ЛЕКЦИЯ : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Промышленная технология производства мягких лекарственных средств Характеристика мягких лекарственных средств (МЛС). Классификация МЛС. Основы для МЛС. Требования, предъявляемые к мазевым основам. Технология мазей. Оборудование для получения мазей. Стандартизация МЛС (испытания). Упаковка, маркировка, хранение.
1. ХАРАКТЕРИСТИКА МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Мягкие лекарственные средства для местного применения предназначены для нанесения на кожу, раны и определенные слизистые оболочки для местного терапевтического смягчающего или защитного действия или для проникновения лекарственных веществ через кожу или слизистые оболочки. Они характеризуются специфическими реологическими свойствами при определенной температуре хранения: неньютоновским типом течения, определенной структурной вязкостью, псевдопластическими или пластическими и тиксотропными свойствами. По внешнему виду они должны быть однородными, кроме тех случаев, когда неоднородность является характерной особенностью препарата. 2
ПРЕИМУЩЕСТВА МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ возможность назначения мазей с целью местного и резорбтивного действия и обеспечение ими высокой концентрации лекарственных субстанций в коже, тканях, а также в биологических жидкостях и органах организма; в их составы можно вводить самые различные лекарственные субстанции как, по консистенции (жидкости, мягкие, твердые), по фильности (гидрофобные, гидрофильные), так и относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам (антимикотические, антимикробные, анестезирующие, противовоспалительные, гормоны, витамины, энзимы и др. ), т. е. мази могут содержать вещества, различные по механизму и направленности лечебного действия; сохранив за собой несомненное первенство при местном лечении различных заболеваний, мази все чаще выступают в роли лекарственных препаратов, которые проявляют общее действие на организм или избирательное на отдельные органы или системы организма, например, мазь "Нитронг", которая применяется для профилактики приступов стенокардии; 3
ПРЕИМУЩЕСТВА МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ возможность достижения высокого терапевтического действия мазей не только за счет концентрации лекарственных субстанций, но и за счет оптимального подбора и сочетания лекарственных и вспомогательных веществ на основе биофармацевтического скрининга; относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарственными формами, например, инъекционными, пероральными и т. д. ; экономичность и технологичность мазей. Их производство можно рассматривать как безвредное, а технологические процессы — относительно "чистыми " в экологическом отношении. 4
НЕДОСТАТКИ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ряд мазей имеют ограниченную лечебную эффективность в виде присущего им однонаправленного действия на симптомы заболевания, например, только противовоспалительного, только противозудного, только антимикробного и т. д. , что не соответствует основным медико-биологическим требованиям, предъявляемым современной медициной к лекарствам; некоторые мази в своем составе содержат нестабильные трудностандартизируемые или малоэффективные вещества (деготь, ихтиол, скипидар, ксероформ, синтомицин, стрептоцид, новокаин, окись цинка, дерматол, производные ундециновой кислоты, фенол и др. ). Многие из этих веществ в развитых странах исключены из номенклатуры, потеряли свое значение и не используются в медицинской практике; отдельные составы мазей, производимые на гидрофобной основе, обусловливают выраженный "парниковый" эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике. Мазь этония на гидрофобной основе, слабо высвобождает действующую субстанцию; некоторые мази, например мазь стрептоцидовая, 10%-й линимент стрептоцида, имеют узкий спектр антимикробного действия, не обладают осмотической активностью; мазь, приготовленная с использованием вазелина, слабо высвобождает действующее вещество. Применение их для лечения гнойных ран в первой (фазе воспалительного процесса противопоказано, поскольку они не способствуют оттоку содержимого раны, «герметизируют» ее, создают условия для роста анаэробной микрофлоры, а во второй фазе — малоэффективны, так как не стимулируют репаративные процессы, не предотвращают вторичного инфицирования раны ввиду узкого спектра антимикробного действия. 5
2. КЛАССИФИКАЦИЯ МЛС Ø Ø по сродству к воде: на гидрофильные и гидрофобные (липофильные); по способности абсорбировать воду и механизму абсорбции; по типу дисперсных систем: на однофазные (растворы, сплавы), двухфазные (эмульсии типа масло/вода (м/в) и в/м, суспензии, коллоидные дисперсии высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ) и многофазные системы (множественные эмульсии м/в/м и в/м/в, а также комбинированные системы); по реологическим свойствам при установленной температуре хранения и условиях применения; по концентрации и дисперсному состоянию вспомогательных и/или лекарственных веществ. ПО СОВОКУПНОСТИ ЭТИХ ПРИЗНАКОВ МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (UNGUENTA) МОГУТ БЫТЬ КЛАССИФИЦИРОВАНЫ КАК: § мази (Ointments) § кремы (Creams) § гели (Gels) § пасты (Pastes) § линименты (Liniments) 6
