Лекарственные Средства Группы Ароматических Кислот и их Производных

Лекарственные Средства Группы Ароматических Кислот и их Производных (продолжение) 03. 04. 2013 1

• Лекарственные средства – производные бутирофенона. • Бутирофенон представляет собой арилалифатический кетон, включающий фенильный и пропильный радикалы. 2

ГАЛОПЕРИДОЛ HALOPERIDOL 4 -( n -хлорфенил)-1 -[3`-(n-фторбензоил)-пропил] - пиперидинол -4 • С 21 Р 23 Сl. FNO 2 М. м. 375, 86. • Описание. Аморфный или микрокристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета. • Практически нерастворим в воде, мало растворимо в спирте, очень мало в эфире, растворим в хлороформе. Насыщенный раствор имеет реакцию от нейтральной до 3 слабокислой.

ПОДЛИННОСТЬ (ЕР): • 1. Определение температуры плавления : 150 -153 о. С. • 2. ИК-спектроскопия. • 3. ТСХ: проявление в УФ (мах при = 245 нм). • 4. К раствору ЛС в этаноле добавляют динитробензол и спиртовой раствор КОН. Появляется фиолетовая окраска, которая через 20 минут становится коричнево-красная • 5. После сплавлении ЛС с карбонатом натрия и подкислении остывшего расплава азотной кислотой дает реакцию на хлорид-ионы. 4

• Родственные примеси определяют методом ВЭЖХ. • Количественное определение: методом кислотно-основного титрования в ледяной уксусной кислоте 0, 1 моль/л раствором хлорной кислоты. Индикатор – naphtholbenzein. • 1 мл 0, 1 моль/л HCl. O 4 соответствует 37, 59 мл C 21 H 23 Cl. FNO 2. 5

Применение • Антипсихотическое, противосудорожное и седативное действие Ø При купировании приступов острого бреда Ø При маниакальных состояниях Ø При тяжелых психозах Ø При купировании разного рода возбуждений 6

Лекция «Лекарственные средства - производные ароматических аминокислот» 7 7

АМИНОБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8

• Ароматические аминокислоты ряда бензола существуют в виде трех изомеров – о-, м-, паминобензойные кислоты: ОРТО- МЕТА- ПАРА- • Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством – вызывать местную анестезию, т. е. вызывать местную анестезию, потерю чувствительности. 9

• Местноанестезирующая активность впервые была обнаружена у природного алкалоида производного тропана – кокаина, который применялся в медицине с 1884 года. • Пирролидин: пиперидин: тропан: Кокаин – бициклическое основание, тропанового ряда, включающее остатки пирролидина и пиперидина 10

Кокаин 11

• Кокаин - алкалоид, обладающий алкалоид наркотическим действием, выделяют из листьев южно-американского кустарника - кокаинового куста. • Был открыт в 1860 г, а спустя двадцать лет вошел во врачебную практику как обезболивающее средство. • Немецкий психиатр Зигмунд Фрейд, рассматривал кокаин в качестве высокоэффективного лекарства, способного излечивать тяжелые психические расстройства. • Но наркотик был запрещен для использования в клинике. 12

• Анестезиофорная группа по своей структуре представляет бензойную кислоту, этерифицированную кислоту, метиламинопропиловым спиртом. • Бензойная кислота обладает анестезирующим действием, превосходящим действие кокаина, но вызывают сильное раздражение. • Анестезирующее действие особенно выражено у производных пара-аминобензойной кислоты 13

• Показано, что сложные эфиры ПАБК обладают более длительным анестетическим действием, меньшей токсичностью, чем кокаин, и не вызывают привыкания. • Эфиры пара-аминобензойной кислоты: Ø 1. Бензокаин (Анестезин) Ø 2. Прокаина гидрохлорид (Новокаин) Ø 3. Тетракаина гидрохлорид (Дикаин). 14

В основе структуры новокаина лежат те же фрагменты, что и в структуре кокаина. НО… • 1. При хроническом применении кокаина развивается лекарственная зависимость - кокаинизм. • 2. Анестезин и новокаин уступают по силе Анестезин и новокаин анестезирующего действия кокаину, НО широко употребляются в медицинской практике. 15

n-Аминобензойная кислота (ПАБК) • относится к витаминоподобным веществам (витамин В 10, витамин H 1), является ростовым фактором для микроорганизмов, использующих ПАБК для синтеза фолиевой кислоты (витамина Вс). • Структурный фрагмент фолиевой кислоты (витамин Вс) играет важную кислоты (витамин Вс) роль в метаболизме белков и 16 нуклеиновых кислот.

Фолиевая кислота содержит фрагмент ПАБК: 17

Получение ароматических аминокислот и их производны нитрование 18

ЭФИРЫ П-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ. . • 1. АНЕСТЕЗИН Anaesthesinum Этиловой эфир п-аминобензойной кислоты C 9 H 11 O 2 N М. r. 165, 19 Синонимы: БЕНЗОКАИН 19

• Анестезин был впервые синтезирован в 1830 г. , но в медицине стал применяться лишь с 1902 г. Исходным сырьем для получения анестезина служит толуол. Он подвергается нитрованию и в виде п-нитротолуола применяется как полупродукт для синтеза ряда лекарственных препаратов, в том числе анестезина. п. Нитротолуол окисляется бихроматом калия до пнитробензальдегида, а затем до п-нитробензойной кислоты: 20

• п-нитробензойную кислоту этерифицируют в присутствии этилового спирта и серной кислоты. Реакционную смесь нейтрализуют содой: этиловый эфир п-нитробензойной кислоты выпадает в осадок, а непроэтерифицированная п-нитробензойная и серная кислоты нейтрализуются содой с образованием солей. • Нитрогруппу этилового эфира п-нитробензойной кислоты подвергают каталитическому гидрированию в присутствии железных опилок и хлороводородной кислоты при 85 о. С до анестезина (катализатор – платина). 21

• ОПИСАНИЕ. Анестезин - белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство анемии. • Очень мало растворим в воде, легче – в кипящей воде; легко – в Очень мало растворим в воде эфире, хлороформе и спирте. эфире ПОДЛИННОСТЬ : Ø 1. Т. пл. 89 -91, 5 С (ГФ, ЕР) С Ø 2. УФ-спектр бензокаина в хлороформе имеет max при УФ-спектр 238 нм (ГФ). Ø 3. ИК-спектрометрия (ЕР) ИК-спектрометрия Ø 4. Р-ция окисления с хлорамином (ГФ) или с . Р-ция окисления триоксидом хрома Cr. O 3 (хромовый ангидрид) (ЕР). Cr. O 3 - Очень сильный окислитель. Растворяется в воде с образованием хромовой Н 2 Сr. О 4 и дихромовой Н 2 Сr 2 О 7 к-т Ø 5. Реакция образования азокрасителя (ГФ, ЕР) : появляется темно-оранжевое окрашивание. 22

Образование азокрасителя • p. H>7 23 23

• 6. Реакция на продукты гидролиза (ГФ) (йодоформенная реакция на остаток этилового спирта). йодоформ (желтый осадок) йодоформ желтый осадок 24

• НЕФармакопейная: реакция на сложноэфирную группу : Гидроксамовая реакция (нефармакопейная) • с солями железа - красно-бурого цвета • с солями меди - малорастворимую соль зеленого цвета. с солями меди 25

• • • ЧИCТОТА. Допустимые примеси: хлориды, органические примеси, тяжелые металлы. Сульфатная зола не должна превышать 0, 1%. Устанавливается предел кислотности (ГФ и ЕФ). Определяется потеря при высушивании: не более 0, 5% (по ЕФ). 26

Количественное определение • метод нитритометрии в соляно-кислой среде (ГФХ и ЕР). метод нитритометрии • Титрант – нитрит натрия • Точку эквивалентности - потенциометрически или, потенциометрически используя индикаторы (тропеолина-00+ метиленовый индикаторы синий). Это редокс-индикаторы: окисленная и . восстановленная форма имеют разную окраску. Титруют до перехода окраски от малиновой в синию (окисленная форма). 27

• Фармакологическое действие — местноанестезирующее. • Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов Na+, вытесняет Ca 2+ из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует возникновение и проведение нервных импульсов. • При нанесении на слизистые оболочки действие развивается в течение 1 мин и продолжается 15 -20 мин. 28

• В связи с малой растворимостью в воде препарат не применяют парентерально и для обезболивания при хирургических операциях. • используют в виде мазей, присыпок и др. при крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхности. • При заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают свечи, • Внутрь принимают в порошках, таблетках для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода и т. д. Иногда назначают привычной рвоте, рвоте беременных, морской и воздушной болезни • Наркотической зависимости не вызывает. 29

• Входит в состав комбинированных таблеток ( «Белластезин» ), • свечей ( «Анестезол» ), • аэрозролей ( «Ампровизоль» ), • анестезин - составная часть препаратов «Меновазин» и линимента «Спедиан» и т. д. 30

• НОВОКАИН Novocainum • -Диэтиламиноэтилового эфира 4 -аминобензоат моногидрохлорид C 13 H 20 N 2 O 2 М. r. 272, 78 • Синонимы: прокаин гидрохлорид впервые синтезирован в 1898 году немецким химиком Альфредом Эйнхорном в качестве замены используемого в то время для местной анестезии кокаина. 31

• ОПИСАНИЕ. . Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. • Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, Очень легко растворим в воде практически нерастворим в эфире. • Растворы новокаина легко гидролизируются в щелочной среде. Для стабилизации прибавляют 0, 1 М р-р HCl до р. Н 3, 8 -4, 5. Для стабилизации HCl • СВОЙСТВА НОВОКАИНА • Химические свойства препарата обусловлены наличием: – первичной ароматической аминогруппы, – сложноэфирной группы, – третичного азота в алифатической цепи молекул – хлорид-иона. 32

• Получение. Наиболее удобный и простой метод - Получение переэтерификация бензокаина с -диэтиламиноэтанолом в присутствии алкоголята натрия. • Образующийся этиловый спирт легко отгоняется, т. к. Ткип. этилового спирта ниже, чем Ткип. диэтиламиноэтанола. Полученное основание новокаина переводят в солянокислую соль действием спиртового раствора хлороводородной кислоты 33

ГФXII: Подлинность. Ø Инфракрасный спектр субстанции. Ø Раствор дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжевоароматические амины красного окрашивания, переходящего в вишневокрасное. Ø 0, 05 г субстанции растворяют в 2 мл воды, прибавляют 0, 15 мл серной кислоты разведенной 16 % и 1 мл 0, 1 М раствора калия перманганата; раствора калия перманганата фиолетовое окрашивание сразу исчезает. Ø Субстанция дает характерную реакцию на хлориды. 34

Подлинность (ЕФ): Подлинность (ЕФ) 1. Тпл. =154 -156 С. 2. исследовать ИК спектры 3. реакциия на хлориды 4. реакция на первичные ароматические амины. 5. обесцвечивание р-ра KMn. O 4 при добавлении его к подкисленному раствору новокаина. Ø 6. С дымящейся азотной кислотой Ø Ø Ø 35

ØС дымящейся азотной кислотой: остаток растворяют в дымящейся азотной кислотой ацетоне, добавляют спиртовой раствор гидроксида калия. Развивается коричнево-красная окраска. 36

p Можно провести реакцию выделения основания новокаина при действии на препарат щелочи (ГФХ). Выделяется бесцветный маслянистый осадок, нерастворимый в воде, – основание новокаина: 37

• • • Оценка чистоты (ГФ ХII): . ): Температура плавления. От 154 до 158 ºС. Температура плавления 10% раствор в воде должен быть прозрачным и бесцветным р. Н. От 6, 0 до 7, 5 (1 % раствор). р. Н Посторонние примеси. Определение Посторонние примеси проводят методом ТСХ. Пластинки просматривают в УФ-свете при 254 нм. 4 аминобензойной кислоты и анестезина - аминобензойной кислоты и анестезина не более 0, 05 % каждой примеси. Потеря в массе при высушивании. не Потеря в массе при высушивании 38 должна превышать 0, 5 %.

• Сульфатная зола не должна превышать 0, 1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0, 001 % в субстанции). • Остаточные органические растворители. • Бактериальные эндотоксины. Не более 0, 14 ЕЭ на 1 мг субстанции, предназначенной для приготовления стерильных лекарственных форм. • Микробиологическая чистота. 39

• Количественное определение новокаина проводят методом нитритометрии (ГФ и ЕФ). методом нитритометрии Применение. • местноанестезирующее средство – главным образом для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной (ЛП вводятся в эпидуральное пространство позвоночника) анестезии. • Обладает короткой анестезирующей активностью (продолжительность инфильтрационной анестезии составляет 0. 5 -1 ч). • уменьшает спазмы гладкой мускулатуры, понижает уменьшает спазмы гладкой мускулатуры возбудимость мышцы сердца и моторных зон коры большого мозга. • для растворения пенициллина с целью удлинения срока для растворения пенициллина его действия. 40

ДИКАИН (DICAINUM) • 2 -(диметиламино) этил 4 -(бутиламино) бензоат гидрохлорид • С 15 H 25 Сl. N 2 O 2 М. r. 300, 83 • Синонимы: тетракаина гидрохлорид 41

• ПОЛУЧЕНИЕ. В промышленности дикаин получают, подобно новокаину, из п-аминобензоата натрия после алкилирования первичной аминогруппы бутилбромидом и этерификации диметиламиноэтанолом. 42

• Описание. Белый кристаллический порошок без запаха. • Легко растворим в воде, спирте, физиологическом Легко растворим в воде растворе. • Трудно растворим в хлороформе, нерастворим в Трудно растворим в хлороформе эфире. • Водные растворы дикаина имеют нейтральную реакцию, устойчивы при хранении, выдерживают стериализацию при 100 о. С. • Для стабилизации инъекционных растворов прибавляют 0, 1 н раствора соляной кислоты до р. Н 4, 0 -6, 0. • Т пл. 147 -150 С 43

1. ЕР, ГФ: Нитрование дикаина (конц. азотной кислотой ) • Ярко-красная окраска нитропроизводного 44 44

• 2. ГФ и ЕР : Реакция с роданидом аммония (NH 4 SCN) • Выпадение белого обильного осадка, с Т плавл. = 130 -132 о. С: • 3. На хлорид ионы (ГФ и ЕР). • 4. ИК-спектрофотометрия (ЕР). 45

• • • Оценка чистоты 0, 2% раствор – прозрачный и бесцветный p. H (0, 1%) 4. 5 - 6. 5. Родственные примеси – методом ТСХ Родственные примеси Определяют тяжелые металлы Потери в весе при высушивании не более 1% Потери в весе при высушивании Сульфатная зола - не более 0, 1 % на 1, 0 г Сульфатная зола субстанции. 46

• • • КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ: ГФ: нитритометрически по образованию нитрозодикаина, а не соли диазония Титрант – нитрит натрия. Индикатор – тропеолин ОО. Титруют от малиновой до светло. Индикатор – тропеолин ОО. Титруют от желтой окраски. • ЕР: аргентометрическое титрование по хлорид-иону: связанную HCl оттитровывают Nа. ОН. Точка эквивалентности а. ОН. определяется потенциометрически. 47

• • • Применение и форма выпуска. Дикаин – сильное местноанестезирующее средство, местноанестезирующее средство превосходящее по активности новокаин и кокаин, но обладающее высокой токсичностью (в 2 раза токсичнее кокаина и в 10 раз – новокаина). Дикаин используют только для поверхностной анестезии. В офтальмологической практике применяют в виде 0, 1 В офтальмологической практике % раствора при измерении внутриглазного давления. В офтальмологической практике при необходимости В офтальмологической практике длительной анестезии используют пленки глазные с дикаином. В каждой пленке содержится 0, 00075 г дикаина. В оториноларингологической практике при некоторых В оториноларингологической практике оперативных вмешательствах (прокол гайморовой пазухи, удаление полипов, операция на среднем ухе). 48

• ВЫСШИЕ ДОЗЫ дикаина для взрослых при анестезии ВЫСШИЕ ДОЗЫ дикаина верхних дыхательных путей: 0, 09 г однократно (3 мл 3 % раствора). Дозы дикаина нельзя превышать во избежание тяжелых токсических явлений. В литературе описаны случаи смертельных исходов, связанных с передозировкой и неправильным применением дикаина. • Дикаин противопоказан детям в возрасте до 10 лет и при общем тяжелом состоянии больных. • При работе с дикаином инструменты и шприцы не должны содержать остатков щелочи, так как дикаин в присутствии щелочи выпадает в осадок. • Формы выпуска: Порошок, пленки глазные с дикаином (по 30 штук в пеналах-дозаторах). • ХАНЕНИЕ: В хорошо укупоренной таре. 49

• Производные амида парааминобензойной кислоты. ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД • 4 -амино-N-[2 -(диэтиламино)етил]бензамина гидрохлорид C 13 H 21 N 3 O. HCl М. r. 271, 79 • Синонимы: НОВОКАИНАМИД 50

МЕТОКЛОПРАМИДА ГИДРОХЛОРИД (METOCIOPRAMIDE) • 4 -амино- 5 -хлоро-N-[2 -(диэтиламино)этил]-2 -метоксибензамид гидрохлорид • С 14 Н 22 Cl. N 3 O 2 HCl М. м. 354, 3 • СИНОНИМЫ: ЦЕРУКАЛ 51

• ОПИСАНИЕ. Это белые или белые со слегка кремоватым оттенком кристаллические порошки без запаха. • Очень легко растворимы в воде, умеренно (метоклопрамид) или мало растворимы в хлороформе, практически нерастворимы в эфире. 52

ПОДЛИННОСТЬ (ЕР) • ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД • Тпл. = 166°C - 170°C • УФ-спектр: max при 273 nm • МЕТОКЛОПРАМИДА ГИДРОХЛОРИД • р. Н=4, 5 -6, 0 • Тпл. = 183°C, с разложен. • ТСХ: проявление в УФсвете • Реакция на хлорид-ионы • Реакция образования азокрасителя • ИК-спектрофотометрия. 53

Оценка чистоты. • ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД: р. Н=5, 6 -6, 3 • Водные растворы должны быть прозрачными и бесцветными. • Родственные примеси в субстанциях ЛС определяют методом ТСХ. • Содержание тяжелых металлов. • Потеря в массе при высушивании • Сульфатня зола. 54

• • Количественное определение. Прокаинамида гидрохлорид: Прокаинамида гидрохлорид нитритометрия (ЕР). Метоклопрамида гидрохлорид: растворяют субстанцию ЛС в смеси HСl и спирта, и оттитровывают связанную HСl Na. OH (ЕР). Точку эквивалентности определяют потенциометрически. 55

Применение. • Метоклопромида гидрохлорид применяют в качестве противорвотного средства при тошноте, рвоте, связанных с наркозом, лучевой терапией, побочным действием ЛП, нарушениями диеты и др. • В комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов, дискинезий органов брюшной полости, и т. д. • Новокаинамид понижает овокаинамид возбудимость и проводимость сердечной мышцы. Относится к антиаритмическим препаратам 1 класса. Применяют при различных расстройствах сердечного ритма. 56

• ХРАНЕНИЕ: в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте, чтобы не допустить гидролиза. • Прокаинамида гидрохлорид даже в отсутствие света постепенно разрушается во влажной атмосфере, при повышении температуры процесс гидролиза ускоряется 57

• производные диметилфенилацетамида: 58

ТРИМЕКАИНА ГИДРОХЛОРИД (Trimecaine Hydrochloride) -Диэтиламино-2, 4, 6 -триметилфенилацетамида гидрохлорида гемигидрат: ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (Lidocaini hydrochloridum). ) -диэтиламино-2, 6 -диметилацетанилида гндрохлорид, моногидрат: 59

• При нагревании лидокаина и тримекаина с раствором щелочей или кислот образуются исходные продукты синтеза – 2, 4, 6 -триметиланилин или 2, 6 диметиланилин. 60

Лидокаин (ЕР): p Синонимы: Ксикаин, Ксилодонт, Ксилокаин p белый или почти белый кристаллический порошок. p Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте p 61

ЕФ : ПОДЛИННОСТЬ Лидокаина гидрохлорида • - 1. Т плавления 74 -79 о. С • 2. ИК абсорбционная спектрофотометрия • 3. Т плавл. осадка пикрата ксикаина, который выпадает при действии на ЛП пикриновой кислоты, =230 о. С. • - 4. с нитратом кобальта образуется сине-зеленый осадок • - 5. При нагревании ЛП с дымящийся HNO 3 исходные продукты синтеза (2, 6 –диметиланилин) + КОНспирт. зеленая окраска • - 6. По реакции на хлориды. 62

• При взаимодействии водного раствора лидокаина гидрохлорида (2%) с пикриновой кислотой (тринитрофенолом) образуется желтый кристаллический осадок (пикрат лидокаина), с температурой плавления пикрата: Тпл ≈ 2300 С. Реакция основана на кислотно-основном взаимодействии третичного основания лидокаина с пикриновой кислотой: 63

Оценка чистоты. Ø Водный раствор лидокаина гидрохлорида (5%) должен быть прозрачным и бесцветным. Ø Для водного раствора лидокаина гидрохлорида (0, 5%) р. Н от 4, 0 до 6, 5. Ø Содержание тяжелых металлов не должно превышать 5·10 -4 %. Ø Содержание воды в субстанции – от 5, 5 % до 7, 0 % на 0, 25 г. Ø Сульфатня зола – не более 0, 1 % на 1, 0 г субстанции. Ø В лидокаина гидрохлориде определяют наличие лидокаина гидрохлориде первичных ароматических аминов (не более 0, 01%) по реакции с п-диметиламинобензальдегидом. 64

• Количественное определение проводят потенциометрическим титрованием 0, 1 моль/ раствором Na. OH в спиртовой среде (для извлечения основания лидокаина) с добавлением 0, 01 моль/л раствора HCl разведенной. • Реакция основана на кислотно-основном взаимодействии связанной хлороводородной кислоты со щелочью. 65

Подлинность тримекаина гидрохлорида : • 1. Раствор тримекаина в воде имеет максимум поглощения при 260 нм. • 2. С раствором ацетата меди (появляется зеленое окрашивание). • 3. При добавлении к кристаллическому тримекаину 2 капель концентрированной серной кислотыты и 1 капли пергидроля появляется кроваво-красное окрашивание. • 4. При нагревании с несколькими каплями реактива Марки на водяной бане в течение 10 мин. препарат приобретает красное окрашивание. После добавления 10 капель воды появляется голубая флуоресценция. • 5. Реакция на хлориды. 66

• Оценка чистоты. При установлении чистоты тримекаина гидрохлорида посторонние примеси обнаруживают методом ТСХ. • Количественное определение проводят потенциометрическим титрованием раствором Na. OH в спиртовой среде (для извлечения основания тримекаина) с добавлением раствора HCl разведенной. 67

• ПРИМЕНЕНИЕ Тримекаин и лидокаин являются активными местноанестезирующими средствами. (вызывают все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую) • Действуют более сильно и более продолжительно, чем новокаин. • Относительно мало токсичны, не оказывают раздражающего действия. • Тримекаин и лидокаин назначают также в 68 качестве антиаритмического средства.

• • • Терминальная, или поверхностная, анестезия наступает при непосредственном контакте местного анестетика с тканями. вызывают ЛС, испарение которых с поверхности кожи приводит к временному охлаждению и замерзанию последней. В офтальмологии, оториноларингологии, урологии, при различных эндоскопических исследованиях с целью анестезии поверхность кожи и слизистых оболочек смазывают (орошают) раствором местноанестезирующих веществ или прикладывают к ним смоченные раствором этих веществ тампоны. Используют 1— 5% р-ры кокаина, 10% р-р новокаина, 0, 25— 3% р-ры дикаина, 2— 5%р-оры лидокаина и тримекаина. Кроме того, местные анестетики применяют в виде полосканий и аэрозолей. Инфильтрационная анестезия. В основе инфильтрационной анестезии лежит пропитывание тканей в области операции раствором местного анестетика. который приходит таким образом в непосредственное соприкосновение с нервными окончаниями, блокируя проводимость нервных импульсов. Для анестезии кожи вводят внутрикожно тонкой иглой 0, 25— 0, 5%раствора новокаина. Проводниковая анестезия - обратимая блокада передачи нервного импульса по крупному нервному стволу (нерв, сплетение, узел) введением раствора местного анестетика в параневральное пространство. Этот прием можно использовать как средство диагностики невралгии. Необратимая блокада проведения нервного импульса возникает при повреждении нерва. 69

• БУПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИД • (Bupivacaine hydrochloride) • 1 -Бутил-2', 6'-диметилфенил-2 -пиперидин-карбоксамида гидрохлорида моногидрат: 70

• ЕР: ОПИСАНИЕ. Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Растворим в воде, легко растворим в спирте. Плавится при температуре 254 о. С с деструктизацией. ПОДЛИННОСТЬ: • - по ИК абсорбционным спектрам • - ТСХ ЛП в сравнении с ТСХ стандартного образца • - По Т плавл. кристаллов, полученных после перекристаллизации ЛП: добавляем к ЛС Nа. ОН (гидролиз с образованием 2, 6 -диметиланилина, который извлекаем эфиром), перекристаллизовываем, Тплавл. кристаллов =105 °C ÷ 108 °C. • - По реакции на хлориды 71

• ЧИСТОТА ТСХ допускается наличие: • 2, 6 -диметиланилина • тяжелых металлов 72

• КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ. • ЛП растворяют в смеси воды и спирта. • Титрант – спиртовой раствор гидроксида натрия. • Точку эквивалентности определяют потенциометрически. 73

Применение: • для местной инфильтрационной анестезии • По химической структуре близок к лидокаину. Является одним из наиболее активных и длительно действующих местных анестетиков. Обеспечивает сильную и длительную анестезию. • При превышении доз возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки сердца). • ХРАНЕНИЕ в хорошо закрытых контейнерах, в ХРАНЕНИЕ защищенном от света месте. • ФОРМЫ ВЫПУСКА: в ампулах и флаконах в ФОРМЫ ВЫПУСКА концентрациях 0, 25%; 0, 75%, а также с добавлением адреналииа гидрохлорида (1: 200 000). 74

• АРТИКАИНА ГИДРОХЛОРИД • (Articaine hydrochloride). - амид тиофен-2 -карбоновой кислоты. Метил-4 -метил-3 -[[(2 RS)-2 -(пропиламин)пропанол]амино]тиофен 2 -карбоксилат гидрохлорид Синонимы: Ультракаин. 75

• • • Применение: местноанестезирующее ЛС при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой анестезии для проведения проводниковой, спинномозговой анестезии хирургических и диагностических вмешательств, в акушерстве, при болевых синдромах. Вызывает слабую поверхностную анестезию. УЛЬТРАКАИН D-C ФОРТЕ содержит в 1 мг: артикаина 0, 04 г и УЛЬТРАКАИН D-C ФОРТЕ адреналиа гидрохлорида 0, 012 мг. Применяют в основном в стоатологии. Ультракаин D-C – при пломбироании зубов; D-C форте – при хирургических вмешательствах, требующих более сильной и длительной анестезии. Вводят при неосложненном удалении зубов 1, 7 мл ультракаина D-C в подслизистую щеки. При недостаточном эффекте вводят повторно в этой же дозе. 76

• ЕР: Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. ЕР: Описание. Растворим в воде и этаноле. • Определение подлинности артикаина гидрохлорида проводят Определение подлинности методами: Ø спектрометрия в УФ- области мах при 272 нм, Ø спектрометрия в ИК-области, Ø хроматографией в тонком слое силикагеля (ТСХ), Ø качественной реакцией на ионы хлора. • Количественное определение артикаина гидрохлорида проводят Количественное определение алкалиметрическим титрованием в водно-спиртовой среде с добавлением 0, 01 моль/л раствора HCl. Титрант – Na. OH. • Конец титрования фиксируют потенциометрически. 77

• Производные п-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ – ПАСК НАТРИЯ ПАРА-АМИНОСАЛИЦИЛАТ (Natrii para-aminosalicylas). 4 -Амино-2 -окси-бензоат натрия, или натриевая соль парааминосалициловой кислоты ЕР: SODIUM AMINOSALICYLATE DIHYDRATE ЕР: Синонимы: ПАСК-натрий. 78

• Описание. Белый или белый со слегка желтоватым или слегка розоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Легко растворим в воде, трудно – в спирте. 79

• Подлинность : • 1. по реакции на салицилат ион а) с р-ром железа(III) хлорида соединение фиолетового цвета (ГФ, ЕР). фиолетового цвета 80

• 2. по реакции на первичную ароматическую группу: образование азокрасителя красного цвета (ГФ, ЕР). красного цвета • 3. по реакциям на натрий (ГФ, ЕР). • 4. Абсорбция 0, 001% водного р-ра препарата: А 265 /А 299 =1, 50 -1, 56 (ГФ). 81

1. 2. 3. 4. 5. ПОДЛИННОСТЬ ЕР: ИК-спектрометрия Нагреваем ЛС в пробирке, покрытой стеклом, на небольшом пламени. Собираем возгон. Тплавл. возгона = 120°C возгона = ÷ 124 °C (салициловая кислота) с р-ром железа(III) хлорида по реакции на первичную ароматическую группу реакции на натрий 82

Чистота (ЕР): • 1. 2% раствор ЛС в воде –прозрачный и по окраске не превышает эталон цветности B 5 • 2. p. H этого р-ра : 6. 5 ÷ 8. 5 • 3. Родственные примеси – метод ВЭЖХ: А)м-аминофенола не более 0, 1% Б)мезалазин не более 1%: R 1=COOH; R 2=H; R 3=NH 2 83

• 4. Тяжелые металлы не более 10 ppm. • 5. Потеря в массе при высушивании: 16. 0% ÷ 17. 5% при 105 °C. • 6. Пирогенность. Вводят 10 мл 2% раствора в воде на кг массы кроликов. 84

Чистота по ГФ: ГФ 1. Определение м-аминофенола (промежуточный продукт в синтезе ПАСК-Na). м-аминофенол извлекают диэтиловым эфиром и установливают его количество с помощью образования азокрасителя с п-нитроанилином. • 2. Допустимыми примесями являются: сульфаты, хлориды, тяжелые металлы. • 3. Определяется предел кислотности и щелочности в препарате. 85

• КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ нитритометрия(ЕР, ГФ). • ПРИМЕНЕНИЕ Обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относится к основным противотуберкулезным препаратам 86

• ФОРМЫ ВЫПУСКА: а) порошок; ВЫПУСКА • б) таблетки (белого цвета или белого цвета с розоватым или желтоватым оттенком); • в)таблетки, растворимые в кишечнике (оранжевокрасного цвета); • г) гранулы; • д) раствор для инъекций. Гранулы лучше переносятся, чем чистая ПАСК. • Побочные явления. Наиболее часто отмечаются явления желудочно-кишечные расстройства, аллергические реакции • ХРАНЕНИЕ: порошок и гранулы – в хорошо ХРАНЕНИЕ: укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки – в хорошо укупоренной таре; все лекарственные формы – в защищенном от света месте. • Растворы, потерявшие прозрачность или прозрачность изменившие окраску, к употреблению непригодны. 87

• ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТА-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ • Триомбраст (Triombrastum) • (3, 5 -диацетиламино- 2, 4, 6 -трийодобензоат натрия) • ЕР: SODIUM AMIDOTRIZOATE Natrii amidotrizoas • М. r. 636 • Синонимы: Верографин, Вазотраст, Визотраст, Тразограф, Урополинум, Уротраст. 88

• ОПИСАНИЕ. Белый или почти белый порошок, легко ОПИСАНИЕ растворим в воде, плохо растворим в спирте, практически нерастворим в ацетоне. Плавится при температуре около 261 о. С с деструктизацией. ПОДЛИННОСТЬ (ЕР) : • по ИК абсорбционным спектрам ЛП в сравнении со стандартным образцом • по реакциям на натрий • по ТСХ • осторожно нагревают 50 мг ЛП в маленькой фарфоровой чашке над открытым пламенем. Появляются фиолетовые пары йода. 89

• КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ • Минерализация в присутствии гидроксида натрия и цинковой пудры • Титрант нитрат серебра. Точку эквивалентности определяют потенциометрически • ПРИМЕНЕНИЕ Рентгеноконтрастное средство. Применяют для рентгенологического исследования кровеносных сосудов и сердца (ангиокардиографии, аортографии). 90