Скачать презентацию ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 1 q В лечебной Скачать презентацию ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 1 q В лечебной

ЛЕКАРСТ НЕВР С-МЫ ЭЛЕКТИВ.ppt

  • Количество слайдов: 35

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 1 ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 1

q В лечебной практике всех стран применяется около 20 тыс. индивидуальных оригинальных соединений и q В лечебной практике всех стран применяется около 20 тыс. индивидуальных оригинальных соединений и десятки тысяч комбинированных q Побочные реакции возникают у 5 -10% больных, принимающих различные ЛС. q В 3 -10% случаев побочные эффекты являются причиной обращения к врачу и госпитализации, а 34% больных нуждаются в интенсивной терапии q У 0. 3 -1. 5% стационарных больных побочные эффекты ЛС могут стать причиной летальных исходов 2

КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ – любое выявленное у КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ – любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением. 3

ЧТО ОТНОСИТСЯ К НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ЯВЛЕНИЯМ? Ø НЕПРЕДНАМЕРЕННОЕ ПОЯВЛЕНИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ОБЪЕКТИВНОГО (sign) ИЛИ СУБЪЕКТИВНОГО (symptom) ЧТО ОТНОСИТСЯ К НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ЯВЛЕНИЯМ? Ø НЕПРЕДНАМЕРЕННОЕ ПОЯВЛЕНИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ОБЪЕКТИВНОГО (sign) ИЛИ СУБЪЕКТИВНОГО (symptom) СИМПТОМА Ø АНОМАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ (КАК РАЗНОВИДНОСТЬ ОБЪЕКТИВНЫХ СИМПТОМОВ) Ø ПОЯВЛЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩЕГО СИМПТОМА 4

ВИДЫ НЕЖЕАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ • Нежелательные явления, не относящиеся к серьезным (non-serious, non-SAE) • Серьезные ВИДЫ НЕЖЕАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ • Нежелательные явления, не относящиеся к серьезным (non-serious, non-SAE) • Серьезные нежелательные явления (serious adverse events, SAE) • Нежелательные лекарственные реакции (adverse drug reactions, ADR) • Неожиданные лекарственные реакции (unexpected ADR) 5

КЛАССИФИКАЦИЯ В О З РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ – КЛАССИФИКАЦИЯ В О З РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ – все неблагоприятные и непреднамеренные реакции организма на препарат, принятый (введенный) в любой дозе. • Причинная связь между препаратом и нежелательным явлением должна быть как минимум вероятной, т. е. не может быть исключена. 6

КЛАССИФИКАЦИЯ В О З РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕОЖИДАННЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ КЛАССИФИКАЦИЯ В О З РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • НЕОЖИДАННЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ – нежелательные реакции, проявления или тяжесть которых не описаны в доступных материалах о препарате 7

СЕРЬЁЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Ø Смерть Ø Состояние, угрожающее жизни Ø Требующее госпитализации или продолжения СЕРЬЁЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Ø Смерть Ø Состояние, угрожающее жизни Ø Требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации Ø Приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности) Ø Развитие врожденного дефекта Ø Другое значимое с медицинской точки зрения событие 8

(Нежелательные явления) НЯ (нежелательные лекарственные реакции) НЛР ННЛР (неожиданные нежелательные лекарственные реакции) СНЯ (Серьезные (Нежелательные явления) НЯ (нежелательные лекарственные реакции) НЛР ННЛР (неожиданные нежелательные лекарственные реакции) СНЯ (Серьезные неожиданные явления) 9

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (ЛИНР) терминология ЛИНР – непредсказуемые и нежелательные эффекты со стороны нервной ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (ЛИНР) терминология ЛИНР – непредсказуемые и нежелательные эффекты со стороны нервной системы, вызванные лекарствами или связанные с их использованием 10

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (ЛИНР): эпидемиология • Частота НЛР среди стационарных больных составляет 6. 7% ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (ЛИНР): эпидемиология • Частота НЛР среди стационарных больных составляет 6. 7% • Частота фатальных НЛР среди госпитализированных больных составляет 0. 32% q Документально зафиксированные случаи НЛР среди неврологических больных составляют только один случай из 20 реально существующих! 11