Мази - это мягкие лекарственные средства для местного применения, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения имеет неньютоновский тип течения и высокие значения реологических параметров Кремы - это мягкие лекарственные средства для местного применения, представляющие собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров Гели - это мягкие лекарственные средства для местного применения, представляющие собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий; такие гели могут называться соответственно суспензионными гелями или эмульгелями Пасты - это мягкие лекарственные средства для местного применения, которые представляют собой суспензии, содержащие значительное количество (обычно более 20 % масс. ) твердой дисперсной фазы, равномерно распределенной в основе. В качестве основы для паст могут быть использованы основы для мазей, кремов и гелей Линименты - это мягкие лекарственные средства для местного применения, плавящиеся при температуре тела. К линиментам могут быть отнесены мази, кремы, гели и пасты, характеризующиеся этим признаком 7
3. ОСНОВЫ ДЛЯ МЛС Мягкие лекарственные средства обычно содержат лекарственное(ые) и вспомогательное(ые) вещества, которые должны быть равномерно распределены в лекарственной форме. Вспомогательное(ые) вещество(а) образует(ют) простую или сложную основу, которую могут производить отдельно или получать в процессе изготовления мягкого лекарственного средства. Основа в зависимости от ее состава может оказывать влияние на высвобождение, биодоступность и терапевтическое действие лекарственного вещества. Мягкие лекарственные средства и основы для них могут представлять собой одно-, двух- или многофазные системы. Они могут состоять из природных и/или синтетических веществ. 8
ПО ФУНКЦИОНАЛЬНОМУ НАЗНАЧЕНИЮ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ВХОДЯЩИЕ В СОСТАВ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, МОЖНО РАЗДЕЛИТЬ НА: мягкие основы-носители (вазелин, ланолин); вещества, повышающие температуру плавления и вязкость основ (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой); гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, полиалкилсилоксаны, бензилбензоат); воду и гидрофильные растворители (спирты этиловый и изопропиловый, полиэтиленгликоли 200 -600, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, глицерин, димексид); эмульгаторы типа м/в (натрия лаурилсульфат, эмульгатор № 1, твины, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевые эфиры стеариновой кислоты); эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, холестерин, спирты шерстного воска, спены, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат) 9
ПО ФУНКЦИОНАЛЬНОМУ НАЗНАЧЕНИЮ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ВХОДЯЩИЕ В СОСТАВ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, МОЖНО РАЗДЕЛИТЬ НА: гелеобразователи (карбомеры, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы, полиэтилен, полоксамеры или проксанолы, полиэтиленгликоли 1500 -8000, бентонит, каолин, коллоидная двуокись кремния, гуммиарабик, трагакант, желатин); антимикробные консерванты (бензалкония хлорид, мирамистин, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензойная и сорбиновая кислоты и их соли, парабены, спирт бензиловый, крезол, хлоркрезол, имидомочевина, феноксиэтанол, пропиленгликоль, спирт этиловый); антиоксиданты (α-токоферол, аскорбиновая кислота и ее производные, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, лимонная кислота, пропилгаллат, натрия метабисульфит); солюбилизаторы (β-циклодекстрин, гидрофильные поверхностноактивные вещества (ПАВ); отдушки и дезодорирующие вещества (ментол, эфирные масла, фенилэтиловый спирт); регуляторы р. Н (лимонная кислота, фосфорнокислые соли натрия) 10
4. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К МАЗЕВЫМ ОСНОВАМ Мазевые основы должны: обладать мажущей способностью, т. е. иметь необходимые структурно-механические свойства; хорошо воспринимать лекарственные вещества, т. е. обладать абсорбирующей способностью; не изменяться под действием условий внешней среды и не реагировать с вводимыми в нее лекарственными веществами, т. е. обладать химической стойкостью; быть индифферентной в фармакологическом отношении, не должна оказывать раздражающего и сенсебилизирующего действия, способствовать сохранению первоначального значения р. Н кожи (3 -4) или слизистой оболочки; не подвергаться микробной контаминации, т. е. обсеменению микроорганизмами; свойства основы должны соответствовать цели назначения мази 11
