Лекции для студентов ФММ 4 й курс Синдром

Лекции для студентов ФММ, 4 й курс Синдром гиперпролактинемии: основные принципы диагностики и лечения И. А. Иловайская

Эффекты пролактина у женщин • В период беременности подготавливает молочные железы к лактации (стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы); в амниотической жидкости контролирует транспорт воды и ионов через амнион и таким образом регулирует объем и состав амниотической жидкости; у плода обеспечивает выработку сурфонтанкта • В послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая, главным образом, синтез белков и жиров, входящих в состав молока; • В 1 ю фазу м. ц. наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию • Во 2 ю фазу м. ц. поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Эффекты пролактина у мужчин • Потенцирует действие ЛГ и ФСГ, увеличивает массу яичек и семенных канальцев; • Тормозит в предстательной железе активность 5 редуктазы, а счет чего снижается образование дигидротестостерона из тестостерона, что приводит к стимуляции секреции предстательной железы по сравнению с ее ростом; • Связывается на клеточных мембранах сперматозоидов, тем самым регулирует физиологические процессы и в первую очередь - подвижность сперматозоидов; • Влияет на углеводный обмен в сперматозоидах, способствует образованию ц. АМФ, окислению глюкозы и повышению активности мальтазы; • В семенных пузырьках выполняет роль ионофора кальция, который запускает метаболические процессы и увеличивает подвижность сперматозоидов после эякуляции Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

• Гиперпролактинемия - повышение содержания пролактина (ПРЛ) в крови, встречается как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях. • Синдром гиперпролактинемии (синоним - гиперпролактинемический гипогонадизм) это хроническая патологическая гиперпролактинемия, проявляющаяся в первую очередь у женщин бесплодием, нарушениями менструального цикла и галактореей, у мужчин снижением либидо и потенции, бесплодием. • Данный симптомокомплекс у женщин ранее носил название синдрома персистирующей галактореиаменореи. Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Физиологические причины гиперпролактинемии Стресс Беременность Прием белковой пищи Кормление грудью Половой акт Сон Циклические гормональные изменения Физические упражнения Неонатальный период Физические упражнения Раздражение сосков Повреждения грудной клетки Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Частота выявления гиперпролактинемии • В общей популяции 0, 5 -0, 7 % При обследовании бесплодных супружеских пар • У больных без эндокринных нарушений в условиях стационара • У женщин с нарушениями менструального цикла после приема КОК • У мужчин с эректильной дисфункцией • 25 -30 % До 20 % 45 – 60 % ~ 10 % Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Классификация гиперпролактинемии Дедов И. И. , Мельниченко Г. А. , Романцова Т. И. , 2004 I. Гиперпролактинемический гипогонадизм 1. Пролактиномы (макро- и микроаденомы) 2. Идиопатическая гиперпролактинемия II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями III. Симптоматическая гиперпролактинемия IV. Внегипофизарная продукция пролактина V. Бессимптомная макропролактинемия VI. Смешанные формы заболевания Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Эпидемиология пролактином Среди опухолей гипофиза, выявленных на аутопсии n Среди женщин со вторичной аменореей (гипогонадотропной) n Среди всех опухолей гипофиза n Основной контингент больных женщины от 20 до 50 лет n Соотношение Ж: М (в возрасте 30 -45 лет) n. Соотношение Ж: М (после 45 лет) 45 – 50 % до 30 % 20 – 35 % n 14, 5 : 1 0, 8 -1 : 1 Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Пролактиномы у мужчин • Может быть причиной бесплодного брака • У 15 -25% мужчин не предъявляют жалобы на нарушения в половой сфере, первыми симптомами могут быть нарушение зрения и головные боли • В 25 -50% случаев сохраняется нормальный уровень тестостерона • В спермограмме – астено-, олиго-, терато-зооспермия • У мужчин по сравнению с женщинами: – Чаще макроаденомы – Чаще с инвазивным ростом – Чаще с высоким уровнем пролактина – Чаще бромкриптинрезистентность Гиниятуллина Е. Н. с соавт. , Проблемы репродукции, 2010 De Rosa M. et al, Clin Endocrinol (Oxf), 2006; Colao A. et al. , JCEM, 2004 Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Гипоталамо-гипофизарные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии • Опухоли гипоталамуса, приводящие к нарушению выработки дофамина • «Неактивные» опухоли гипофиза • Опухоли гипофиза со смешанной гормональной активностью • ПРЛ+ГР • ПРЛ+АКТГ • Интраселлярные негипофизарные опухоли • Cиндром «пустого» турецкого седла • Лимфоцитарный гипофизит • Перерезка ножки гипофиза во время н/х вмешательства Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

