Лекарственные средства производные фурана Цель лекции рассмотреть

Лекарственные средства, производные фурана

Цель лекции: рассмотреть физико-химические и фармакологические свойства, методики анализа качества лекарственных средств, производных фурана во взаимосвязи со структурой План лекции: план излагаемого материала соответствует разделам фармакопейной статьи

Гетероциклы - циклические соединения, содержащие кроме углерода, другие атомы. Классификация: 1. По величине цикла (5 -, 6 -, 7 -членные). 2. По количеству гетероатомов (одноатомные с 1 гетероатомом, двухатомные - с 2 гетероатомами и т. д. )

Фуран - пятичленный гетероцикл с гетероатомом кислорода. Ароматичен - 4π электрона + электронная пара атома кислорода. Ацидофобен - при действии сильной минеральной кислоты нарушается ароматическая система и образуется неустойчивая диеновая система.

Практическое значение имеет фурфурол. Он из-за электроно-акцепторных свойств альдегидной группы более стабилен и легко нитруется, при этом получаются важные для фармации полупродукты. Классификация: производные фурана производные бензофурана производные нитрофурана

Производные фурана Ранитидин Ranitidinum N-[2 -[[[5 -(диметиламино)метил]фурфурил]тио] этил-N'-метил-2 -нитро-1, 1 -этилендиамина гидрохлорид

Физико-химические свойства: белый или слабо желтый кристаллический порошок, легко растворим в воде, метаноле, трудно растворим в этаноле, очень трудно растворим в дихлорметане.

Подлинность: 1. УФ-спектр. Водный раствор имеет максимумы при λ=229 и 315 нм. 2. ИК-спектр. З. ТСХ. 4. С общеалкалоидными реактивами на третичный азот. Чистота: тяжелые металлы, сульфатная зола, потеря в массе при высушивании, сопутствующие вещества (ТСХ).

Количественное определение: 1. Нейтрализация (титруют 0, 1 н. Na. ОН, точку эквивалентности определяют потенциометрически) 2. Кислотно-основное титрование в неводных средах: Растворитель – ледяная уксусная кислота; титрант - HCl. O 4 (точку эквивалентности определяют потенциометрически) 3. Аргентометрия 4. УФ-спектрофотометрия λ=324 нм 5. ВЭЖХ

Метаболизм: метаболизируется путем N-окисления, Sокисления и деметилирования, но выводится преимущественно в неизменном виде. Применение: противогистаминный препарат (для лечения язвенной болезни желудка) Хранение: в защищенном от света месте.

Производные бензофурана Амиодарон Amiodaronum [2 -бутил-3 -бензофуранил]-[4 -(2 диэтиламиноэтокси)-3, 5 -дийодфенил]кетона гидрохлорид

Физические свойства: белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в воде.

Подлинность: 1. УФ-спектр при λ=220 -300 нм 2. ИК-спектр 3. ВЭЖХ 4. ТСХ 5. С K 2 Cr 2 O 7 в конц. H 2 SO 4, бумага, смоченная дифенилкарбазидом и уксусной кислотой, окрашивается в фиолетово-красный цвет 6. Реакция на Сl – 7. Взаимодействие с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Чистота: Специфическая примесь – (2 -хлорэтил)диэтиламин - ТСХ; йодиды - ФЭК с использованием раствора йодата калия

Количественное определение: 1. Метод нейтрализации – препарат растворяют в смеси этанола и 0, 01 M HCl; титрант – Na. OH; точку эквивалентности определяют потенциометрически 2. ВЭЖХ 3. Спектрофотометрия Хранение: в защищенном от света месте. Применение: антиаритмическое, антиангинальное средство.

Метаболизм: N-деалкилирование в печени до монодезэтиламиодарона, период полувыведения 30 и более дней.

Гризеофульвин Grizeofulvinum 7 -хлор-2’, 4, 6 -триметокси-6’-метилгризен-2’-дион-3, 4’ Содержит трициклическую систему гризан:

Физические свойства: белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Растворимость: практически нерастворим в воде и эфире, мало растворим в спирте, легко растворим в тетрахлорэтане и в ДМФА Оптически активен (содержит два асимметрических атома углерода в положениях 1’ и 6’)

Подлинность: 1. УФ-спектр 2. ИК-спектр 3. ВЭЖХ 3. Проба Бельштейна на хлориды – лимонножелтое окрашивание 4. С серной кислотой и дихроматом калия появляется вишнево-красное окрашивание

5. К спиртовому раствору препарата прибавляют концентрированную соляную кислоту и магний, появляется желтое окрашивание. После добавления воды и амилового спирта окраска переходит в спиртовой слой. Спиртовой раствор препарата кипятят с гидросульфитом натрия и гидроксидом натрия, появляется лимонножелтое окрашивание. 6. Облучение ртутно-кварцевой лампой фильтровальной бумаги, смоченной 1% раствором препарата в ацетоне, вызывает голубовато-сиреневое свечение.

Чистота: посторонние примеси - ВЭЖХ. Размер частиц не более 4 мкм. Количественное определение: 1. Спектрофотометрия 0, 001% спиртового раствора препарата с использованием РСО 2. Флуориметрия 3. ГЖХ 4. ВЭЖХ

Хранение: в сухом месте. Форма выпуска: таблетки, суспензии, линимент. Применение: противогрибковый препарат.

