Лекарственная терапия Язвенной болезни желудка и 12 -перстной кишки Доцент курса клинической фармакологии ЗКГМУ им. М. Оспанова Г. А. Смагулова
Что такое пептическая язва ?
Определение l Язва, кратер которой распространяется за мышечный слой слизистой оболочки желудка (GU) или 12 -перстной кишки (DU). l Возникает в результате самопереваривания.
Эпидемиология Установленная частота распространения : 10% l Мужчины : женщины = 3 - 4 : 1 l Соотношение DU: GU = 3 : 1 l DU наступают на 10 -20 лет раньше чем GU l
Этиология & Патогенез
Этиология & Патогенез l Helicobacter pylori НПВП* & Aспирин Соляная кислота/пепсин курение Наследственная предрасположенность l Психологические факторы l l *Нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП
Факторы агрессии Кислота/Пепсин l H. pylori l НПВП l Курение I Факторы агрессии Факторы защиты l Слизисто-бикарбонатный барьер l Барьер апикальной мембраны l Кровоток в слизистой оболочке l Простагландины l Регенерация клеток эпителия Факторы защиты III Факторы агрессии + Факторы защиты II
Эволюция знаний ИЗРЕЧЕНИЯ g Нет кислоты, нет язвы g Нет кислоты, нет Нр, нет язвы g Нет Hp, нет НПВП, нет язвы
Электронная микроскопия
Helicobacter pylori
Helicobacter Pylori Gram - отрицательная бактерия со следующими характеристиками: – Медленнорастущая – Микроаэрофильная – Высокоподвижная – Спиральная – Продуцирует уреазу Marshall B. Lancet 1: 1983
Трансмиссия Helicobacter pylori Передача преимущественно происходит у детей и социально-экономический статус семьи является основным фактором риска, который отражает уровень санитарии и внутрисемейной гигиены. Путями передачи от человека к человеку являются: • • • Фекально-оральный путь гастро-оральный путь орально-оральный путь Существует животный резервуар инфекции (кошки, собаки, овцы), их роль в передаче инфекции человеку все еще на стадии обсуждения
Клинические доказательства того, что H. pylori играет главную роль в развитии пептической язвы l Частота наличия Hp при пептической язве. DU: 90 -100%; GU: 70 -90% l Эрадикация Hp улучшает заживление язвы. Заживление рефрактерных язв Сокращение курса лечения: с 4 - 6 недель до 1 -2 недель
Клинические доказательства того, что H. pylori играет главную роль в развитии пептической язвы l Эрадикация Hp значительно снижает частоту рецидивов и осложнений ЯБ. 50 - 70%/в год до < 5%/в год l Проспективные исследования показали, что лица инфицированные Hp имеют более высокий риск развития ЯБ. 15 - 20%
Гипотеза“Протекающей крыши ” Mucosal Barrier
Почему антисекреторные ЛС могут заживлять H. pylori-ассоциированную ЯБ Кислота Слизистый барьер Антисекреторные ЛС
Самое сильное доказательство патогенетической роли H. pylori в возникновении ЯБ – значительное снижение частоты рецидивов после эрадикации инфекции.
Вы знаете кто эти люди? Нобелевская премия по медицине за 2005 г. “За открытие бактерии Helicobacter pylori и установлении ее роли в развитии ЯБ” Барри Дж. Маршалл Дж. Робин Уоррен
Почему только часть носителей H. pylori имеют ЯБ? Вирулентная H. pylori Факторы хозяина Полиморфизм IL-1 B Факторы среды
Две наиболее распространенные формы пептической язвы l ассоциированная с H. pylori: 70 -85% l ассоциированная с приемом НПВП: 10 -25% Не-Hp, Не-НПВП ЯБ: 5 -30%
Кислота /Пепсин g По определению, пептическая язва возникает из-за самопереваривания кислотой и пепсином g. Активность пепсина является p. H-зависимой Пепсиноген переходит в пепсин при p. H < 4 Поддержание активности при p. H < 4 g. Обычно терапия направлена на подавление кислотности