МРТ гипофиза мужчины 34 лет Уровень пролактина 2 400 м. Ме/л Коронарный срез Саггитальный срез • У пациентов с несоответствием умеренно повышенных показателей пролактина и больших размеров опухоли необходимо исключить «hook effect» 1 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM, 2011 Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Возможные варианты симптоматической гиперпролактинемии • Поражение периферических эндокринных желез • Медикаментозная гиперпролактинемия • Нервно-рефлекторная гиперпролактинемия • Почечная, печеночная недостаточность • Алкогольная гиперпролактинемия • Психогенная гиперпролактинемия • Гиперпролактинемия профессиональных спортсменов Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Симптоматическая гиперпролактинемия Эндокринные заболевания • Первичный гипотиреоз • Первичный гипокортицизм • Врожденная дисфункция коры надпочечников Гинекологические заболевания • Эстроген-продуцирующие опухоли • Синдром поликистозных яичников • Эндометриоз Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Препараты, способствующие повышению уровня пролактина Психотропные препараты (фенотиазиды, нейролептики и др. ) Метилдопа, резерпин, карбидофа и др. адренергические ингибиторы Блокада Д 2 -рецепторов на гипофизарном уровне Снижение активности ферментов, участвующих в синтезе ДА Mетоклопрамид, сульпирид Блокада Д 2 -рецепторов на гипофизарном уровне Эстрогены и эстрогенсодержащие оральные контрацептивы Непосредственная стимуляция выброса ПРЛ Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Формирование опухоли гипофиза на фоне длительного приема нейролептиков • Пациентка К. О. А. , 45 лет. Страдает шизофренией с 25 лет, получает циклодол и клопиксол • В 27 лет прекратились менструации, появились выделения из молочных желез • В 45 лет снизилась острота зрения на оба глаза (больше слева), частичное выпадение полей зрения на левый глаз Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Формирование опухоли гипофиза на фоне длительного приема нейролептиков Уровень пролактина без лечения колебался от 3150 до 4750 м. Ед/л, после исследования с разведением сыворотки 156 733 м. Ед/л На фоне лечения каберголином 8 таб/нед 69 485 м. Ед/л Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Внегипофизарная продукция пролактина Ткани (клетки) организма, способные Жидкости организма, продуцировать пролактин содержащие пролактин Головной мозг Нейроны Гипофиз Лактотрофы Слезные железы Эпителий Тимус Тимоциты Селезенка Лимфоциты Лимфоузлы Лимфоциты Молочные железы Эпителий Кожа Фибробласты Миометрий Миоциты Децидуальная оболочка Стромальные клетки Костный мозг Лимфоидные клетки Ликвор Слезы Молоко Сыворотка крови Моча Фолликулярная жидкость Амниотическая жидкость Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Бессимптомная гиперпролактинемия (макропролактинемия) Макропролактинемия - феномен преобладания в циркулирующей крови изоформы молекулы пролактина с высокой (более 100 к. Д) молекулярной массой Встречается в 20 -25% случаев. Может выявляться: - как у женщин, так и у мужчин; - как при опухолевой, так и неопухолевой гиперпролактинемии - как с клинической картиной синдрома гиперпролактинемии, так и без симптомов Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Изоформы пролактина Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Феномен макропролактинемии Содержание общего пролактина в крови м. Ед/л преобладание в крови изоформы пролактина с высокой (более 100 к. Д) молекулярной массой 2500 2000 1500 ВМ-ПРЛ НМ-ПРЛ 1000 500 0 НМ 80% НМ 60% Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс НМ 20%

Содержание пролактина у пациенток с феном макропролактинемии ПРЛ, м. Е/мл логарифмическая шкала 25 000 Неопухолевая гиперпролактинемия Пролактиномы 10 000 1000 500 250 1 Биоактивный ПРЛ общий ПРЛ Верхняя граница референсных значений Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс И. А. Иловайская, Е. И. Марова, А. А. Булатов, Е. Е. Макаровская, 1994

