Лекарственные поражения печени диагностика лечение профилактика 13 11

Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение, профилактика 13. 11. 2013 д. м. н. , профессор Г. А. Батищева Зав. кафедрой клинической фармакологии ВГМА им. Н. Н. Бурденко

ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ О ПЕЧЕНИ • Самая большая железа, самый крупный внутренний орган • Главная химическая лаборатория организма • Мощный фильтр для крови • Хорошая способность к восстановлению

Метаболизм ксенобиотиков в печени Метаболизм Всасывание Фаза I Элиминация Фаза II 1. Окисление Процессы (цитохром Р 450 -зависимое коньюгирования и независимое) 2. Восстановление 3. Гидролиз неактивный метаболит Лекарство активный метаболит коньюгат I фаза – печеночная биотрансформация при участии ферментов цитохрома Р 450 II фаза – связывание метаболитов с субстратами (глутатион, сульфат, глюкуронидами). Образованные соединения выводятся желчью и мочой

Факторы, повреждающие печень Лекарства Алкоголь Канцерогены Вирусы, бактерии Антигены

Механизм действия препаратов на печень Прямое гепатотоксическое действие - препарат является протоплазматическим токсичным веществом Опосредованное гепатотоксическое действие 1. Препарат выполняет роль антигена (гаптен) 2. лекарственные средства взаимодействую с белками с образованием комплексов, которые являются антигенами

Механизмы повреждения гепатоцита Перфорины цитотоксических лейкоцитов, токсины бактерий Баллонная дистрофия гепатоцитов Выход в кровь ферментов цитозоля Активация клеток Купфера Повреждение мембраны Нарушение митохондр. функции Повреждение цитоскелета Гибель клеток Снижение кол-ва АТФ Повреждение механизмов окислит. фосфорилирования Фиброзообразование Активация нелизосомальных протеиназ Цепная реакция ПОЛ

Лекарственные гепатиты Лекарственные поражения печени – причина 2 -5% случаев всех госпитализаций по поводу желтухи и 10 -20% - при развитии печеночной недостаточности (M. Russo et al. 2004) В Западной Европе острые лекарственные гепатиты составляют 15 -20% молниеносных гепатитов, в Японии – 10%, в России – менее 5% (А. И. Хазанов, 2007) Соотношение острых вирусных гепатитов и острых лекарственных гепатитов составляет 6 : 1 Возможно сочетание этиологических факторов (медикаментозно-вирусные, медикаментозно-алкогольные) поражения печени

Классификация токсического поражения печени, согласно МКБ-10 К 71. 0 Токсическое поражение печени с холестазом К 71. 1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом К 71. 2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита К 71. 3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита К 71. 4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита К 71. 5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита К 71. 6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках К 71. 7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени К 71. 8 Токсическое поражение печени с картиной других нарушений печени К 71. 9 Токсическое поражение печени неуточненное

Поражение печени Токсическое действие ЛС на клеточные мембраны гепатоцитов Активация ПОЛ Нарушение обмена белка, снижение синтеза альбумина, протромбина Повреждение внутрипеченочных желчных протоков Гибель гепатоцитов Клинические проявления: - острый гепатит (парацетамол, изониазид), - хронический гепатит (НПВС, нитрофураны), - неалкогольный стеатогепатит (амиодарон) - цирроз печени (метотрексат)

Время проявления гепатотоксичности n n Как правило на 5– 90 сут. после окончания терапии (затрудняет оценку связи НЛР с препаратом) Редко: в ходе терапии (напр. на 7– 10 сут) или до года после окончания приёма препарата

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Наиболее часто – холестатическая форма n Чаще дозозависимая n Проявляется через несколько дней от начала приёма препарата или после окончания терапии n Чаще у лиц пожилого возраста Реже – гепатоцеллюлярный некроз n Иммуноопосредованный механизм n Проявляется в более ранние, чем холестаз, сроки n Чаще у лиц молодого возраста и у женщин Смешанная форма Бессимптомное, незначительное повышение ферментов цитолиза не является классическим проявлением клинически значимой гепатотоксичности Andrade RJ, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10 -year period. Gastroenterology 2005; 129(2): 512 -21. Lucena MI, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology (Baltimore, Md) 2009; 49(6): 2001 -9

Диагностика поражения печени Клинические проявления – адинамия, диспептические расстройства, тупая боль в правом подреберье, гепатомегалия (на 2 -3 см) 2/3 больных, желтуха, обесцвечивание кала Определение биохимических показателей крови: - АСАТ - АЛАТ - Щелочная фосфатаза - билирубин, - γ-глутаминтранспептидаза, Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым - повышение аминотрасфераз в 2, 5 раза, увеличение ЩФ в 1, 5 раза от верхней границы нормы

Определение типа поражения печени R = АЛТ / ЩФ R < 2 – холестатический тип поражения R > 5 – гепатоцеллюлярный тип поражения 2 < R > 5 – комбинированный тип поражения Появление желтухи при гепатоцеллюлярном типе поражения свидетельствует об угрозе жизни. При снижении ПТИ < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое.