Клинические проявления l Кислотная диспепсия при DU “ голодные ” боли в эпигастрии или дискомфорт; начало через 2 -4 часа после еды или ночью; купируются после еды или приема антацидов; l Кислотная диспепсия при GU более выраженная боль; начало сразу после еды; прием антацидов или еды мало облегчает боль;
Физикальный осмотр l Имеет ограниченное значение при неосложненной язве. l Боли в эпигастральной области при глубокой пальпации в период обострения. Чувствительность 50% Специфичность 50%
Атипичные язвы l Гигантская язва DU>2 см, GU>3 см l Язва препилорического отдела Боль наступает вскоре после еды. Плохо купируется антацидами Рвота l Постбульбарные язвы l Множественные язвы
Лабораторная диагностика l Установление H. pylori инфекции Обязательно l Тест по определению желудочной секреции Для исключения синдрома Золингера. Эллисона l Определение уровня гастрина в сыворотке крови Для исключения синдрома Золингера. Эллисона
ЭНДОСКОПИЯ ПРОТИВ РЕНТГЕНОГРАФИИ l Эндоскопия имеет более высокую точность диагностики по сравнению с рентгенографией. l При эндоскопии можно брать биопсию для исключения малигнизации и определения Hp. l При эндоскопии можно проводить лечебные манипуляции. l Цена l Риск
Дифференциальный диагноз Функциональная диспепсия: Эндоскопия l Синдрос Золингера-Эллисона (Гастринома) Эндоскопия + биопсия + р. Нметрия Язва – рак желудка: Эндоскопия + биопсия l Заболевания билиарной системы или поджелудочной железы: УЗИ, КТ l
Осложнения Кровотечение l Перфорация l Пенатрация l Пилоростеноз l Малигнизация (GU) l
Медикаментозная терапия Цели терапии l Удалить причину возникновения пептической язвы l. Уменьшение симптомов l Ускорение заживления язвы l Профилактика рецидивов язв l Предотвращение осложнений
Факторы агрессии Кислота/Пепсин l H. pylori l НПВП l Курение I Факторы агрессии Факторы защиты l Слизисто-бикарбонатный барьер l Барьер апикальной мембраны l Кровоток в слизистой оболочке l Простагландины l Регенерация клеток эпителия Факторы защиты III Факторы агрессии + Факторы защиты II
Стратегии по заживлению язвы l l Эрадикация H. pylori Подавление секреции соляной кислоты l Улучшение защиты слизистой
PGE 2 + Ац. Х M 3 + Ранитидин Гастрин Гистамин _ Проглюмид _ Мизопростл PGE рецептор _ Аденил + циклаза АТФ Ca++ + H 2 + ц. АМФ + Гастриновый рецептор Ca++ + Протеин Киназа (Aктивирование) K+ + H+ K _ Омепразол Протоновый насос Соляная кислота Париетальная клетка Просвет желудка _ Антациды
Антациды v Слабые основания для нейтрализации кислоты v Также тормозят образование пепсина (т. к. пепсиноген превращается в пепсин при кислой p. H) v На данный момент существуют : Алюминия гидроксид Магнезии гидроксид v Не все врачи прописывают правильный режим дозирования v Препараты безрецептурного отпуска для уменьшения симптомов желудочной диспепсии
Антациды – продолжение… Длительность действия : v 30 мин приеме на пустой желудок v 2 часа если пациент поел Побочные эффекты : v Al 3+ содержащие антациды – запоры (т. к. они расслабляют тонус гладкой мускулатуры желудка и снижают скорость его опорожнения) v Mg 2+ содержащие антациды – осмотическая диарея v При почечной недостаточности Al 3+ содержащие антациды – развитие
Антациды – Общие добавления v Симетикон – Снижают поверхностное натяжение, и т. о. уменьшают образование bubble. Добавляют для профилактики рефлюкса. v Альгинаты - Формируют мыльную пленку на поверхности содержимого желудка и уменьшают рефлюкс. v Оксетазаин – Поверхностный анестетик
Антациды - Взаимодействия v Адсорбируют ЛС и формируют нерастворимые комплексы, которые не могут всасываться. Клиническое значение: Взаимодействие можно предотвратить путем приема антацида за 2 часа до- или после приема другого ЛС.
Ответьте на вопрос v Рационально ли комбинировать два антацида : алюминия гидрохлорид и магния гидрохлорид?
