ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ АДРЕНОМИМЕТИКИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ АДРЕНОМИМЕТИКИ доц. Дибирова Г. О.

Симпатическая нервная система Без участия этой системы невозможны: • поддержание температуры тела при изменениях окружающей среды; • повышение глюкозы в крови при возросшей потребности в энергии; • компенсаторные реакции кровообращения в ответ на кровопотерю, гипоксию, тяжелую физическую нагрузку, эмоциональное перенапряжение, а также многие другие приспособительные реакции организма в экстремальных условиях.

Строение периферической нервной системы

Адренергическая передача Медиатор всех синапсов преганглионарных нейронов – ацетилхолин ( преганглионарные симпатические волокна являются холинергическими). В большинстве синапсов постганглионарных симпатических нейронов медиатором является норадреналин (НА) → постганглионарные симпатические волокна обозначают как адренергические. Передача адренергических воздействий осуществляется также с помощью других катехоламинов (КА): дофамина и адреналина.

Адренергический синапс Na+ Пресинаптический нейрон Тирозин Na+ Дофамин Тирозин Потенциал действия H+ O MA ДА НА НА Ca 2+ «Захват 2» КОМТ a 1 a 2 «Захват 1» Na+, Cl- (-) НА НА НА Эффекторная клетка НА b

Синтез катехоламинов Тирозин ↓ ← тирозингидроксилаза ДОФА ↓ ← Дофа - декарбоксилаза Синтез НА из дофамина осуществляется в везикулах, содержащих фермент β-монооксигеназу. Дофамин ↓ ←Дофамин-β-монооксигеназа Норадреналин ↓ ← метилтрансфераза Адреналин В хромафинных клетках надпочечников происходит метилирование НА в адреналин

Инактивация медиатора норадреналина • Обратный нейрональный захват пресинаптическими нервными окончаниями (захват первого типа) ( против градиента концентрации двумя сравнительно избирательными системами активного транспорта) • Ферментативная инактивация моноаминооксидазой (МАО) и катехол-орто-метилтрасферазой (КОМТ). МАО связана с наружной мембраной митохондрий, участвует в окислительном дезаминировании медиатора в аксоплазме. КОМТ имеет важное значение для инактивации КА крови и синаптической щели. • Диффузия из синаптической щели и экстранейрональный захват эффекторными клетками (захват второго типа).

Классификация и структура адренорецепторов Адренорецепторы n α- АР α 1, α 2, n β –АР β 1, β 2 β 3 1948 год - открытие 2 типов адренорецепторов. Все адренорецепторы (АР) структурно схожи, относятся к классу G-белок ассоциированных рецепторов, но сопряжены с разными системами вторичных посредников.

Адренорецепторы Подтипы G-белки эффекты α 1 A α 1 B α 1 D Gq ↑фосфолипаза С (А 2, D) ↑ Са++ каналы α 2 A α 2 B α 2 C Gi ↓ аденилатциклаза ↑ К + каналы ↓ Са++ каналы β 1 - GS ↑ аденилатциклаза ↑ Са++ каналы β 2 - GS ↑ аденилатциклаза β 3 - GS ↑ аденилатциклаза

Адренорецепторы АР подразделяются: • Постсинаптические: расположены в области адренергических окончаний и активируются медиатором НА. • Внесинаптические: располагаются вне адренергических окончаний ( на гладких мышцах сосудов, тромбоцитах, и др. , ), активируются преимущественно КА крови (адреналином). • Пресинаптические: играют важную роль в регуляции высвобождения НА из симпатических окончаний (ауторецепторы). Активация пресинаптических α 2 –АР ведет к подавлению высвобождения медиатора по принципу отрицательной обратной связи, стимуляция β 2 -АР облегчает его выделение (тормозящие влияния играют более важную физиологическую роль, чем облегчающие)