Факторы риска развития НПР 1. Возраст у новорожденных низкая скорость метаболизма препаратов 2. Пол – НПР у женщин чаще, чем у мужчин в 2, 5 - 3 раз 3. Наследственность – три варианта скорости метаболизма препаратов (медленный, обычный, быстрый) 4. Наличие сопутствующей патологии печени 5. Полипрагмазия: одновременный прием 4 – 5 препаратов приводит к развитию НПР в 4, 5% случаев 10 – 20 препаратов увеличивает риск НПР до 40% случаев

ГРУППЫ РИСКА НПР Лица пожилого возраста – возрастание риска с 55 лет Женщины молодого возраста – период беременности Andrade RJ, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10 -year period. Gastroenterology 2005; 129(2): 512 -21. Lucena MI, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology (Baltimore, Md) 2009; 49(6): 2001 -9

Лекарственные средства, вызывающие гепатотоксические реакции Гепатит Холестаз Повышение АСАТ, АЛАТ Аллопуринол Верошпирон Дилтиазем НПВС (диклофенак) Эуфиллин Эналаприл Эритромицин Кларитромицин Аллопуринол Амоксициллин Статины Цитостатики Амиодарон Противотуберкулезные препараты Пртивосудорожные средства Статины

Гепатотоксичность пенициллиновых антибиотиков Риск гепатотоксичных реакций - для амоксициллина 0, 2 -3 на 100 000 назначений - для амоксициллина/клавуланата 15 -17 на 100 000 назначений При сочетании факторов (возраст > 65 лет, женский пол, повторные курсы лечения) 1 случай на 1 000 назначений Для молодых пациентов характерны гепатоцелюлярные поражения, для пожилых – холестатические или смешанные Неблагоприятные исходы – 7% случаев Риск гепатотоксичности связан с клавулановой кислотой

Гепатотоксичность фторхинолонов Тяжелые НПР отмечены на прием тровафлоксацина и темафлоксацина – препараты отозваны с рынка. Групповой эффект фторхонолонов – повышение АЛАТ у 1 -5% пациентов Частота гепатита на прием левофлоксацина 1 случай на 1 млн. назначений (данные фармаконадзора во Франции). Риск гепатотоксичности на прием моксифлоксацина выше. Гепатоцелюлярных поражений на прием гемифлоксацина не описано.

Гепатотоксичность тетрациклинов Прием препаратов внутрь – редко вызывает лекарственные гепатиты 1, 5 – 3, 7 случая на 100 000 назначений. Характерным поражением печени является микровезикулярный стеатоз и холестаз. Близкий по структуре препарат тигециклин – лекарственные поражения печени не описаны.

Гепатотоксичность антибактериалных препаратов других фармакологических групп n Цефалоспорины (за исключением цефтриаксона) – редко вызывают токсические поражения печени n Карбапенемы – описаны единичные случаи острой печеночной недостаточности n Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) – смешанный тип поражения печени, у 50% больных бессимптомное повышение АЛАТ. Тяжелые поражения печени – редко n Оксазолидиноны (линезолид) – при длительном лечении описан единственный случай печеночной недостаточности в связи с нарушением функции митохондрий.

Редкие случаи гепатотоксичности n Нитрофураны (частота НПР 0, 0003%), главный фактор риска прием препарата > 10 дней n Нитроимидазолы (метронидазол) – единичные случаи лекарственного поражения печени

Гепатотоксичность аминогликозидов Потенциал гепатотоксичности – низкий, однако описаны единичные случаи серьезных НПР. У больных с заболеваниям печени повышается риск нефротоксичности аминогликозидов

Гепатотоксичность макролидов Низкий риск развития холестатической желтухи характерен для всех макролидов Внимание регулятора (FDA) привлекли исключительно сообщения о гепатотонекрозе, требующем трансплантации печени, на фоне приёма азитромицина

СООБЩЕНИЕ О НЛР ZMAX®. 2005− 2009 * AERS – Система по сбору информации о нежелательных лекарственных явлениях (в структуре FDA) US FDA. Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the Adverse Event Reporting System (AERS) between January – March 2010

Гепатотоксичность азитромицина Развитие у беременных острого повреждения печени, связанного с острым жировым гепатозом (в 21% случаев ассоциированного с лекарственными препаратами)1 угрожает жизни матери При наличии токсикозов беременных, явной или недиагностированной патологии печени у иных категорий пациентов, азитромицин увеличивает риск острого повреждения печени

МАКРОЛИДЫ И ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Пациент 45 лет Лечение острого бронхита азитромицином 500 мг + 250 мг – 4 суток Сопутствующая терапия – нет 7 сутки – токсический гепатит: ферменты цитолиза, гипербилирубинемия, клинические проявления Отсутствие маркеров вирусного гепатита А, B, С, массивный центролобулярный некроз (тонкоигольная биопсия) Итог антибактериальной терапии азитромицином – ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ на 78 сут. The Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP) 1997 г.

Классификация по клиническим исходам: Серьезные – способствуют развитию угрожающих жизни состояний, дефектов развития, злокачественных и доброкачественных состояний, инвалидизации пациента Несерьезные – все остальные состояния

ИЗВЕЩЕНИЕ О НЕБЛАГОПРИЯТНОЙ ПОБОЧНОЙ РЕАКЦИИ (НПР) ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Сообщение: первичное __________) ВРАЧ или другое лицо, сообщающее о НПР ФИО: Должность и место работы: Адрес учреждения: Телефон: Подпись: Дата: повторное (дата первичного) ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ Инициалы: Лечение: амбулаторное стационарное № амбулаторной карты или истории болезни _____ Возраст: _____ Пол: М Ж Вес (кг): _____ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ЛС), предположительно вызвавшее НПР Международное непатентованное название (МНН) Торговое название (ТН) Производитель, страна Номер серии Путь введения Сут. доза Дата начала терапии Дата обнаружения ПД Показание ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, принимаемые в течение последних 3 месяцев, включая ЛС принимаемые пациентом самостоятельно (по собственному решению) МНН ТН Путь введения Дата начала терапии Дата прекращения терапии НПР, предположительно связанные с приемом лекарственного средства Диагноз и/или симптомы: Дата начала НПР: ______/______ Дата разрешения: ______/_______ /______ Показание

При сборе информации о возникшей неблагоприятной побочной реакции обязательно учитываются: n все лекарственные средства, принимаемые пациентом в течение последних 3 месяцев (по назначению врача в стационаре, амбулаторно; вводимые бригадой скорой медицинской помощи, принимаемые пациентом самостоятельно); n при парентеральном введении препаратов учитываются лекарственные средства, используемые для разведения или совместного капельного введения; n аллергологический анамнез пациента, возможное наличие или отсутствие реакций на подозреваемый препарат в анамнезе

При развитии серьезных НПР или реакций, не предусмотренных в инструкции по применению ЛС : n Приостанавливается дальнейшее использование лекарственного о средства в лечебном учреждении n Препарат направляется для проведения экспертизы в «Воронежский ЦКК и СЛС»

«Гепатопротекторы» - препараты патогенетической направленности, препятствующие повреждающему воздействию экзогенных или эндогенных факторов на печень, усиливающие ее функцию и способствующие репаративным процессам в гепатоцитах «Гепатопротекторы» не имеют этиотропной направленности, но способствуют: • • • уменьшению клинических проявлений снижению биохимических показателей активности снижению воспаления и дистрофических изменений ткани печени усилению репаративных процессов в гепатоцитах ослаблению процессов фиброгенеза

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ: ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ЭФЛ ПРЕПАРАТЫ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРЕПАРАТЫ АДЕМЕТИОНИНА ПРЕПАРАТЫ РАСТОРОПШИ, ДЫМЯНКИ, АРТИШОКА И ДР. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ФЛАВОНОИДЫ ПРОЧИЕ разрешение интралобулярного холестаза, иммуномодулирующее, противовоспалительное, мембраностабилизирующее действие детоксикация внутриклеточных ксенобиотиков, разрешение гепатоцеллюлярного холестаза прямой антифибротический эффект (силимарин) Желчегонный эффект

Ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени, насчитывает более 1000 наименований Силимарины Гепабене, Карсил, Легалон, Гепатофальк-планта, Силибор Цинарины Цинарин, Хофитол, Ангирол Эссенциальные фосфолипиды Эссенциале форте Н, Эссливер форте, Эслидин, Лимолецитин Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота ЭСПА-липон, Тиоктацид, Тиолепта Желчные кислоты Сирепар, Гепатосан, Урсофальк, Урсосан Глицирризины Фосфоглив, Виусид Многокомпонентные фитопрепараты Галстена, ЛИВ. 52, экстрахолм, расторопша

Расторопша пятнистая – действующие компоненты n Силимарин – группа флавоноидных соединений, полученных в 1969 году из плодов расторопши пятнистой. n Содержит три изомерных соединения: силибинин, силидианин, силикристин в соотношении 3 : 1. СИЛИБИНИН является основным компонентом и по количеству и по выраженности вызываемых эффектов.

