Лекарственные средства производные пиридина

Лекарственные средства производные пиридина пиридин 1

Производные пиридин-3 -карбоновой кислоты (β – пиридинкарбоновой; никотиновой) Ø Никотиновая кислота Ø Никотинамид Ø Никетамид Ø Пикамилон Никотиновая кислота была получена впервые Хубером в 1867 г. путём окисления никотина и Вышнеградским в 1879 из β-пиколина. Интерес к никотиновой кислоте и её производным вызвало сообщение Эльвехема в 1939 г. о способности никотинамида устранять симптомы пеллагры. 2

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА Nicotinic acid* (Acidum nicotinicum) кислотные свойства Витамин PP (B 3) вазодилатирующее гиполипидемическое основные гипохолестеринемическое свойства Формы выпуска: Р-р д/ин 1% - 1, 0 пиридин-3 -карбоновая кислота Таблетки 50 мг 3

НИКОТИНАМИД Nicotinamide* (Nicotinamidum) Витамин РР Р-р д/ин 2, 5%-1, 0 амид никотиновой кислоты Никетамид* Nikethamide* Диэтиламид никотиновой кислоты Стимулятор ЦНС Кордиамин — 25 % раствор диэтиламида никотиновой кислоты (р-р д/ин и р-р для приема внутрь) 4 N, N-Диэтил-3 -пиридинкарбоксамид

Пикамилон* Picamilon N – никотиноил – γ – аминомасляной к-ты натриевая соль Ноотропное ср-во Таблетки 20 мг, 50 мг Р-р д/ин 5% и 10% - 2, 0 5

ПОЛУЧЕНИЕ Каменноугольная смола пиколиновая фракция à α-, β– и γ-пиколины. 6

Никотиновую кислоту можно получить окислением алкалоидов никотина и анабазина: никотин кислота никотиновая анабазин кислота никотиновая 7

Никотинамид получают из никотиновой кислоты через стадию этилового эфира: Никетамид получают путём синтеза из никотиновой кислоты. 8

Пикамилон - из никотиновой кислоты через стадию её хлорангидрида: γ-аминомасляная кислота 9

Физические свойства Никотиновая кислота, никотинамид и пикамилон — белые кристаллические вещества. Никетамид — бесцветная или желтоватая жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом. Растворимость: Никотинамид и пикамилон легко растворимы в воде и спирте. Никотиновая кислота умеренно растворима в воде, мало — в этаноле. 10

Подлинность 1. ИК-спектр 2. УФ-спектр üникотиновая кислота (0, 002% р-р в 0, 1 М Na. OH) λmax 258, 264, 270 нм λmin 240 нм два плеча в области 240 -258 нм. ü никетамид (0, 0025% р-р в 0, 01 М HCl) λmax 264 нм λmin 243 нм ü никотинамид (в 0, 1 М HCl) λmax 261 нм. 11

NICOTINAMIDE ИК-спектры NICOTINIC ACID 12

NICOTINAMIDE Никотиновая кислота 13

ХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ОБЩИЕ РЕАКЦИИ НА ПИРИДИН 1. Пиролиз tº СО 2↑ запах 2. Лимонная кислота + уксусный ангидрид вишневое или фиолетовое окрашивание (третичная аминогруппа пиридина!) 14

3. Образование производных глутаконового альдегида (реакция Цинке) 2, 4 -динитрохлорбензол соль пиридиния желтое, красно-оранжевое или красно-коричневое окрашивание производное глутаконового альдегида 15

В качестве расщепляющего агента можно использовать бромциан Br. CN или бромродан Br. CNS: соль пиридиния производное глутаконового альдегида 4. Реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами (р. Драгендорфа, Майера и др. ) (третичная аминогруппа пиридина!) 16

5. Реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов (на функц. группы кислотного характера - карбоксильную, амидную группы) синий ! в присутствии роданида аммония комплекс зеленого цвета 17

6. Общая реакция на амиды – с р-ром Na. OH. При нагревании выделяется аммиак (или амин), который определяется по посинению красной лакмусовой бумажки: ПИКАМИЛОН - ион Na (пламя) - после щелочного гидролиза – нингидриновая проба (γ-аминомасляная кислота). 18

ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ ПИКАМИЛОН ТСХ – Силуфол; система растворителей: этанол-вода (7: 3) Никот к-та 0, 4% УФ свет пикамилон ГАМК 0, 1% нингидрин НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА – ü 2, 5 - и 2, 6 -пиридиндикарбоновые кислоты по реакции с Fe. SO 4. Окраска не д. превышать эталон Y 7 ü посторонние примеси – ТСХ (не более 0, 5%) НИКОТИНАМИД ü посторонние примеси – ТСХ (не более 0, 25%) 19

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА 1. Метод нейтрализации (субстанция) Титрант – 0, 1 М Na. OH, инд. - фенолфталеин 2. УФ-спектрофотометрия (лек. формы) 3. Метод йодометрии после реакции с Cu. SO 4: 2 Cu. SO 4 + 4 KI → Cu 2 I 2 + 2 K 2 SO 4 I 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → 2 Na. I + Na 2 S 4 O 6

