Лекарственные поражения печени у беременных ГБУЗ "ВОКПЦ № 2" клинический фармаколог Геворкян М. В.
По данным ВОЗ, рецептурные или безрецептурные фармакологические средства, принимают во время беременности более 90% женщин. Опубликованные международные исследования и исследования, проведенные в отдельно взятых странах, также показывают, что ЛС в период беременности получают в среднем 75 -86% беременных. 1 По данным всероссийского многоцентрового исследования (2011 г) среднее количество назначенных препаратов 3, 8 (от 0 до 16). 2 1. С. Бабанов, И. Агаркова «Лекарственные средства и беременность» , Врач, 8, 2009, стр 5 -9 2 Ткачева O. H. , Бевз А. Ю. , Ушкалова Е. А. , Чухарева Н. А. Первое Всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» : основные результаты Акушерство и гинекология. – 2011. – № 4. – С. 112 -117.
Лекарственные поражения печени (ЛПП)- разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, вызванных лекарственными средствами, которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводят в организм предусмотренными для каждого медикамента путями. Частота лекарственных повреждений печени в общей медицинской практике как минимум, 1 случай на 1000 пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций лекарственных средств. Клинические варианты ЛПП разнообразны, наиболее часто - острые поражения по типу гепатита. Тяжесть – от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности. Л. И. Буторова, А. В. Калинин, А. Ф. Логинов Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие.
Факторы риска ЛПП Потенциальная гепатотоксичность препарата Доза лекарственного средства Длительность приема препарата Путь введения медикамента Полипрагмазия Нерациональные сочетания лекарственных средств Генетическая предрасположенность Пол и возраст Исходная патология печени Фоновые заболевания почек, сердечно-сосудистой системы Несбалансированное питание
Дополнительные предрасполагающие факторы ЛПП при беременности Повышенная нагрузка на печень Токсикоз первой половины беременности Снижение скорости кровотока в системе портальной вены в третьем триместре беременности Внутрипеченочный холестаз последнего триместра Гестоз Повышение ОЦК, гипоальбуминемия Прием пероральных контрацептивов до беременности Использование вспомогательных репродуктивных технологий
Основные механизмы патологического действия препаратов на печень Ø Прямое токсическое действие лекарственных препаратов на гепатоциты; Ø Токсическое влияние метаболитов лекарственных средств; Ø Иммуноаллергическое поражение печени; Ø Идиосинкразия.
Прямые гепатотоксические эффекты определяются дозой; негативный эффект обычно предсказуем; имеется возможность профилактики ЛПП. Тип поражения Гепатоцеллюлярный (цитолитический) холестатический смешанный АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ билирубин ГГТП другие показатели > 2 норма Высокое (>5) норма > 2 Низкое (<2) ↑ преимущ. прямой фракции ↑ ↑ холестерина ↑ желчных кислот > 2 2 -5 ↑ преимущ. прямой фракции ↑ ↑ холестерина ↑ ЛДГ ↑ сыворот. Fe ↑ ферритина
Лекарственные средства, вызывающие ЛПП Тип поражения Преимущественно цитолитический Преимущественно холестатический Смешанный Лекарственные средства Ацетаминофен (парацетамол) НПВС, в т. ч. Ацетилсалициловая кислота Изониазид Антиретровирусные препараты Тетрациклины Вальпроевая кислота Гестагены (прогестерон, дидрогестерон) Макролиды (чаще Эритромицин) Амоксициллин Цефалоспорины (чаще Цефтриаксон) Папаверин Карбамазепин Клиндамицин Нитрофурантоин Верапамил Нифедипин Амоксициллин / клавулановая кислота Хлорпромазин Пероральные контрацептивы Эритромицин Эстрогены (Navarro V. J. , 2007) с дополнениями
Гепатотоксические эффекты: динамика после отмены лекарственного препарата. При гепатоцеллюлярном варианте ЛПП в большинстве случаев отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение нескольких недель, в среднем, в течение 2 -х недель. Разрешение в еще более поздние сроки либо нарастание активности трансаминаз после прекращения приема препарата при данном типе встречается редко. При холестатическом или смешанном типе поражения положительная динамика наступает в период от нескольких недель до нескольких месяцев, в среднем, от 4 недель.
Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов Обычно непредсказуемы; В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р 450, оксидазной активности микросомальной фракции и др. ) под влиянием активных метаболитов лекарств;
Идиосинкразия - Индивидуальная генетически детерминированная непереносимость лекарственных препаратов, обусловленная развитием иммуноопосредованных воспалительных реакций печени на препараты, либо образованием высокотоксичных метаболитов лекарств в процессе его биотрансформации. Обычно непредсказуема. Доза и продолжительность приема препарата имеет меньшее значение. Могут развиться при 1 -2–кратном введении препарата. Описана для метилдопа, нитрофурантоина, макролидов (чаще эритромицина), амоксициллина/клавуланата, НПВС, эстрогенов, противосудорожных и противотуберкулезных препаратов.
Иммуноаллергические ЛПП Характеризуются поражением печени за счет аллергических реакций на лекарственные препараты по типу гиперчувствительности замедленного типа. Обычно развиваются через 2 -4 недели лечения. Характерны для НПВС, противосудорожных препаратов.
Лекарственные растения с потенциальным гепатотоксическим действием Растение Возможный побочный эффект Действующее вещество Александрийский лист гепатит Сеннозид Валериана гепатит Алкилирующие агенты Дубровник Гепатит, цирроз Флавоноиды Зеленый чай гепатит Катехин Камбуча (чайный гриб) гепатит Не известно Мелисса болотная Некроз печени Пулегон Мята болотная Некроз печени Пулегон Окопник лекарственный Веноокклюзионная болезнь, цирроз Алкалоиды пирролизидина Омела гепатит Не известно Солодка голая гепатит Алкалоиды пирролизидина Чистотел гепатит Не известно Шлемник некроз гликозиды
Как определить «виновника» ? Тщательное изучение лекарственного анамнеза в течение 3 месяцев. Теоретически каждое лекарственное средство может проявлять гепатотоксичность у беременных. В условиях полипрагмазии выделить конкретный препарат чрезвычайно сложно. Описаны случаи лекарственного гепатита на разных сроках беременности, вызванные приемом витаминноминеральных комплексов, препаратов железа, кальция с витамином Д 3 ! 1 1 -Е. Ю. Еремина, А. В. Герасименко, И. В. Герасименко. Лекарственные поражения печени у беременных. Медицинский альманах 2013 г № 1, стр 55 -59
Показатели биохимических исследований, свидетельствующие о ЛПП (уровень доказательности 2 b): АЛТ ≥ 5 N АЛТ ≥ 3 N + билирубин ≥ 2 N ЩФ ≥ 2 N, особенно при ↑ГГТП и отсутствии костной патологии Примечание: Если у пациента выявлена фоновая патология печени, сопровождающаяся изменением биохимических показателей, верхняя граница нормы меняется на среднее фоновое значение, определенное до начала терапии «подозреваемым препаратом» . Ас. АТ может быть использован вместо Ал. АТ только в случае невозможности определения Ал. АТ. Изолированная гипербилирубинемия – не показатель ЛПП.
Определение связи ЛПП с ЛС: Информация о гепатотоксичности ЛП: livertox. nih. gov
Назначая препараты беременной, необходимо: Четко обосновывать лекарственные назначения; Избегать полипрагмазии; Принцип назначения минимально эффективной дозы на минимальный промежуток времени; Учет лекарственного анамнеза (вкл. БАДы и фитопрепараты); Контроль состояния пациентки; Мониторинг функций печени в динамике.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Лекарственные поражения печени у беременных ГБУЗ ВОКПЦ
c8d913eb0e863108a448ee825e3ad817.ppt