Лекарственные средства гетероциклической природы 1 Органические соединения

Лекарственные средства гетероциклической природы 1

Органические соединения, циклы которых включают, кроме атомов углерода, другие элементы, называют гетероциклическими 50% природных веществ – гетероциклической структуры (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Более половины применяемых в медицине ЛВ – гетероциклической структуры Отличаются гетероциклы общим числом атомов в цикле, природой гетероатомов и их количеством в цикле 2

Трехчленные гетероциклы: 3

Пятичленные с 1 гетероатомом Пятичленные с двумя гетероатомами 4

Шестичленные с одним гетероатомом -пиран 5

Шестичленные с двумя гетероатомами 6

Тема: Производные фурана 7

В основе строения ЛВ данной группы лежит ядро фурана – пятичленного цикла с атомом кислорода Подобно бензолу фуран обладает ароматическим характером и п/э вступает в р. замещения. Наибольшее значение для медицины представляют 5 -нитрозамещенные фурана. Наличие нитрогоуппы придает антибактериальные свойства. Если в положение 3 ввести еще нитрогруппу, то активность снижается. 8

Также обязательна азометиновая группа -CH=N-. Удлинение боковой углеродной цепочки R приводит к увеличению активности и снижению токсичности. В медицине применяют производные фурана, имеющие различные заместители в 2 положении 9

Нитрофурал (Nitrofural) Фурацилин 5 -нитрофурфурола семикарбазон 10

Нитрофурантоин (Nitrofurantoin) Фурадонин N-(5 -нитро-2 -фурфурилиден)-1 -аминогидантоин 11

Фуразолидон (Furazolidone) N-(5 -нитро-2 -фурфурилиден)-3 -аминооксазолидон-2 12

Фуразидин (Furazidin) Фурагин 1 -[3 -(5 -нитро-2 -фурил)аллилиденамино]гидантоин 13

Это желтые с зеленоватым (нитрофуран, нитрофрантоин, фуразолидон) или оранжевым оттенком (фуразидин) кристаллические вещества, без запаха, горького вкуса, о. м. р. воде и спирте. Ввиду наличия нитро и амидной групп нитрофурал имеет в растворах кислую реакцию и лучше других растворяется в щелочах Фуразидин растворимый содержит 10% калиевой соли фуразидина и 90% Na. Cl 14

Получение Производные нитрофурана м. рассматривать как продукт взаимодействия 5 -нитрофурфурола с аминогруппой соответствующего заместителя 5 -нитрофурфурол получают из фурфурола 15

Конденсация нитрофурфурала с различными соединениями, содержащими аминогруппу, позволяет получить необходимые ЛВ 16

ФГ-? 17

ФГ-? 18

ФГ ядро нитофурана нитрогруппа азометиновая группа -CH=Nамидные группы (замещ-я и незамещ-я) гидразиновая связь =N-NHимидная группа -СO-NH-CO- у нитрофурантоина и фуразидина сложноэфирная группа в лактамном кольце фуразолидона 19

Качественный анализ 1. Определяют Т плавления (нитрофурантоин и фуразолидон плавятся с разложением) 2. СПФ в УФ- и видимой области спектра (NO 2 -гр. , двойные связи – наличие сопряженных связей в структуре данных ЛВ обуславливает их окраску) 3. ИК-спектроскопия 20

Кислотно-основные свойства У нитрофурала кислотные свойства обусловлены подвижным ат. H амидной группы –CO-NH 2 Нитрофурантоин проявляет кислотные свойства за счет кето-енольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом кольце, фуразидин – лактим-лактамной таутомерии Наиболее слабо кислотные свойства выражены у 21 фуразолидона

Реакции подлинности 1. Как кислоты, ЛВ реагируют со щелочами С 10% р-ром Na. OH перераспределение электронной плотности усиление окраски 22

Темно-красное окрашивание нитрофурантоина обуславлено таутамерными превращениями в ядре гидантоина 23

Нагревание фуразолидона с 30% р-ром Na. OH приводит к расщеплению лактонного цикла и появлению бурого окрашивания 24

2. За счет кислотных свойств все пр-ные фурана растворяются в протофильных растворителях (пиридин, ДМФА), образуя окрашенные анионы, которые с катионами щелочных металлов образуют соли различной окраски Нитрофурантоин + ДМФА + сп. р-р KOH коричнево-желтое окрашивание Фуразолидон + ДМФА + сп. р-р KOH фиолетовое окрашивание 25

Отличить производные нитрофурана друг от друга можно по окраске со спиртовым раствором KOH в среде ацетона нитрофурал темно-красное окрашивание нитрофурантоин зеленовато-желтое, переходящее в бурое, затем в бурый осадок фуразолидон постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое фуразидин красное окрашивание, затем красный осадок 26

3. С солями т. м. (Cu 2+, Co 2+, Ag+) образуются окрашенные комплексные соединения (через Na соль) 27

4. Реакция гидролитического расщепления При нагревание нитрофурала с 30% Na. OH 5 нитрофурфурол, гидразин, аммиак 28

5. Окислительно-восстановительные реакции При гидролизе ЛВ образуется 5 -нитрофурфурол, содержащий альдегидную группу 5. 1. Реакция серебряного зеркала 29

5. 2. с реактивом Фелинга 30

5. 3. С реактивом Несслера Если нагревать нитрофурфурол с Zn в HCl, то образуется аминогруппа, но соединения не устойчивы, фурановый цикл разрывается и азокраситель получить не удается 31

Реакции отличия: 1. Нитрофурал подвергается гидролитичекому расщеплению в кислой и щелочной средах В щелочной – реакция 4 В кислой: 32

2. При сплавлении нитрофурала с резорцином в конц. HCl 5 -нитрофурфурол плав желтозеленого цвета, после добавления Na. OH и бутил. спирта ярко-зеленая флуорес-ция в УФ-свете 33

Примеси В ЛВ устанавливают содержание посторонних примесей – ТСХ (доп) В фуразидине определяют отсутствие легкообугливающихся (при 250 о. С) примесей 34

Количественное определение 1. Нитрофурал - йодометрия в щелочной среде Йод в щелочной среде диспропорционирует с образованием гипоиодит-ионов: I 2 + 2 Na. OH Na. I + Na. IO + H 2 O Na. IO окисляет нитрофурал до нитрофурфурола: 35

Растворимость нитрофурала в воде улучшают добавлением Na. Cl и нагреванием Далее р-р подкисляют и выделившийся йод титруют тиосульфатом натрия Na. I + Na. IO + H 2 SO 4 I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O I 2 + Na 2 S 2 O 3 2 Na. I + Na 2 S 4 O 6 Ind – крахмал, || к. о. fэкв(нитрофурала) = ? 36

малое количество щелочи и короткое время действия реактива (1 -2 мин) обусловливают окисление только гидразина, не затрагивая при этом альдегидную группу 5 -нитрофурфурола N 2 -2 – 2 2 e N 20 fэкв(нитрофурала) = 1/4 37

2. Нитрофурантоин и фуразидин – неводное титрование, титрант – метилат натрия в смеси метанола и бензола, среда ДМФА (усиливаются кислотные свойства ЛВ - ядро гидантоина) ДЗ: написать химизм см Ind – тимоловый синий (до голубого окрашив-я) или потенциометрически, fэкв(ЛВ) = 1 38

3. Фуразидин-калий – ацидиметрия, Ind – бромтимоловый синий (от голубоватозеленого до желтого) fэкв(ЛВ) = 1 4. СПФ 5. ФЭК (реакция со щелочью) 6. ГЖХ, ВЭЖХ 39

Хранение Список, в ХУТ в банках темного стекла, в прохладном месте Под действием света происходит необратимое разрушение фуранового цикла (фотодеструкция), Под действием влаги легко гидролизуются Применение Антибактериальные средства Фуразолидон – антибактериальное и антипротозойное средство 40

ЛФ: нитрофурал – таблетки, мазь Нитрофурантоин, фуразолидон и фуразидин – таблетки Фуразидин растворимый – таблетки, капсулы, смесь для приготовления р-ра местного применения 41

т 42