Ответ v Комбинация обеспечивает относительно быструю и ожидаемо эффективную нейтрализацию HCL. (Магния гидрохлорид – быстрое начало действия Алюминия гидрохлорид - медленное начало действия ) v Комбинация сохраняет нормальное функционирование кишечника. (Магния гидрохлорид – диарея Алюминия гидрохлорид - запоры)
Антагонисты гистамина H 2 рецепторов v Обратимая конкурентная блокада H 2 гистаминорецепторов v Высокая селективность, никакого действия на рецепторы H 1 или H 3 v Очень эффективны в подавлении ночной секреции НСL ( т. к. она в основном зависит от уровня гистамина ) v Значительный эффект на стимулированную пищей секрецию кислоты (т. к. она зависит от уровня гастрина, ацетилхолина и гистамина)
Циметидин Ранитидин Фамотидин Низатидин Биодоступность 80 50 40 >90 Отн. Сила дейст. 1 5 -10 32 5 -10 Период п/в (час) 1. 5 - 2. 3 1. 6 - 2. 4 2. 5 - 4 Длительность действия (час) 6 8 Ингибирование CYP 450 1 0 0 150 20 150 Доза мг (разовая) 400 12 1. 1 -1. 6 8
H 2 блокаторы – побочные эффекты и взаимодействия v Исключительно безопасные ЛС v Циметидин может вызывать гинекомастию, галакторрею (т. к. имеет антиандрогенные свойства и повышает уровень оролактина) v Циметидин ингибирует CYP 450 и повышает концентрацию Варфарина, Теофиллина, Фенитоина и Этанола.
Ответьте на вопрос v Ваш друг спрашивает Вас, можно ли принимать H 2 гистамино-блокаторы перед приемом алкоголя для предотвращения обострения заболеваний желудка (gastric irritation). Какой H 2 блокатор Вы ему посоветуете принимать?
v. Ответ : Фамотидин v. Объяснение: Все H 2 блокаторы кроме фамотидина подавляют первичный метаболизм этанола в желудке и, тем самым, повышают его биодоступность.
Ингибиторы протоновой помпы ИПП (РPI) v Наиболее эффективные ЛС в противоязвенной терапии v Необратимая блокада of H+ K+ AТФ-азы v Пролекарства требующие активации в кислой среде v Weakly basic ЛС и накапливаются в канальцах париетальных клеток v Активируются в канальцах и связываются ковалентно с внеклеточным компонентом H+ K+ ATФ - азы v Секреция кислоты восстанавливается только после синтеза новой молекулы
Ингибиторы протоновой помпы Омепразол 20 мг 1 р/сутки. Эзомепразол 20 - 40 мг 1 р/сутки Данзопразол 30 мг 1 р/сутки Пантопразол 40 мг 1 р/сутки Рабепразол 20 мг 1 р/сутки
Ингибиторы протоновой помпы – Ф/кинетика v Дается в виде покрытых гранул в капсулах или таблетках, нельзя разжевывать v Пантапразол можно вводить в/в v Время полувыведения – 1. 5 часа v Т. к. требуется кислота для активации – давать за 1 час до еды Нельзя сочетать с другими ЛС, подавляющими секрецию соляной кислоты !
Ответьте на вопрос v На предыдущих слайдах было показано , что период полувыведения ИПП составляет в среднем 1. 5 часа, но эти ЛС назначаются 1 раз в сутки. Как Вы можете это объяснить? v Ответ: ИПП (P. P. I) – необратимо блокируют H+K+ATФ - азу (ЛС из серии «Hit and run» )
ИПП – Побочные эффекты и взаимодействия v Исключительно безопасные ЛС v Вызывают гипергастринемию, которая приводит к образованию карциноидных опухолей у крыс v Нет данных о выявлении таких опухолей у человека v Ингибируют CYP 450 и, следовательно, снижают метаболизм варфарина, фенитоина, и др. v Пантопразол и Рабепразол не имеют значимых взаимодействий
Ответьте на вопрос Пациент обратился к Вам в клинику ночью (ВОП, СП) с приступом изжоги. Вы хотите помочь ему быстро. Какой препарат Вы ему назначите?
Ответ : Антациды Объяснение : Антациды нейтрализуют уже секретированную в желудок кислоту. Все другие ЛС действуют на прекращение секреции соляной кислоты и не могут уменьшить симптомы по крайней мере в течении 45 минут.
ЛС защищающие слизистую оболочку желудка (СОЖ)
ЛС, защищающие слизистую оболочку желудка (гастропротекторы) v Сукральфат v Мизопростол v Препараты коллоидного висмута
Сукральфат v Комлексный сульфатированный дисахарид с гидроксидом алюминия v В кислой среде С. полимеризуется и связывается с белками некротизированной ткани язвы, формируя защитную пленку на поверхности язвенного дефекта v Назначается на пустой желудок за 1 час до еды v Конкурентное действие с антацидами, не назначать вместе с H 2 блокаторами ( т. к. для активации необходима кислота )
Мизопростол v Аналог простгандина PGE 1 v Умеренно тормозит секрецию соляной кислоты v Стимулирует секрецию слизи и бикарбонатов v Увеличивает кровоток в СОЖ v Назначается для профилактики НПВП индуцированных язв v Диарея и cramping боли в животе – 20 % v Не так популярен как ИПП, хотя значительно эффективен и хорошо переносится
Препараты коллоидного висмута v Создают защитную пленку на поверхности язвенного дефекта, стимулируют секрецию слизи и бикарбонатов v Прямое антимикробной действие на H. pylori v Могут вызывать потемнение кала и tongue, дифференцировать с меленой v Не назначать длительно – висмутовая токсичность Доступные препараты: v Висмута субсалицилат – в США v Висмута субцитрат – Европа, Россия, РК v Висмута динитрат
Ответьте на вопрос v Беременная женщина (первый триместр) пришла к вам на прием с клиникой язвенной болезни желудка. Какой препарат вы ей назначите ?