Локализация рецепторов и эффекты их активации Эффекторные органы Результат активации α 2 Пост Пре Вне • Гладкие мышцы сосудов (БКК) • Гладкие мышцы мочевых путей, предстательная железа • Радиальная мышца радужки глаза • Сфинктеры ↑ тонус, ↑АД • Селезенка α 1 Пост Сокращение капсулы (выброс депонированной крови) • Гладкие мышцы сосудов • Тромбоциты • β-клетки поджелудочной железы • Гладкие мышцы ЖКТ ↑ тонус ↑ Агрегация ↓ секреция инсулина ↓ моторика • Нервные окончания (пресинаптическая мембрана) ↓ выброс НА ↑ тонус мидриаз Сокращение

Локализация рецепторов и эффекты их активации (продолжение) Эффекторные органы β 1 пост • Сердце • Клетки ЮГА почек Результат активации ↑ЧСС и сила сокращений ↑ АВ проведение ↑ секреция ренина • Гладкие мышцы (бронхи, ЖКТ, мочевые пути, матка) • Сосуды скелетной мускулатуры ↓ тонус • Печень β 2 Пост Пре вне ↑ гликогенолиз, глюконеогенез ↑ глюкоза ↓ дегрануляция • Тучные клетки • Пресинаптические нервные окончания ↓ тонус ↑ выброс НА β 3 Жировая ткань ↑ липолиз

Классификация адреномиметиков Адреномиметики прямого типа действия αβ - АМ α-АМ β -АМ α 1α 2β 1β 2β 3 Адреналин= Эпинефрин α 1 Фенилэфрин β 1β 2 Изопреналин β 1 Добутамин β 2 Сальбутамол Фенотерол Сальметерол α 2 α 1α 2β 1 Ксилометазолин Норадреналин= Нафазолин норэпинфрин

Адреналин • Прямой агонист α и β АР (в малых дозах → ↑ β-АР, в больших дозах → ↑ все типы АР, наиболее чувствительны β 2 АР). Местные эффекты - преимущественно ↑ α-АР: • Спазм сосудов кожи и слизистых; • Снижение ВГД; В связи с этим адреналин добавляют : • в растворы местных анестетиков (↑ местного действия и ↓ нежелательных резорбтивных эффектов); • в состав капель в нос (лечение ринита); • в глазные капли (открытоугольная глаукома); • раствором адреналина смачивают тампоны для остановки кровотечений (экстракция зуба, гастродуоденоскопия);

Резорбтивные эффекты адреналина ЦНС: Плохо проникает через ГЭБ (полярная структура молекулы). В больших дозах → тревога, страх, тремор и головная боль. Сердце: стимулирующее действие (↑ β 1 -АР) • ↑ЧСС и сила сокращений • укорочение систолы • ↑ СВ и потребление О 2 миокардом. • ↓ рефрактерный период АВ-узла, • ↑ автоматизм волокон Пуркинье Возможно развитие желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков ( аритмогенное действие)

Влияние адреналина на сосуды Периферические сосуды ↑α-АР сужение сосудов ↓ кровоток в почках, коже и слизистых ↑ β 2 -АР Расширение сосудов ↑ мышечный кровоток На фоне предварительного введения α- АБ расширение сосудов скелетных мышц становится более выраженным, АД снижается, в то время как на фоне неизбирательных β-АБ все сосуды сокращаются и АД резко возрастает

Резорбтивные эффекты адреналина Артериальное давление при быстрой в/в инфузии ↑ АД (дозозависимый эффект) • ↑↑ систолическое • ↑ диастолическое • ↑ пульсовое АД На рис: 1 фаза: ↑ АД , обусловлена сужением сосудов (активация α-АР). 2 фаза: ↓ АД обусловлена расширением сосудов скелетных мышц. (активация β 2 -АР)

Резорбтивные эффекты адреналина АД при подкожном введении: • ↑ систолическое АД. • ↓ ОПСС ( преобладание активации β 2 АР сосудов скелетных мышц) → • ↓ диастолическое АД • Среднее АД ↑

Резорбтивные эффекты адреналина Влияние адреналина на гладкомышечные органы зависит от того, какие рецепторы в них преобладают. Бронхи → бронхолитическое действие (β 2 ) ЖКТ → расслабление гладкой мускулатуры (α 2 и β 2 ) (сфинктеры ЖКТ сокращаются (α 1)). Матка → сокращение (α). На поздних сроках беременности → ↓ тонуса матки (доминирует активация β 2). Мочевого пузырь → расслабление детрузора (β 2 ) и сокращение сфинктера (α 1). (Возможно затрудненное мочеиспускание и задержка мочи).