Производные нитрофурана

Фурацилин Furacilinum 5 -нитрофурфуролосемикарбазон

Фуразолидон Furazolidonum N-(5 -нитро-2 -фурфурилиден)-3 аминооксазолидон-2

· H 2 O Фурадонин Furadoninum N-(5 -нитро-2 -фурфурилиден)-1 аминогидантоин

Фурагин Furaginum N-(5 -нитро-2 -фурил)-акрилиденаминогидантоин

Получение: Схема

Физические свойства: Желтые с зеленоватым или оранжевым оттенком кристаллические порошки без запаха. Растворимость: Препараты очень мало или практически не растворимы в воде и этаноле, мало растворимы в ДМФА, растворимы в щелочах. Растворимость в щелочах объясняется наличием NO 2 группы, проявляющей кислотные свойства. Наиболее выраженные кислотные свойства проявляют фурацилин из-за наличия NO 2 и имидной групп.

Подлинность: Групповая цветная реакция с водным раствором Na. OH. а) соль, оранжево-красное окрашивание

б) + H 2 N—NH 2 + Na 2 CO 3 + NH 3

в) фурадонин соль, темно-красное окрашивание

г) фуразолидон красно—бурое окрашивание Разрыв лактонного кольца

д) фурагин

или оранжево—бурое окрашивание

II. Цветная реакция со спиртовым раствором КОН в ДМФА. • • Фурацилин - фиолетовое окрашивание. Фурадонин - коричнево-желтое окрашивание. Фуразолидон - фиолетовое окрашивание. Фурагин - оранжево-красный осадок (ДМФА + Na. OH).

III. Цветная реакция со спиртовым раствором КОН в ацетоне. • Фурацилин - темно-красное окрашивание. • Фурадонин – зеленое → желтое → бурый осадок. • Фуразолидон – красное → бурое окрашивание. • Фурагин - объемный красный осадок.

IV. C 2, 4 -динитрофенилгидразином при кипячении в ДМФА и НСl образуется осадок с определенной tпл.

V. С 1% нитропруссидом и Na. OH в ДМФА. • Фурацилин - красное • Фурадонин - желтое • Фуразолидон (через 5 мин. ) - оливково-зеленое. VI. Образование в щелочной среде нерастворимых окрашенных комплексов с солями Со, Аg, Cu. • Фурадонин в ДФМА с Сu. SO 4 в присутствии пиридина и хлороформа окрашивает хлороформный слой в зеленый цвет.

VII. С пергидролем в Na. OH. • Фурацилин – бледно-желтое окрашивание, • Фуразолидон - бледно-желтое окрашивание, • Фурадонин—розовое окрашивание.

Чистота: • Фурацилин - примесь семикарбазида. Препарат взбалтывают с водой, фильтруют + горячий раствор Фелинга. Окрашивание должно быть желтое переходящее в темно зеленое. В течение 1 часа не должен выпадать красный осадок. • Фурагин - примесь 5 -нитроакромина. Препарат встряхивают с бензолом, фильтруют, к прозрачному фильтрату добавляют спиртовой раствор КОН – не должна появляться коричневая окраска.

Количественное определение: Фурацилин ГФ-Х йодометрический метод +2 I 2 +5 Na. OH t

I 2 + Na. OH → Na. OI +Na. I + H 2 O Na. OI + Na. I + H 2 SO 4 → I 2+ Na 2 SO 4 + H 2 O I 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → 2 Na. I +2 Na 2 S 4 O 6 Индикатор - крахмал

Фурадонин, фуразолидон – слабые кислоты. Кислотно-основное титрование, титрант метилат натрия в смеси ДМФА и диоксана; индикатор тимоловый синий.

III. ФЭК на основе цветных реакций. По ГФХ для фуразолидона с ДМФА + КОН. IV. СФ-метод. V. Метод Кьельдаля для фурагина и фуразолидона.

Хранение – в хорошо укупоренной таре. Применение – антибактериальные препараты. • Фурацилин — наружно при гнойновоспалительных заболеваниях, внутрь для лечения бактериальной дизентерии. • Фурадонин — при заболеваниях мочевых путей. • Фурагин — при тяжелых инфекционновоспалительных заболеваниях.

Литература 1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 -х ч: Учебное пособие. 4 -е изд. , перераб. и доп. – М. : МЕДпресс-информ, 2007. 2. Анализ лекарственных смесей. /А. П. Арзамасцев, В. М. Печенников, Г. М. Родионова и др. -М. : Компания Спутник+, 2000. 3. ГФ СССР/Министерство здравоохранения СССР-10 -е изд. М. : Медицина, 1968. 4. ГФ СССР/Министерство здравоохранения СССР-11 -е изд. М. : Медицина, 1987 -вып. 1; 1990 -вып. 2. 5. Государственная фармакопея Российской Федерации/Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» , 2008. 6. Машковский М. Д. Лекарственные вещества. В 2 –х тт. 14 изд. М. : Новая волна, 2000. – Т. 1, 2. 7. Международная фармакопея/ВОЗ. -3 -е изд. -М. : Медицина, 19811995. - т. 1 -4. 8. Фармакопейные статьи. 9. ОСТ 91500. 05. 001. 00. Стандарты качества Лекарственных средств. Основные положения. 10. British Pharmacopoeia, 2001.