Достинекс 0, 5 мг ½ таб 1 раз в нед Биоактивный пролактин – 28, 9 % от общего Через 1 мес после отмены достинекса Биоактивный пролактин – 24, 5 % от общего Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Клинические проявления гиперпролактинемии у женщин • • • Нарушения менструального цикла (80 -90 %) Снижение либидо (40 -65 %) Галакторея (65 -70 %) Бесплодие (40 -70 %) Головные боли (30 -45 %) Нарушение зрения Увеличение массы тела (40 -60 %) Слабость, утомляемость, сонливость Нарушения эмоциональной сферы Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Клинические проявления гиперпролактинемии у мужчин • Снижение или отсутствие либидо и потенции (50 -85%) • Уменьшение вторичных половых признаков (2 -21%) • Бесплодие вследствие олигоспермии (315%) • Гинекомастия (6 -23%) • Галакторея очень редко (0, 5 -8%) • У около 15% мужчин с ПРЛ-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать и опухоль выявляется случайно при проведении КТ или МРТ головного мозга по другим показаниям. Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Диагностика гиперпролактинемии • ПРЛ – у женщин с сохранным менструальным циклом – на 5 -7 д. м. ц. – по возможности с исключением физиологических ПРЛстимулирующих факторов • При подтверждении гиперпролактинемии - исключение феномена макропролактинемии • Для подтверждения гипогонадизма: ЛГ, ФСГ, Е 2 (у ♀), Т (у ♂); УЗИ органов малого таза; • Для исключения симптоматической гиперпролактинемии ТТГ, св. Т 4 , прочие обследования по показаниям • МРТ (КТ) головного мозга • В случае подтверждения опухоли гипофиза - осмотр окулистом (глазное дно, поля зрения) Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Тактика диагностики гиперпролактинемии Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM, 2011 Для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано однократное определения пролактина 1 У пациентов с гиперпролактинемией и отсутствием симптомов целесообразно определить содержание макропролактина 2 У пациентов с нефизиологической гиперпролактинемией рекомендуется исключить1 : прием пролактин-стимулирующих препаратов, гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность, другие опухоли хиазмально-селлярной области 1 – строгие рекомендации, высокий уровень доказательности 2 – необязательные рекомендации, низкий уровень доказательности Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Содержание пролактина при различных заболеваниях Макро- и микропролактиномы < 5 000 м. Е/л До 5000 м. Е/л ВСЕ, что возможно! От 2000 До 2000 м. Е/л Стресс-индуцированная гиперпролактинемия Физиологическая гиперпролактинемия Гиперпролактинемия при ГНОГ Макропролактинемия Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Цели лечения синдрома гиперпролактинемии • Нормализация уровня пролактина – Нормализация менструального цикла – Устранение эндокринно-обменных нарушений – Восстановление фертильности • Уменьшение размеров и/или предотвращение дальнейшего роста опухоли гипофиза Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Лечение синдрома гиперпролактинемии • Первая линия лечения – медикаментозная терапия агонистами дофамина – Нормализация уровня пролактина у 92 -93% пациентов – Уменьшение размеров микроаденом в 20% случаев (вплоть до полного исчезновения признаков опухоли на МРТ) и макроаденом – в 70% случаев – Отсутсвие значимых побочных эффектов Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Медикаментозное лечение гиперпролактинемии Производные алкалоидов спорыньи (ЭРГОЛИНОВЫЕ) • Препараты 2 -бромо- -эргокриптина (бромокриптин) БРОМОКРИПТИН, ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ, СЕРОКРИПТИН, АПО-БРОМОКРИПТИН, БРОМЭРГОН таблетки 2. 5 мг • Препараты 2 -бромо- -эргокриптина и 2 -бромо- эргокриптина мезилата АБЕРГИН таблетки 4 мг • Препараты каберголина ДОСТИНЕКС таблетки 0. 5 мг Производное трициклических бензогуанолинов (НЕЭРГОЛИНОВЫЕ) • Препараты квинаголида НОРПРОЛАК таблетки 0. 025, 0. 075, 0. 15 мг Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Лечебная тактика при пролактиномах Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM, 2011 Агонисты дофамина - препараты выбора как при микро- , так и при макроаденомах 1 • для нормализации уровня пролактина, • уменьшения размера опухоли, • восстановление гонадной функции Препарат выбора среди агонистов дофамина – каберголин (ДОСТИНЕКС) 1 • высокая эффективность при снижении уровня пролактина • частое уменьшение размеров опухоли 1 – строгие рекомендации, высокий уровень доказательности 2 – необязательные рекомендации, низкий уровень доказательности Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Исчезновение макропролактиномы у пациента К. , 30 лет на фоне лечения достинексом 2. 0 мг/нед До лечения Через 12 мес Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Ведение беременности у пациенток с гиперпролактинемией Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM, 2011 • Отмена агонистов дофамина при подтверждении беременности • Контроль уровня пролактина во время беременности не проводится • МРТ во время беременности - при нарушении полей зрения, появлении неврологической симптоматики, головных болей • Возобновление медикаментозной терапии при наличии признаков роста опухоли, подтвержденных МРТ • У отдельных пациенток с макроаденомами, особенно если опухоль инвазивная или сдавливает хиазму, при наступлении беременности на фоне приема агонистов дофамина целесообразно продолжать медикаментозную терапию Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс

Оперативное лечение пролактином • Непереносимость или рефрактерность к агонистам дофамина • Опухоли, сопровождающиеся ликвореей • Макроаденомы с хиазмальным синдромом Лучевая терапия пролактином • Неэффективность или непереносимость медикаментозной терапии • Противопоказания к оперативному нейрохирургическому лечению • Отказ от оперативного лечения • Неэффективность хирургического лечения при резистентности в медикаментозному лечению Иловайская И. А. Лекции для студентов ФФМ, 4 й курс