Антиоксидантное действие силибинина n связывает радикалы благодаря фенольной структуре и прерывает процессы ПОЛ. n тормозит образование малонового диальдегида и повышенное поглощение кислорода. n способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, повышая защиту органа от окислительного стресса и поддерживая ее дезинтоксикационную функцию.

S-аденозил-L-метионин (гептрал) основные эффекты Стимулирует процессы: трансметилирования (биосинтез фосфолипидов) транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин в процессах регенерации),

Эссенциальные фосфолипиды - полиненасыщенный фосфатидилхолин, образуется из полиненасыщенных жирных кислот (линолевая, линоленовая, олеиновая) Введение дополнительного остатка линолевой кислоты в молекулу фосфатидилхолина (DLPC) повышает ее гибкость, что способствует заполнению дефектов клеточной мембраны

Эслидин® - гепатопротектор с мощным детоксицирующим действием 1 капсула содержит Эссенциальные фосфолипиды 300 мг Метионин 100 мг Rx в 1 упаковке 30 капсул Вспомогательный компонент – масло соевое до 550 мг

Эслиди н® Метионин – активный участник II фазы обезвреживания ксенобиотиков МЕТИОНИН ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ • донатор подвижных метильных групп • предшественник глутатиона II фаза КОНЪЮГАТ Метилирование Связывание с глутатионом Глюкуронизация Сульфатация Биотрансформация ксенобиотиков может осуществляться преимущественно за счет II фазы: при патологии печени, при поступлении алкоголя, при наличии кетоновых тел

Требования к идеальному гепатопротектору n n n n Полная абсорбция, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, связывание высокоактивных повреждающих соединений, уменьшение воспаления, подавление фиброгенеза, стимуляция регенерации печени, отсутствие токсичности. n Препарат должен не только регенерировать митохондриальную мембрану (липидный бислой мембраны клетки), но и также восстанавливать энергетический обмен

Ремаксол Активные компоненты: n Янтарная кислота 5, 280 г n Никотинамид 0, 25 г n Рибоксин 2, 0 г n Метионин 0, 75 г Вспомогательные вещества: n Меглумин 8, 725 г n Натрия хлорид 6, 0 г n Калия хлорид 0, 3 г n Магния хлорид 0, 12 г n Натрия гидроксид 1, 78 г

Ремаксол Незаменимая аминокислота Высокая «печеночная» активность Максимальное участие в химических синтезах метилирования и антиоксидантной защиты метионин Образование энергии для обеспечения реакций метилирования. Антиоксидантн ая защита Янтарная к-та, инозин (рибоксин), никотинамид

Ремаксол - комплексный препарат, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов. n Янтарная кислота интенсифицирует клеточное дыхание, обеспечивая утилизацию кислорода тканями на фоне восстановления НАД-зависимого клеточного дыхания, при поражении печени ксенобиотиками повышает устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению. n Рибоксин (инозин) - стимулирует синтез нуклеотидов и обменные процессы в клетках, повышая их энергетический баланс. n Никотинамид – представляет простетические группы ферментов [ кодегидразы I и (НАД) и кодегидразы II (НАДФ)], являющиеся переносчиками водорода и осуществляющие окислительно-восстановительные процессы. n Метионин участвует в метаболических путях трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования, способствует увеличению текучести мембран гепатоцитов, что является важнейшим фактором их функционального состояния.

РЕМАКСОЛ Ø первый готовый к применению нормоосмолярный инфузионный раствор со сбалансированным ионным составом Ø несколько механизмов гепатопротективного действия Øвосстанавливает энергетический, пигментный и белковый баланс гепатоцитов Ø безопасен и хорошо переносится 13

Схема лечения препаратом РЕМАКСОЛ® n Продолжительность лечения 3 -12 дня n Суточная доза Ремаксола 400 – 800 мл (1 – 2 флакона) n Скорость введения 40 -60 кап/мин 47

Особенности лечения поражений печени 1. Срочная отмена препарата, вызвавшего поражение печени 2. При синдроме цитолиза – назначение глюкокортикоидов 3. Дезинтоксикационная терапия (ремаксол) 4. При цитолитическом и холестатическом поражении печени – адеметионин (гептал) 800 мг в/в 10 дней, затем 800 -1200 мг/сут внутрь 5. При холестатическом поражении печени – урсодезоксихолевая кислота 10 -15 мг/кг/сут в 3 приема 6 лактулоза 1 -1, 5 г/кг на 2 приема

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить. E. C. Lambert

Благодарю за внимание !