Резорбтивные эффекты адреналина Влияние на обмен веществ: • • ↑ глюкозы и молочной кислоты ↓ выработка инсулина ↑ распад триглицеридов ↑ содержание СЖК

Применение адреналина Показания к системному применению: –Аллергические реакции (анафилактический шок) –Асистолия –Брадикардия и АВ-блокада –Купирование бронхоспазма –Послеинтубационный стеноз гортани и ложный круп –Гипогликемическая кома (совместно с вливанием глюкозы).

Побочные эффекты адреналина Побочные эффекты: – – – – сердцебиение повышение АД тахиаритмия приступы стенокардии нарушение мочеотделения гипергликемия головная боль, тремор

Свойства норадреналина • • • Прямой агонист α-АР, β 1 -АР, (на β 2 практически не действует) ↑ тонус сосудов (α-АР), ↑ ОПСС. ↑ АД (систолическое, диастолическое и пульсовое), ↓ ЧСС (рефлекторная брадикардия), МОС - 0 или ↓ В большинстве органов: ↓ кровоток → гипоксия тканей (почки, ЖКТ, печень).

Норадреналин ПРИМЕНЕНИЕ : Назначают редко, в основном при шоковых состояниях. Вводят капельно в вену строго под контролем АД. При попадании под кожу → сильный спазм сосудов, ишемия и некроз тканей NB! Требуется инфузия длинными катетерами, при необходимости инфильтрация соответствующей области α-АБ фентоламином.

Сравнительное влияние адреналина и норадреналина на ССС Эффекты ЧСС Ударный объем МОС (СВ) Аритмогенность Систолическое АД Диастолическое АД Среднее АД ОПСС Мышечный кровоток Почечный кровоток Кожный кровоток Адреналин Норадреналин ↑ ↓ (↑ на фоне атропина) ↑↑ ↑↑ +++ ↑↑ ↑ 0 ↓ ↑ ↑↑ 0↓ +++ ↑↑ ↑↑ 0↓ ↓ ↓↓ ↓(в больших дозах ↑) ↑ ↓ ↓↓

Особенности эфедрина Относится к растительным алкалоидам, адреномиметик смешанного действия: → • • прямая активация α и β-АР ↑ высвобождение НА из симпатических гранул. СВОЙСТВА: (сходны с адреналином, но более продолжительное действие) • ↑ ЧСС и СВ (β 1), • ↑ АД • ↓ тонус бронхов (β 2) • спазм сфинктера (α ) и ↓ тонус детрузора мочевого пузыря (β 2) (возможна задержка мочи). • ↑ глюкоза в крови (β 2)

Особенности эфедрина Влияние на ЦНС: • ↑ дыхательный центр • Психостимулирующее действие • При повторном применении → лекарственная зависимость. • Характерен феномен тахифилаксии (быстрое привыкание) – обусловленный истощением запасов медиатора в везикулах, ресурсы которого восстанавливаются медленно.

Селективные адреномиметики фенилэфрин α 1 Сужение сосудов, ↑ АД Мидриаз Гипотония, коллапс (в т. ч. на фоне голотанового наркоза) Ринит, гайморит Осмотр глазного дна Ксилометазолин α 2 Местное сужение сосудов Гайморит, ринит ( в виде капель в нос) Добутамин β 1 ↑ сократимость ↑ проводимость миокарда ↑ СВ ОСН (кардиогенный шок) Сальбутамол фенотерол β 2 ↓ тонус бронхов ↓ дегрануляция тучных клеток расслабление мускулатуры матки Бронхиальная астма, Угроза преждевременных родов

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !