– лекарственная форма для наружного применения,

– лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью прилипать к коже (ГФ XI) В 135 г. до н. э. царь Пергама Аттал III применял для лечения ран свинцовый пластырь. Emplastrum diachylon (греч. dia с и chylon сок) древние греки изготовляли его кипячением окиси свинца и жира с растительными соками На древней Руси пластырь определяли как «плат зелием врачевским намазан и к язвам тела привязаемый» . Взять травы свежей козлика (валерианы) с 40 лот (лот = 12, 8 г) из борова сала свежего и сала оленя по 32 лота, траву мелко порезать и утолочь с помянутым салом, умеренном угольном огне жарить, помешивая непрестанно, чтоб не пригорело; потом ак вся водная влага из травы выйдет, процедить и выдавить тисками; к сему придать от воску, смолы еловой 8 лот, сие на умеренном огне сгустить и мешать, пока простын (Русский рукописный лечебник XVII в. )

Шведский химик и аптекарь К. Шееле (автор открытия глицерина) изучил в конце XVIII в. химизм получения свинцового пластыря из свинцового глета (свинца оксида) и оливкового масла Пластыри вливали в бумажные капсулы или выкатывали в цилиндрические палочки (magdalcones) руками или пластырной машиной. Величину и форму пластырей указывали на рецепте: 0, 25 или 0, 125 листа бумаги, форма ладонной поверхности большой или небольшой руки, форма большой или небольшой ладони, форма игральной карты, формы уха. Во всех аптеках имелись формы или рамки из листового железа или цинка. Общая статья «Пластыри — Emplastra» впервые была включена в Российскую фармакопею 1866 г. (ГФ І). В состав пластырей входили смолы, камедистые смолы, терпентин, воск, сало, порошки, экстракты, мыло и некоторые другие вещества (обыкновенные пластыри). Эмпирический уровень технологии пластырей: Статья «Липкий пластырь» : «Древнейший липкий пластырь предпочитается свежему» (старый высохший пластырь не содержал воды и глицерина, снижавших стабильность и липкость). Каучуковые пластыри впервые были описаны в ГФ V (предложены в 1888 г. )

Пластыри в Российской фармакопее 1802 г. Наименование Состав и способ изготовления Применение Варят в колбе смесь из 1 унции «самого лучшего» мелкоизмельченного рыбьего клея, 1 го золотника Пластырь английский росного ладана и 12 унций винного спирта до Заживляющее, на свежие (Emplastrum Anglicum) образования однородной массы, процеживают и охлаждают. Слегка нагретую массу кисточкой наносят легкие раны слоями на шелковые «лоскутки» Пластырь болиголовный с Сплавляют 2 фунта желтого воска и 1 фунт Разрешающее, разбивающее, деревянного масла, процеживают, добавляют 6 унций отворяющее, мягчительное аммониаком (Emplastrum cicutae экстракта болиголова и по 8 унций аммониака и при раке, твердых опухолях, cum ammoniaco) порошка травы болиголова желваках желез Сплавляют 1 фунт желтой смолы, 8 унций желтого Мягчительное, Пластырь восковой воска, 4 унции бараньего сала и 2 унции терпентина, нагнаивающее на язвы, (Emplastrum citrinum) процеживают и добавляют 0, 5 унции порошка корня желтого имбиря которые назреть должны Варят на слабом огне, непрестанно помешивая, 6 Разбивательное, внутрь Пластырь глетный унций деревянного масла и 3 фунта порошка глетного, вгоняющее, сушительное при прибавляют понемногу уксус до тех пор, пока смесь не (Emplastrum lythargyri, получит густоту пластыря. Если к каждому фунту этого смягчении влаги в язвы, обжогах, в воспаление communae Diachylon simplex) пластыря прибавить по 2 унции белой смолы, то получится липкий пластырь пришедших Мягчительное и Сплавляют 24 унции белой смолы, 16 унций бараньего разрешающее; опухоли Пластырь донниковый, или сала, 20 унций желтого воска, 4 унции деревянного водяные около ушных желез мелилотный (Emplastrum meliloti) масла и добавляют 12 унций порошка травы и цветов донника и желез миндалеобразных, опухоли в пахах, недавно отвердевшая шуляпа Пластырь клеевой составной Расплавляют на слабом огне 2 фунта глетного Мягчительное, пластыря, прибавляют отдельно расплавленные (Emplastrum gummosum компоненты: аммониак, порошок гальбана, терпентин нагнаивающее при нарывах, опухолях желез Diachylon compositum) по 2 унции, тщательно перемешивают Расплавляют 3 фунта глетного пластыря, прибавляют Пластырь мыльный 0, 5 фунта измельченного мыла вологодского, Опухоли, лом в суставе, (Emplastrum saponatum) смешанного с 1 унцией камфоры. Изготовленный пластырь хранят «в пузыре, маслом вымазанном» грыжа Расплавляют воска желтого 4 унции, терпентина 1 фунт, прибавляют 4 унции порошка шпанских мух и 3 Возбуждающее, краснящее, Пластырь нарывной, или золотника камфоры, растворенной в 2 х унциях нарывное при параличе, шпанских мух (Emplastrum деревянного масла. Примечание. Вместо этого слабости, водяном ударе, нарывного пластыря берут восковой пластырь, укусе бешеной собаки, vegicatorium cantharidum) наносят его на полотенце и посыпают порошком лишае и других болезнях шпанских мух Сильно разрешающее, Пластырь ртутный Расплавляют 1 фунт глетного пластыря, прибавляют 3 разбивательное, при