5. ТЕХНОЛОГИЯ МАЗЕЙ БЛОК-СХЕМА ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ЭМУЛЬСИОННОЙ МАЗИ 12
6. ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗЕЙ Паровая игла Расплавление основы осуществляется специальной паровой “иглой” (электропанелью) или паровым змеевиком. Электропанель для плавления основ, которая состоит из емкости (1) и конической воронки (2) с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами (3). Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу (4) с помощью вакуума перекачивается в котел. Помимо плавления и транспортировки устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах (5) 13
Реактор для получения мазей Реактор предназначен для смешивания густых компонентов. Он имеет корпус (1), крышку (2) с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10) может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка (3) с лопатками (4), соответствующими профилю корпуса. Мешалки (3) и (4) вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей (7) и соосных валов (6). Кроме этого в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращающаяся с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан (11), его корпус имеет “рубашку” для подвода горячей или холодной воды. 14
Смеситель «ЮНИТРОН» Фирма “А. Джонсон и Кº” (Англия) Состоит из неподвижного резервуара (1), закрывающегося крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменные смесительные насадки (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров 15
Роторно-пульсационный аппарат (РПА) состоит из ротора 1 и статора 2, встроенных в корпус 3. Статор и ротор выполнены в виде соосных перфорированных цилиндров Перфорация цилиндров ротора и статора может быть различной в виде прорезей, отверстий круглой и овальной форм, с рифлением на цилиндрической поверхности в виде насечки или накатки, а также с рифлением на стенках прорезей в виде прорезей с острыми кромками полученных путем сверления с последующей проточкой. Промежутки между прорезями могут иметь скошенные плоские поверхности. Во внутренней зоне ротора и снаружи установлены по четыре радиальные лопасти (4, 5). Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку (6) и удаляется из аппарата через тангенциально расположенный патрубок (7). Ротор вращается 16 с помощью электродвигателя
7. СТАНДАРТИЗАЦИЯ МЛС (ИСПЫТАНИЯ) Мази стандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности). Это определение проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам, а также проведением качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарственных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, АНД и др. Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз. Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях и другой АНД 17
Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окулярмикрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны. Так, согласно АНД, иногда в мазях требуется определить р. Н. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50 -60° С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют р. Н. Фармакопея требует испытания мазей на микробную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах. В мазях иногда необходимо производить определение их структурномеханических свойств (консистенции), степени высвобождения лекарственных веществ из мазей и стабильности их при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляют при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей. 18
8. УПАКОВКА, МАРКИРОВКА, ХРАНЕНИЕ Шнековая машина Шнековая самодозирующая машина состоит из бункера (1), заполняемого мазью, и шнека (2), подающего мазь через кран (3) в мундштук (4). Через определенные промежутки времени кран закрывается, и мазь из мундштука выталкивается в баночку или тубу. Фасовка осуществляется по времени закрытия и открытия крана. Банки с расфасованной мазью закрывают крышками. 19
Тубонаполнительная машина Пустые тубы с лотка при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их вакуумирование. Затем с помощью фотоэлектрического устройства производится ориентация тубы по этикетке. В следующей позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью, которая из бункера подается по шлангам через наполнительные сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и поднимается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в промежутках между стадиями наполнения. Далее происходит герметизация тубы. Края ее сплющиваются и туба фальцуется один раз на 1800. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транспортер или к спусковому желобу. 20
Технологическая линия для наполнения и упаковки туб 1 – машина, подающая пустые тубы; 2 – тубонаполнительная машина; 3 – машина для упаковки туб в пеналы; 4 – машина для упаковки пеналов в картонные коробки; 5 – машина для упаковки картонных коробок в полиэтиленовую пленку 21