НИКОТИНАМИД, НИКЕТАМИД, ПИКАМИЛОН Ø Неводное титрование (слабые основания) Растворитель: ЛУК или УА Титрант – 0, 1 М HCl. O 4 Индикатор – кристаллический фиолетовый 21

HCl. O 4 + CH 3 COOH 2+ + Cl. O 4– CH 3 COOH 2+ + CH 3 COO– 2 CH 3 COOH 22

НИКОТИНАМИД, НИКЕТАМИД Ø Модифицированный метод Къельдаля (определение азота в органических соединениях) ü Основан на разложении ЛС с выделением аммиака (амина) при нагревании с раствором Na. OH. !!! Не проводится полная минерализация конц. H 2 SO 4 1. Колба Къельдаля: 23

Схема прибора для анализа по методу Къельдаля

2. Колба – приёмник 3. Титрование NH 4[B(OH)4] + HCl → NH 4 Cl + H 3 BO 3 + H 2 O

Производные пиридин-4 -карбоновой кислоты (γ – пиридинкарбоновой; изоникотиновой) Ø Изониазид Ø Фтивазид ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛС 26

Изониазид Isoniazid Таблетки 100, 300 мг Р-р д/ин. 100 мг/мл гидразид изоникотиновой кислоты Фтивазид Ftivazide Таблетки 100, 300, 500 мг 4 -Пиридинкарбоновой кислоты [(4 -гидрокси-3 - 27 метоксифенил)метилен]гидразид, моногидрат

ПОЛУЧЕНИЕ изониазид 28

Синтез фтивазида: 29

Физические свойства ИЗОНИАЗИД - белый крист. пор. без запаха. üлегко растворим в воде üрастворим в спирте üочень мало растворим в хлороформе. ФТИВАЗИД - светло-желтый или желтый мелкокрист. пор. со слабым запахом ванилина. üочень мало растворим в воде üлегко растворим в кислотах и щелочах. 30

Подлинность 1. ИК-спектр 2. УФ-спектр üИзониазид (р-р в 0, 1 М HCl) λmax 266 нм λmin 234 нм ü фтивазид (р-р в 0, 1 М HCl) λmax 229, 274, 309 нм λmin 247, 298 нм Кислотные свойства (амидная гр. ) Восстановительные свойства (остаток гидразина) Основные свойства (третичная аминогруппа) 31

ХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 1. Общие реакции на пиридиновый цикл. 2. Реакция «серебряного зеркала» (восстановительные св-ва гидразидной группы) 32

3. Реакция с Cu. SO 4 (восстановительные св-ва гидразидной группы) 33

4. Реакция на гидразин с п-ДМАБА 34

ФТИВАЗИД азометиновая группа (желтая окраска) Остаток ванилина (запах) третичная аминогруппа фенольный гидроксил (основные свойства) (кислотные свойства) 35

- амфотерные свойства фтивазида - гидролиз фтивазида с выделением ванилина (запах) 36

ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ ИЗОНИАЗИД - свободный гидразин (не более 0, 02%). ТСХ; Силуфол или Сорбфил УФ-254 Система: ацетон-вода Rf – 0, 5 (изониазид) УФ – свет Rf – 0, 3 (гидразин) n–ДМАБА ФТИВАЗИД - нитритометрический метод (изониазид) - нейтрализация 0, 05 М Na. OH по ф/ф (ванилин) 37

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 1. НЕВОДНОЕ ТИТРОВАНИЕ слабых оснований 2. ИОДИМЕТРИЯ I 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 2 Na. I + Na 2 S 4 O 6 изб. 38

3. НИТРИТОМЕТРИЯ азид изоникотиновой кислоты 4. спектрофотометрия а) 0, 1 М HCl - 236 нм (табл. , тест «Растворение» ) б) вода, - 263 нм (к. о. 10% р-р д/ин. ) 5. ВЭЖХ (USP) 39

Производные тиоамида изоникотиновой к-ты Этионамид Протионамид Ethionamide Protionamide 2 -Пропил-4 -пиридин- карботиоамид ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛС Формы выпуска: таблетки и драже, 250 мг 40

Физические свойства Желтые кристаллические порошки, нерастворимые в воде и спирте. Этионамид – с легким запахом сульфидов. Подлинность 1. ИК – СПЕКТР 2. Т пл. 3. УФ-спектр этионамида max 230, 278 нм (в 0, 1 М HCl) max 290 нм (в этаноле) 41

4. При нагревании с HCl сероводород, который окрашивает в черный цвет фильтр. бумагу, смоченную раствором ацетата свинца H 2 S + Pb(CH 3 COO)2 → Pb. S↓ + 2 CH 3 COOH 5. + Na. OH аммиак (амиды) и сульфид натрия NH 3 запах и лакмус Na 2 S + нитропруссид натрия фиолетовое окр. 42

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 1. НЕВОДНОЕ ТИТРОВАНИЕ слабых оснований в лед. уксусной кислоте титрант – 0, 1 М HCl. O 4 2. СФ-метрия 43