ПЛАСТЫРИ 1. Агрегатное 3. Медицинское 4. Тип дисперс- состояние 2. Состав назначение ной системы Жидкие Обыкновенные Эпидерматические Растворы кожные клеи – жидкости, Свинцовые Энтерматические Сплавы оставляющие на коже после Свинцово восковые Диадерматические Суспензии испарения Свинцово смоляные растворителя Смоляно восковые Комбинированные пленку Твердые Лейкопластырь плотные при Мозольный комнатной Каучуковые Бактерицидный температуре и размягчающиеся, Перцовый Липкие при температуре тела Перевязочные Неотизоль Пленкообразующие ПБ 2 Лиофузоль

Обязательный компонент свинцовое мыло (соли свинца с высоким содержанием высших жирных кислот). Преимущества: 1. Легко сплавляются со смолами, воском; 2. Хорошо смешиваются с лекарственными веществами; 3. Устойчивы при хранении; 4. Воздухо- и влагопроницаемы; Недостатки: неиндифферентность - при длительном контакте с водой вызывают дерматоз (свинцовое отравление) Простой свинцовый пластырь (Emplastrum Plumbi simplex, Emplastrum diachylon simplex). Состав: смесь равных количеств Pb. O, свиного жира и масла подсолнечного с добавлением Н 2 О в количестве, необходимом для образования однородной пластической массы смесь свинцовых солей олеиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот Получение свинцового мыла (омыление масла в котлах)

Технология простого свинцового пластыря 1. Сплавление свиного жира и подсолнечного масла 2. Измельчение и просеивание Pb. O 3. Приготовление водной суспензии Pb. O 4. Омыление жиров суспензией Pb. O (варка пластыря при 100 1100 С, при постоянном перемешивании и добавлении Н 2 О) 5. Отмывка глицерина 6. Удаление (вываривание) Н 2 О

Сплав свинцового пластыря с различными смолами (канифоль) плотная консистенция, размягчающаяся при температуре тела. Сплав простого свинцового пластыря с пчелиным воском и ланолином. Сплавы смол и воска, в состав могут входить жиры и углеводы (Мозольный пластырь: р р к ты салициловой в канифоли, парафине и петролатуме) На основе натурального невулканизированного каучука. (Лейкопластырь, бактерицидный пластырь, перцовый пластырь, салипод)

