов, включая макрофаги и нейтрофилы.

Классический и альтернативный пути активации системы комплемента Классический и альтернативный пути активации системы комплемента