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНР ü ü ü ЛИ энцефалопатии ЛИ нарушения сознания ЛИ нейропсихиатрические расстройства ЛИ КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНР ü ü ü ЛИ энцефалопатии ЛИ нарушения сознания ЛИ нейропсихиатрические расстройства ЛИ головные боли ЛИ припадки ЛИ двигательные расстройства ЛИ цереброваскулярные расстройства ЛИ поражения краниальных нервов ЛИ периферические невропатии ЛИ нервно-мышечные нарушения ЛИ миопатии 12

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНР (продолжение) ü ЛИ повреждения позвоночника и спинного мозга ü ЛИ асептический менингит КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНР (продолжение) ü ЛИ повреждения позвоночника и спинного мозга ü ЛИ асептический менингит ü ЛИ доброкачественная внутричерепная гипертензия ü ЛИ автономные нарушения ü ЛИ нарушения сна ü Синдром эозинофилии-миалгии ü Серотониновый синдром ü ЛИ синдром Гийена-Барре ü Злокачественный нейролептический синдром ü ЛИ гипофизарные расстройства 13

ЛИ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ Энцефалопатии как неспецифические ЛИ нарушения функционирования мозга Синдромы, связанные с ЛИ энцефалопатиями ЛИ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ Энцефалопатии как неспецифические ЛИ нарушения функционирования мозга Синдромы, связанные с ЛИ энцефалопатиями • Синдром Рейе • Токсическая ЭП новорожденных Вторичные энцефалопатии как ЛИ метаболические расстройства • Печеночная • Гипогликемическая • Гипонатриемическая • Уремическая • ЭП Вернике Лейкоэнцефалопатии: Энцефалопатии с поражением белого вещества мозга Вторичные Лейкоэнцефалопатии: ЛИ гипертензии Энцефалиты или энцефаломиелиты: Воспалительные или инфекционные повреждения ЦНС 14

ЛИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: классификация • Вторичные ЛИ ЦВЗ Ø сердечные аритмии Ø гипертензии Ø ЛИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: классификация • Вторичные ЛИ ЦВЗ Ø сердечные аритмии Ø гипертензии Ø гипотензии • ЛИ снижение церебрального кровотока • ЛИ гемореологические нарушения • ЛИ церебральный васкулит • ЛИ вазоконстрикция и вазоспазм • ЛИ тромбэмболические нарушения • ЛИ церебральные геморрагии • ЛИ иммунологические нарушения 15

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЦВЗ Аллопуринол, андрогены, антикоагулянты*, антинеопластические средства *, бетаадреноблокаторы, блокаторы Са ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЦВЗ Аллопуринол, андрогены, антикоагулянты*, антинеопластические средства *, бетаадреноблокаторы, блокаторы Са каналов, цитокины * (интерлейкин-2 и интерфероны), эпсилон-аминокапроновая кислота, дериваты эрготамина *, эритропоэтин, фенфлюрамин, никотин, нитраты, оральные контрацептивы *, тромболитики * 16 * Ассоциация доказана

ЛИ МИАЛГИИ И КРАМПИ ü Ингибиторы АПФ ü Антихолинестеразные средства ü Бета-адреноблокаторы ü Антагонисты ЛИ МИАЛГИИ И КРАМПИ ü Ингибиторы АПФ ü Антихолинестеразные средства ü Бета-адреноблокаторы ü Антагонисты кальция ü Колхицин ü Кортикостероиды и их отмена ü Диуретики ü Литий ü Препараты золота ü L-триптофан 17

ЭОЗИНОФИЛИИ-МИАЛГИИ Миалгии Артралгии Сыпь Периферические отеки Кашель и диспноэ Лихорадка Склеродерма Периорбитальные отеки Аллопеция ЭОЗИНОФИЛИИ-МИАЛГИИ Миалгии Артралгии Сыпь Периферические отеки Кашель и диспноэ Лихорадка Склеродерма Периорбитальные отеки Аллопеция Нейропатии 100% 73% 60% 59% 36% 32% 28% 27% 18

МЕДИКАМЕНТОЗНО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ (МИГБ)medical overuse headache (MOH) АБУЗУСНАЯ ГБ, ГБ «ОБРАТНОГО ЭФФЕКТА» Это головная МЕДИКАМЕНТОЗНО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ (МИГБ)medical overuse headache (MOH) АБУЗУСНАЯ ГБ, ГБ «ОБРАТНОГО ЭФФЕКТА» Это головная боль вызванная хроническим злоупотреблением аналгетиками и протвомигренозными пепаратами q. Распространенность АГБ: 3% в популяции и 14% среди больных с ГБ q 4. 4 -7. 7% населения принимают лекарства аналгетики не реже 1 раз в неделю q 2 -3% - ежедневно ЕЖЕДНЕВНЫЙ И ЕЖЕНЕДЕЛЬНЫЙ ПРИЕМ АНАЛГЕТИКОВ ПОВЫШАЕТ РИСК ХОНИФИКАЦИИ: ØМИГРЕНИ В 13. 3 РАЗА ØНЕМИГРЕНОЗНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ – В 6. 2 РАЗА ØЦЕРВИКАЛГИЙ – В 2. 4 РАЗА 19

КЛАССИФИКАЦИЯ М И Г Б МКГБ 2004 Головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов КЛАССИФИКАЦИЯ М И Г Б МКГБ 2004 Головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов Эрготаминовая Триптановая Аналгетиковая Опиоидная Комбинированная Другие формы Возможная МИГБ 20

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МИГБ • ГБ носят рефрактерный ежедневный характер • Вариабельность интенсивности, типа и КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МИГБ • ГБ носят рефрактерный ежедневный характер • Вариабельность интенсивности, типа и локализации боли • Низкий порог провокации боли физическим и эмоциональным напряжением • Отмена аналгетика приводит в резкому усилению боли • Спонтанный регресс через несколько дней после отмены аналгетика • Сопровождающие симптомы: астения, тошнота, гастроинтестинальные проявления, тревоа, утомляемость, депрессия • Нарушения памяти и концентрации внимания • Для злоупотребления эрготаминами характерно: похолодание конечностей, тахикардия, парестезии, гипертензия, мышечные 21 боли, слабость в ногах

Э Т А П Ы Ф О Р М И Р О В А Э Т А П Ы Ф О Р М И Р О В А Н И Я МИГБ Головная боль Эффективное средство Повышение дозы комбинирование Прием «заранее» «обратный эффект» 22

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИГБ ОТМЕНА «абузусного» препарата «синдром отмены» Купирование головной боли Лечение «синдрома отмены» ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИГБ ОТМЕНА «абузусного» препарата «синдром отмены» Купирование головной боли Лечение «синдрома отмены» ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ 23

ЛИ НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ • ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА – Делирий – Депрессия – ЛИ НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ • ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА – Делирий – Депрессия – Мания и гипомания – Галлюцинации – Кататония – Деменция 24

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ДЕПРЕССИЕЙ o o o o o Ингибиторы АПФ (эналаприл) Анаболические ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ДЕПРЕССИЕЙ o o o o o Ингибиторы АПФ (эналаприл) Анаболические стероиды * Антимикробные (изониазид) Противоэпилептические (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин) Анигистаминные (циметидин) Антигипертензивные (резерпин, клонидин) Антинеопластические (винкристин) НПВП (индометацин, напроксен) Оральные контрацептивы o Антивирусные (ацикловир, αинтерферон) o Бета-адреноблокаторы (надолол, пропранолол, тимолол) o Антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин, верапамил) o Холестерин-понижающие o Кортикостероиды o Дигиталис * o Тиазидные диуретики o Леводопа o Нейролептики o Барбитураты и бензодиазепины * o Отмена антидепрессантов и психостимуляторов * 25

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫ С ДЕМЕНЦИЕЙ ü Антихолинергические средства ü Антигипертензивные ü Противоэпилептические ü Антипсихотики ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АССОЦИИРОВАННЫ С ДЕМЕНЦИЕЙ ü Антихолинергические средства ü Антигипертензивные ü Противоэпилептические ü Антипсихотики (нейролептики) ü Бензодиазепины ü Кортикостероиды ü Цитокины (интерфероны и интелейкины) ü Триптофан 26

ОЦЕНКА ЛИНР: каузальная связь неврологического расстройства и лекарственного средства • Существует ли биологическое объяснение ОЦЕНКА ЛИНР: каузальная связь неврологического расстройства и лекарственного средства • Существует ли биологическое объяснение (патофизиология) для возникновения НЯ? • Имеет ли НЯ временную связь с НЯ лекарственного средства? • Является ли повторное использование позитивным? • Является ли повторная отмена позитивной? • Является ли НЯ уже известным и зарегистрированным? • Известно ли, что данное НЯ может наблюдаться в ходе естественного течения заболевания? • Является ли НЯ известным для сопутствующего лекарственного средства? 27

