Лекарственная гепатотоксичность. Возможности профилактики и лечения. Абашин Сергей Юрьевич
Структура заболеваний печени Т. Е. Полунина, И. В. Маев Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, 2 лечение //Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2012. - № 1. – С. 35 -40
Причины лекарственной гепатотоксичности • Правила регистрации и клинических исследований новых лекарственных средств (в частности, количество пациентов, включенных в клиническое исследование). • Остановить клинические исследования нового препарата может выявление хотя бы у одного из пациентов повышения активности аминотрансфераз > 8 норм
Правила клинических исследований • Для достоверного выявления побочного явления исследуемая группа пациентов должна втрое превышать среднюю частоту этого явления в популяции • Для выявления тяжелой лекарственной печеночной недостаточности с частотой развития 1: 1000 (0, 1 %) в клинические исследования необходимо включать не менее 3000 пациентов, а при частоте 1: 10000 (0, 01 %) — 30 000 пациентов.
Причины лекарственной гепатотоксичности • Условия реального клинического применения лекарственного средства способствуют увеличению частоты лекарственной гепатотоксичности: расширяются критерии отбора пациентов, снижается контроль режима дозирования и переносимости, увеличивается продолжительность лечения, одновременный приём других препаратов
NB! • Указание в инструкции к лекарственному препарату на редкость (или даже «чрезвычайную редкость» ) развития тяжелой гепатотоксичности должно не столько успокаивать, сколько настораживать врача!
Роль печени в метаболизме ЛС • Печень — центральный орган поддержания метаболического гомеостаза. • Функционирует даже при уменьшение массы действующих гепатоцитов на 40– 50 % • Нарушение некоторых функций печени, не сопровождающееся изменением структуры печени на клеточном уровне может приводить к изменениям фармакокинетики, а иногда и фармакодинамики применяемых лекарств, а также профиля их токсичности.
Критерии значимой ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ • Частое или выраженное (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) повышение активности аланинаминотрансферазы (Ал. АТ, АЛТ) • Увеличение отношения Ал. АТ/Ас. АТ выше 1. 6 (более надежный признак) • Гипербилирубинемия.
Гепатотоксичность лекарственных средств (ЛС) • ПОТЕНЦИАЛЬНО - ЛЮБОЕ ЛС • Зависит от способа его применения (доза, длительность и путь введения…), от индивидуальных особенностей организма • Самые частые причины лекарственной гепатотоксичности – алкоголь и парацетамол. • Каждый третий человек на планете заражен гепатитом. (Более 2 млрд. человек (ВОЗ, 2011 г. )
Патогенез гепатотоксичности • Два класса: цитотоксические и холестатические. Их сопровождают патологические реакции: некроз, стеатоз, холестаз, фиброз (цирроз). • Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом. Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Гепатотоксичность может иметь смешанный характер (алкоголь – стеатоз + отек стенки 12 -п кишки).
СТЕАТОЗ (жировое перерождение печени) • Избыточное накопление жира в гепатоцитах + снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. • Это самое раннее проявление гепатотоксичности.
Профилактика лекарственной гепатотоксичности • Учет аллерго- и лекарственного анамнеза. • Исключение полипрагмазии. Перед назначением облигатно и факультативно гепатотоксичных средств - проверить функциональное состояние печени, добавить гепатопротектор. Допустимо повышение активности Ал. АТ - до 2, 5 норм при отсутствии иных симптомов поражения печени.
Лечение Отмена препарата=Регресс в течение 2 -8 недель при печёночноклеточном поражении, до 6 месяцев при холестатическом варианте поражения þ ГКС при иммуноопосредованном поражении; þ Дезинтоксикационная терапия; þ Специфическая терапия: N-ацетилцистеин (Флуимуцил) – антидот парацетамола; карнитин; þ Тяжелые поражения - эфферентная терапия, трансплантация; þ Гепатопротекторы. þ
Основные требования к идеальному гепатопротектору (R. Preisig) • • • достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности.
РЕМАКСОЛ®: состав А 05 ВА – гепатотропные препараты Действующие вещества: Метионин – 0, 75 г Янтарная кислота – 5, 280 г Инозин – 2, 0 г Никотинамид – 0, 25 г Вспомогательные вещества: N-метилглюкамин – 8, 725 г Натрия хлорид – 6, 0 г Калия хлорид – 0, 3 г Магния хлорид – 0, 12 г Натрия гидроксид – 1, 788 г Вода д/инъекций до 1 л Синтез адеметионина §Восстановление мембраны §Восстановление детоксицирующей функции §Стимулирование процессов регенерации Запуск цикла Кребса §Энергокоррекция §Борьба с гипоксией 15
Ремаксол • Инфузионных гепатопротекторов, содержащих метионин – пока НЕТ • Гепатопротекторное действие обусловлено сбалансированным и запатентованным составом • Для пополнения пула органических кислот цикла Кребса достаточно сукцината как стимулятора синтеза восстановительных эквивалентов в клетке. • Биологический смысл – ресинтез клетками АТФ.
Суханов Д. С. , Оковитый С. В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулезными средствами. – Санкт -Петербург, 2012. – 64 с.
Основные направления действия Ремаксола 1) Прямое - связанное с воздействием на печень активных компонентов препарата 2) Непрямое - объём-зависимое детоксицирующее, связанное с разведением токсических веществ и увеличением диуреза вводимым объемом жидкости
РЕМАКСОЛ®: показания к применению v Нарушения функций печени вследствие острого или хронического ее повреждения § Токсические гепатиты § Алкогольные гепатиты § Лекарственные гепатиты v Вирусные гепатиты РЕМАКСОЛ®: схема лечения Продолжительность Суточная доза Ремаксола Скорость введения 3 – 12 дней 400 – 800 мл (1 – 2 флакона) 40 -60 кап/мин. (2 -3 мл/мин. ) 19
Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов АДЕМЕТИОНИН (ГЕПТРАЛ) БЕТАИНА ЦИТРАТ (ГАСТРОФЕКТ) РЕМАКСОЛ Препараты данной группы способны уменьшать явления токсемии при печеночно-клеточной недостаточности, образуя метаболиты, обладающие детоксицирующим эффектом
Клиническая эффективность Ремаксола (по данным клинических исследований) • Наиболее заметное действие оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет применять в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических режимах. • Установлена эффективность при лекарственных (противотуберкулезными и противоопухолевыми агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени. Получены первые данные об эффективности препарата при неалкогольной жировой болезни печени. • Обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия.
Заключение • Лекарственное поражение печенипотенциально фатальное осложнение любой медикаментозной терапии. • Эффективность лекарственной терапии зависит от функционального состояния печени. • При невозможности элиминации этиологического фактора лекарственной гепатотоксичности – гепатопротектор является методом терапевтического выбора.
Скачать презентацию Лекарственная гепатотоксичность Возможности профилактики и лечения Абашин Сергей
daad4fb9e5c0032eba17ba55fcea2f2a.ppt