Технология каучукового пластыря Лейкопластырь (Leucoplastrum) Липкий пластырь эластичный намазанный ( Emplastrum adhaesivum elasticumextensum) Каучук натуральный, канифоль, цинка оксид, ланолин б/в, парафин, неозон (параоксидифениламин) 1. Приготовление резинового клея (раствор каучука и канифоли в бензине) 2. Приготовление пасты антистарителей (смесь ланолина с антистарителем) 3. Приготовление цинковой основы (смесь ланолина, парафина и цинка оксида 4. Смешивание и гомогенизация пасты антистарителей, цинковой основы в резиновом клее 5. Нанесение пластырной массы на основу (ткань)

Родоначальником жидких пластырей ― коллодий, (изобрели в 1846 г. Menard и Floris Domonte в Париже, ввели в медицинскую практику в 1848 г. Maynard и Bigelow в Бостоне) Технология коллодия: 8 ч. простой азотной кислоты с удельным весом 1, 380 смешивали в высокой бане с 20 ч. серной кислоты с удельным весом 1, 830 и в охлажденную до 20°С смесь помещали в чистую вату (1 ч. ) и оставляли ее в жидкости при 15— 20°С на 24 ч. Вату переносили в стеклянную воронку и промывали большим количеством воды до нейтрального р. Н. После этого вату выжимали и сушили с предосторожностью при 25°С. Полученная гремучая вата (коллоксилин) должна быть белого цвета, нейтральной реакции и полностью растворяться в смеси эфира и этанола. Из гремучей ваты изготовляли коллодий путем растворения 1 ч. коллоксилина в смеси 21 ч. эфира и 3 ч. 90% этанола. Коллодий, вылитый тонким слоем, после улетучивания этанола и эфира, дает бесцветную, прозрачную, сплошную пленку. Коллодий эластический содержал в качестве пластификатора бальзам перуанский, глицерин или масло касторовое 2 %. Фуропласт (с перхлорвинилом), Микопласт (с левомицетином), Клеол

Трансдермальные терапевтические системы лекарственные формы нового поколения, предназначенные для введения ЛВ в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров в течение длительного времени по заданной программе.

Преимущества ТГС Быстрое действие лекарств Отсутствие эффектов инактивации или снижения активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятных реакций Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата) Уменьшение необходимой дозы препарата (снижение потерь, связанных с метаболизмом. Ограничения в применении ТГС Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами Высокий расход ЛВ и стомость системы Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств,

Эпидермис – наружный или роговой слой, отвечает за "барьерную" функцию. Он состоит из дегидратированных клеток (с содержанием 20% воды), окруженных липидами. В эпидермисе нет кровеносных сосудов. Дерма – соединительнотканный серединный слой. Гиподерма (Подкожная клетчатка) – образованна жировой соединительной тканью, с содержанием в клетках до 70% жидкости. Кровеносные сосуды – артерии, вены и лимфатические сосуды проникают в кожу из подлежащих мышц и тканей. В гиподерме они образуют глубокое сосудистое сплетение, обеспечивающее питание тканей.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) ТТС мембранные матричные градиентные микрорезервуарные ТТС с контролируемым с контролируемой с контролируемым проникновением диффузией градиентом распределением через полимерную из полимерной ЛВ в резервуаре микрорезервуаров мембрану матрицы

Структура мембранной и матричной ТТС

ТТС резервуарно-мембранного ТТС матричного типа (Ravioli) 1 покровная пленка, предохраняющая от высыхания (металлопластиковый ламинат) 2, 2 А резервуар с жидким, твёрдым или гелеобразным лекарственным веществом 3 полимерная мембрана (сплошная или микропористая) с контролируемым высвобождением Полимерные мембраны (матрицы): 4 адгезив для крепления на коже поропластик (триацетатцеллюлоза), сополимеры этиленвинилацетата, 5 антиадгезионное покрытие, удаляемое перед аппликацией на кожу полиэтилен с винилацетатом, ацетатцеллюлозу, этиленвинилацетат с этилцеллюлозой, сшитый поливинилпирролидон с поливинилом, коллаген с хондроитинсульфатом, высокомолекулярный поливинилпирролидон с полиэтиленоксидом 400 и др.

Транспорт лекарства в трансдермальных системах доставки ( согласно G. Cleary, Cygnus Inc. , Redwood City, CA. )

Первая ТТС создана в США фирмой Alza в 1970 х годах ТРАНСДЕРСКОП обеспечивает высвобождение скополамина со скоростью 0, 5 мг в течение 3 х дней и применяют для профилактики и лечения морской болезни. ТДТС имеет округлую форму для крепления за ухом на сосцевидном отростке, так как на этом участке кожи хорошо адсорбируется ЛВ. Покровная плёнка окрашена в телесный цвет.

Продолж. Активный ингредиент Фирма Название Тип назначения Никотин Novartis Consumer Health Никотинелл 24 ч. Матрикс Фентанил Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Raviolli 17 b-эстрадиол Berlex Labs Climara 7 дней Матрикс 17 b-эстрадиол Novartis Estraderm 3 дня Raviolli 17 b-эстрадиол Novartis, Rhone-Poulenc Rorer, Menorest, Vivelle 3 -4 дня Матрикс 17 b-эстрадиол Parke-Davis Fem. Patch 7 дней Матрикс 17 b-эстрадиол Procter & Gamble Alora 4 дня Матрикс Клонидин Boehringer Ingelheim Catapres TTS 7 дней Матрикс Никотин Elan Prostep 24 ч. Матрикс Никотин Novartis Habitrol 24 ч. Матрикс Никотин Smith. Kline Beecham Nicoderm CQ 24 ч. Матрикс Никотин Warner-Lambert Nicotrol 16 ч. Матрикс Нитроглицерин Berlex Labs Minitran 12 - 14 ч. Матрикс Нитроглицерин Novartis Transderm. Nitro 12 - 14 ч. Raviolli Нитроглицерин Schering-Plough Nitrodur 12 -14 ч. Матрикс Нитроглицерин Schwarz Pharma Deponit 12 -14 ч. Матрикс Нитроглицерин Searle Nitrodisc 12 -14 ч. Матрикс Скополамин Novartis Transderm Scop 3 дня Raviolli Тестостерон Novartis Testoderm 24 ч. Raviolli Тестостерон Smith. Kline Beecham Androderm 24 ч. Raviolli Фентанил Janssen Silag Durogesic 3 дня Raviolli

ТТС клонидина позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение семи дней. (оральное назначение клонидина требует 2– 3 разового приема. ) ТТС фентанила обеспечивает трехдневную анальгезию

Эстрадерм ТТС (Швейцария) активное вещество: 17 b эстрадиол. Пластырь с контактной поверхностью 5, 10 и 20 см 2 и номинальным количеством высвобождаемого эстрадиола 25, 50 и 100 мкг/сут. (накладывают на чистый и сухой участок спины, живота, ягодиц или бедер, места аппликаций чередуют). Климара (Германия) ТТС из 3 слоев: полупрозрачная полиэтиленовая пленка, акриловый участок с адгезивной поверхностью, содержащей эстрадиол, защитная лента из полиэстера. Пластырь площадью 12, 5 см 2 содержит 3, 9 мг эстрадиола. Климара-форте (Германия) аналогичный пластырь площадью 25 см 2 содержит 7, 8 мг эстрадиола. Менорест (США Германия) трансдермальный пластырь, содержащий 17 b эстрадиол. Форма выпуска: менорест 25, менорест 50, менорест 75, менорест 100. Высвобождение за сутки соответственно 25, 50, 75, 100 мкг. Эстрогель (Финляндия) накожный гель, содержащий 0, 6 1 мг эстрадиола, по 80 мг в тубах с мерным шпателем. Гель наносят на любой участок кожи. Дивигель (Финляндия) накожный гель, содержащий 500 мкг эстрадиола гемигидрата в 1 пакетике,

ТТС перкутен –многослойные гибкие пластыри прямоугольной формы из металлизированой пленки подлжки, адгезивной гидрофобной матрицы с ЛВ и адгезионной защтной бумаги Нитроперкутен (0, 02 0, 075 наитроглицерина Сорбоперкуте Проперкутен (β адреноблокатор 0, 125 0, 400 Клоперкутен

Совершенствование ТТС Химические составляющие Для разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum → улучшение текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Для ускорения кожной абсорбции и повышения растворимости ЛВ применяют диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля. глицерилмоноолеат, метилпирролидон, поливинил пирролидон, формамид, глицерин, пропиленгликоль и др. В качестве ускорителя всасывания предложен додецилазоциклогептан. Использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Биохимические составляющие Измененная (для обеспечения возможности проникновения через кожу) молекула лекарственного средства (про лекарство) после проникновения в роговой слой подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество.

Физические свойства Три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. Уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Быстрое начало действия относительно короткое времея, необходимое для того, чтобы лекарство попало в кровь. Ионофорез использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. Ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Электрофорез использует высоковольтный милли секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства (высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.

Перспективны ранозаживляющие пластыри на основе природных полимеров — коллагена, эластина, желатина, казеина, хитозана, кератина, мукополисахаридов. Для пролонгированного действия к природным полимерам могут быть добавлены синтетические соединения — ПВС, производные целлюлозы, ПВП, полимеры акриловой и метакриловой кислот.

Пластырь от HP изготовлен с использованием микроигл, едва проникающих под кожу. Каждая из этих игл может быть запрограммирована для индивидуальной подачи лекарственного препарата

интеллектуальный пластырь, использующий технологию, сходную технологией HP в производстве струйных картриджей. Пластырь доставляет лекарственные вещества из встроенных в него крошечных резервуаров.

Трансдермальные терапевтические системы Название Площадь Состав ТДТС Скорость Время Применение пластыря выделения действи см 2 Сополимер Лекарственное лек в-ва я в-во сутки Эксклим (Франция) 11: 22: 44 Этиленвинилацетат Эстрадиол 25, 50, 100 3 Для лечения аменореи Эстрадерм 5: 10: 20 +этилцеллюлоза Эстрадиол мкг/с 3 Для лечения аменореи (Швейцария) 10: 20 Этиленвинилацетат Нитроглицерин 25, 50, 100 1 Антиангинальное Нитродерм 10: 20 Поропластик Нитроглицерин мкг/с 3 часа средство (Швейцария) 2: 5 Поропластик Скополамин 4, 8, 9, 6 мг/с 3 Антиангинальное Трансдермнитро 3: 5: 7: 10 Поропластик Клонидин 0, 1 -0, 4 мкг/с 7 средство (США) 8; 16 Сшитые поливинол Нитроглицерин 2 -5 мкг/чсм 3 часа Профилактика морск. б- Скоподерм 10; 20; 30 + Нитроглицерин 0, 4 нг/мл 1 зни (Швейцария) поливинилпирролид сульфат + 25 мк/гч 21 Гипотензивное средство Катапресан он + силиконовая противоопухолевое 7, 14, 21 мг/ч 1 Антиангинальное (Германия) резина никотин средство Нитродур (США) Коллаген + Антиангинальное Нитрадиск (США) хондроитин сульфат средство Стейдж 1 (США) + силикон. каучук Противоопухолевое ср-во Никотинелл Средство от курения Циперкутен (Россия) 30 Высокомолекулярны цитизин 10 -20 мкг/ч 2 -4 Средство от курения Нитроперкутен мите 35 й нитроглицерин 0, 5 -1 нгм/л 1 Антиангинальное (Россия) 30 поливинилпирролид динитросорбит 3 -5 нг/мл 1 средство Сорбоперкутен 30: 48 он + клонидин 25 -30 нг/мл 5 Антиангинальное (Россия) полиэтиленоксид клонидин 1 средство Проперкутен (Россия) 400 феназепам Гипотензивное средство Клоперкутен (Россия) Клиническое испытание Феноперкутен Доклиническое испытание (Россия)