ЛИНР: оценка • Единичное описание случая • Множественные описания случаев • Результаты клинических испытаний ЛИНР: оценка • Единичное описание случая • Множественные описания случаев • Результаты клинических испытаний новых лекарственных средств • Обзоры безопасности лекарственных средств • Токсикологические исследования • Эпидемиологические исследования • Руководства нежелательных лекарственных реакций 28

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИНР • ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ • НЕПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ, т. е. нейротоксичность как следствие ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИНР • ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ • НЕПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ, т. е. нейротоксичность как следствие лекарственно-индуцированных расстройств других органов и систем • Факторы предиспозиции или факторы риска: – Связанные с пациентом – Связанные с лекарственным средством 29

ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ ü НАРУШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ü РЕТРОГРАДНЫЙ АКСОНАЛЬНЫЙ ТРАНСПОРТ 30 ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ ü НАРУШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ü РЕТРОГРАДНЫЙ АКСОНАЛЬНЫЙ ТРАНСПОРТ 30

ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО МЕТАБОЛИЗМА – Ингибирование АТФ-синтетазы – Нарушения утилизации кислорода – ПРЯМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО МЕТАБОЛИЗМА – Ингибирование АТФ-синтетазы – Нарушения утилизации кислорода – Энзиматические дисфункции – Селективная восприимчивость ЦНС ПОСЛЕДСТВИЯ НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО МЕТАБОЛИЗМА • Облегчение внутриклеточного входа Са 2+ • Образование свободных радикалов • Возбуждающие аминокислоты • Нарушения функционирования ионных каналов • Митохондриальные дисфункции • Нейротрансмиттерные нарушения • Активные метаболиты • Астроглиоз • Селективная клеточная смерть • Неизвестные механизмы 31

ВТОРИЧНЫЕ ЛИНР ü ЛИ кардиоваскулярные расстройства (аритмии, гипо- и гипертензии) ü ЛИ гематологические расстройства ВТОРИЧНЫЕ ЛИНР ü ЛИ кардиоваскулярные расстройства (аритмии, гипо- и гипертензии) ü ЛИ гематологические расстройства (нарушения гемостаза и микроциркуляции) ü ЛИ респираторные расстройства (гиповентиляция и церебральная гипоксия) ü ЛИ почечные расстройства (уремия) ü ЛИ печеночные расстройства (снижение ГАМКергической медиации) ü ЛИ электролитные и метаболические расстройства (гипонатриемия, гипогликемия, гипомагнезиемия) ü ЛИ дефицит витаминов (В 1, В 6, В 12) ü ЛИ эндокринные расстройства (гипо- и гипертиреоидизм) 32

ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЛИНР со стороны пациента ü Генетическая предиспозиция: фармакогенетические факторы ü Пожилой ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЛИНР со стороны пациента ü Генетическая предиспозиция: фармакогенетические факторы ü Пожилой возраст ü Наличие неврологического заболевания в анамнезе ü Использование здоровыми людьми нейротропных препаратов ü Нарушение функционирования мозга § Дегенеративные заболевания мозга § Интракраниальные объемные процессы § Повреждения мозга, в т. ч. инсульт и травма üНарушение проницаемости ГЭБ, в т. ч. Менингит üСистемные заболевания (с поражением почек и печени, ВИЧ) üНизкая комплаентность 33

ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЛИНР со стороны лекарственного средства ü Доза ЛС ü Скорость нарастания ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЛИНР со стороны лекарственного средства ü Доза ЛС ü Скорость нарастания Сmax ü Способ введения ü «Чистота» и селективность ü Лекарственные взаимодействия ü Отмена ЛС 34

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И КОНТРОЛЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ДЕЙСТВИЙ ЛС § § § § Анализ информации о ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И КОНТРОЛЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ДЕЙСТВИЙ ЛС § § § § Анализ информации о побочных и токсических эффектах ЛС (немедленного и отсроченного действия) Использование рекомендуемых доз ЛС Предпочтение использованию ЛС по зарегистрированным показаниям Построение индивидуальной схемы лечения с учетом: возраста. Пола, расы, факторов окружающей среды, режима и характера питания, сопутствующих заболеваний и состояний и известных фамакогенетических свойств) Постоянный мониторинг терапии Пересмотр и модификация схемы лечения при изменения состояния здоровья и обстоятельств жизни Анализ сопутствующей терапии (в т. ч. безрецептурных, а также биологически активные добавки, средств для наружного применения и др. ) Анализ предшествующего опыта приема ЛС 35