v Ответ : Антациды или сукральфат v Объяснение: H 2 блокаторы могут проникать через плаценту и секретируются через грудное молокою. Безопасность ИПП у беременных еще не установлена. Мизопростол вызывает аборты. Препараты висмута вызывают интоксикацию висмутом.
Эрадикация H. pylori
Тройная терапия v BEST – ЛУЧШАЯ из схем тройной терапии Омепрзол / Ланзопразол Кларитромицин - 20 / 30 мг 2 раза в день - 500 мг дважды в день Амоксициллин / Метронидазол - 1 мг / 500 мг 2 р/д v В течении 14 дней, затем продолжить прием ИПП до 4 – 6 недель v Короткая схема 7 – 10 дней не так эффективна
Тройная терапия -cont … Другие схемы ТТ: v Висмута субцитрат – по 2 таб 4 раза в день Метронидазол - 250 мг 4 раза в день Тетрациклин - 500 мг 4 раза в день v Ранитидина висмута цитрат - 400 мг 2 р/д Тетрациклин - 500 мг 2 р/д Кларитромицин / метронидазол – 500 мг 2 р/д
Четырехкомпонентная терапия v Назначается при неэффективности трехкомпонентной схемы v Омепразол / Ланзопразол - 20 / 30 мг 2 р/д Висмута субцитрат - по 2 таб 4 р/д Метронидазол - 250 мг 4 р/д Тетрациклин - 500 мг 4 р/д
Вы узнали о ЛС применяемых для лечения пептической язвы. Какие ЛС могут сами вызывать пептическую язву ? ЛС вызывающие пептическую язву Ø Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Ø Глюкокортикоиды (ГК) Ø Цитотоксические ЛС
v Стресс индуцированные язвы после травмы головы Язва Кушинга (Cushing’s ulcer) v Стресс индуцированные язвы после тяжелых ожогов Язва Кёрлинга (Curling’s ulcer)
НПВП & Пептическая язва
Соляная кислота играет ведущую роль в НПВП – ассоциированных поражениях желудка и 12 -п. кишки Бикарбонатный слой Поверхностные эпителиальные клетки
Режим терапии «первой линии» • Трехкомпонентная схема терапии с омепразолом (20 мг 2 раза в день), амоксициллин (1 г 2 раза в день), и кларитромицин(500 мг 2 раза в день) в течении 7 - 14 дней. • Более длительное лечение (14 versus 7 дней) может оказаться более эффективным в заживлении, но это мнение остается спорным.
Режим двух-компонентной терапии • Двойная терапия включает в себя использование ИПП плюс один антибиотик (амоксициллин или кларитромицин). • Данная схема не может быть рекомендована в качестве стартовой , т. к. ее эрадикационные возможности значительно ниже чем стандартные режимы терапии. • Тем не менее, FDA в США не запрещает применение 2 -недельного курса двухкомпонентной терапии с ИПП и кларитромицином или амоксициллином • (омепрзол 40 мг в день и кларитромицин 500 мг 3 раза в день или ланзопразол 30 мг 3 раза в день и амоксициллин 1 г 3
Клинические руководства (Guidelines) Европейской группы по изучению Helicobacter Pylori • Рекомендованная первая линия терапии • ППИ или ранитидина висмута цитрат • в комбинации с кларитромицином и амоксициллином / метронидазолом. • Четырех – компонентная схемя была рекомендована как терапии «второй линии» и включала: ППИ, препараты
Режим ИПП, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг, все 2 раза в день в течении 7 -14 дней Комментарии 1 -ая линия терапии – режим выбора (можно заменить амоксициллин на метронидазол 500 2 раза в день у пациентов с аллегрией на пенициллины) Висмут 525 мг, метронидазол 500 мг, тетрациклин 500 мг, всё 4 раза в день с ИПП 2 раза в день в течении 7 -14 дней Можно использовать как 1 -ую линию терапии (7 -14 дней), но в основном применяют как резерв для повторной терапии (14 дней) ИПП, амоксициллин 1 г, метронидазол 500 мг, всё 2 раза в день в течении 14 дней 1 -ая линия терапии у пациентов с аллергией на макролиды и резерв для повторного лечения при неэффективности 1 -ой линии терапии (режима выбора)
Режим Комментарии ИПП, левофлоксацин 250 500 мг, амоксициллин 1 г, всё 2 раза в день в течение 14 дней ИПП, рифабутин 150 мг, амоксициллин 1 г, всё 2 раза в день в течении 14 дней ИПП 3 раза в день плюс амоксициллин 1 г три раза в день в течении 14 дней Терапия «отчаяния « при неэффективности первых двух курсов терапии Альтернативная терапия "rescue"
Неэффектиность терапии • У 20 % пациентов первоначальная эрадикация бывает неэффективна • Границы эрадикации - 46 % при двойной схеме терапиии • Границы эрадикации - 70% при трехкомпонентной схеме терапии с ИПП • Границы эрадикации - 80 % при трехкомпонентной схеме терапии с ранитидин висмута цитратом • Границы эрадикации - 76% при четырехкомпонентной схеме терапии
Неэффективность терапии, Рекомендации • Для пациентов у которых первый курс эрадикации H. pylori оказался не эффективным, – Использовать альтернативную 3 -х компонентную схему, применяя препараты из др. групп ИЛИ – 4 -компонентная схема терапии, состоящая из ИПП 2 раза в день и тройная схема с висмутсодержащим ЛС ( Де-нол 120 мг, тетрациклин 500 мг и высокие дозы метронидазола 500 мг – все 4 раза в день) предпочтительно во время еды в течении 14 дней.
АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ • Зная, что резистентность к макролидам развивается быстро, об этом необходимо помнить при выборе 2 -ой линии терапии, содержащей кларитромицин • Предшествующее назначение макролидов или метронидазола также увеличивает риск развития резистентности к кларитромицину и метронидазолу.
АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ • Рутинное определение чуствительности к антибиотикам H. pylori не рекомендуется. • Однако, пациентом с рефрактерностью к терапии можно провести микробиологическое исследование и определить чувствительность к антибиотикам.
Заключение • Те пациенты, у которых были неэффективны обе попытки эрадикации, относятся к группе особого риска. • Необходимо определять индивидуальную чувствительность к антибиотикам, но обычно мы забываем про это и назначаем терапию «риска» . • Альтернативная схема «риска» : левофлоксацин (250 - 500 мг), амоксициллин (1 г) и ИПП, всё дважды в день в течении 2 -х недель
Пробиотики • Пробиотики являются специальными живыми микробиологическими агентами, оказывающими положительный эффект на микроэкологию кишечника и улучшающими состояние здоровья. • Лактобациллы и бифидобактерии продуцируют бактериоцины, которые могут угнетать рост H. Pylori и ее тропность к эпителиальным клеткам • Ряд исследований показали снижение частоты ПД применении пробиотиков в качестве адьювантной терапии при эрадикации H. pylor
Частота заживления DU после 4 недель лечения различными противоязвенными ЛС %
Профилактика рецидивов & Предотвращение осложнений l Эрадикация. H. pylori Цена - эффективность частота рецидивирования < 5%/год l Поддерживающая терапия половина СД H 2 -гистаминоблокатора 1 раз день в течении 6 месяцев и дольше частота рецидивирования около 25%/год
Лечение и профилактика НПВП – ассоциированных язв l Прервать l. Лечение прием НПВП Medical ИПП Высокие дозы H 2 -гистаминоблокаторо l Профилактика Эрадикация H. pylori ? Мизопростол (PGE 2) ИПП Сукралфат, Де-нол ?
Хирургическое лечение l l В редких случаях Показания для операции: Перфорация Непрекращающееся кровотечение Обструкция выходного отдела желудка (Рубцовый стеноз) Злокачественная трансформация l Хирургические возможности
Установить диагноз (ФГДС или РЖКТ) Язва желудка биопсия, исключить c-r Эндоскопический контроль за заживлением Язва 12 -п. к. Оценить патогенез: H. pylori НПВП курение Насл. предрасположенность Гастрин в сыворотке крови Терапия: Эрадикация H. pylori Снижение кисльности Повысить защиту слизистой Документированная эрадикация H. pylori Осложнения –Хирургическое лечение (пилоростеноз, перфорация, кровотечение, малигнизация, пенетрация
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Лекарственная терапия Язвенной болезни желудка и 12 -перстной
лечение ЯБ.ppt