Лейкозы злокачественные опухоли системы гемостаза возникающие из кроветворных

Лейкозы злокачественные опухоли системы гемостаза, возникающие из кроветворных клеток.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ у ДЕТЕЙ. 1. Солидные опухоли 2. Опухоли ЦНС 3. Гемобластозы - острые и хронические лейкозы - неходжскинские лимфомы -лимфогранулематоз - гистиоцитозы

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ • - облучение • - токсические влияния вследствие воздействия химических веществ, техногенных загрязнителей окружающей среды, лекарственных препаратов и др. ; • - вирусы • - хромосомные аномалии • - предшествующие заболевания кроветворной и иммунной систем, генетические аномалии (вторичные).

СИНДРОМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ОЛ • • 1. Синдром Дауна. 2. Атаксия-телеангиоэктазия. 3. Нейрофиброматоз. 4. Дефицит Ig A. 5. Синдром Швахмана. 6. Анемия Фанкони. 7. Врожденная х-сцепленная агаммаглобулинемия. • 8. Синдромы нестабильности хромосом.

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ • Частота лейкозов у детей составляет 3, 2— 4, 4 на 100 000 детского населения. • Пик заболевания приходится на возраст от 2 до 5 лет. • Мальчики болеют острым лейкозом чаще, чем девочки. • Частота острого лимфоидного лейкоза у детей составляет 75— 85%.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ ( FAB, 1976). Острые лейкозы: • – острые миелобластные лейкозы (М 0 -М 7); • – острые лимфобластные лейкозы (L 1, L 2, L 3). Хронические лейкозы: • - хронический миелолейкоз • - хронический лимфолейкоз. Другие хронические лейкозы: волосатоклеточный, пролимфоцитарный. Миелодиспластический синдром.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ 1. Острые миелоидные (миелобластные) лейкозы – ОМЛ (М 0 -М 7 • М 0 - Острый недифференцированный лейкоз. • М 1 - Острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток. • М 2 - Острый миелобластный лейкоз признаками созревания клеток. • М 3 - Острый промиелоцитарный лейкоз. • М 4 - Острый миеломонобластный лейкоз. • М 5 - Острый монобластный лейкоз. • М 6 - Острый эритромиелоз. • М 7 - Острый мегакариобластный лейкоз. 2. Острые лимфобластные лейкозы ОЛЛ (L 1, L 2, L 3). Среди ОЛЛ выделяют 3 морфологических варианта L 1, L 2, L 3

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ 1. Острые лимфобластные лейкозы. • • • В- линейные: В-1 (про-В) ОЛЛ В-2 (соmmоn) ОЛЛ В-3 (пре-В) ОЛЛ В-4 (зрелый) ОЛЛ Т-линейные: Т-1 (про-Т) ОЛЛ Т-2 (пре-Т) ОЛЛ маркеров Т-3 (кортикальный-Т) ОЛЛ Т-4 (зрелый-Т) ОЛЛ с экспрес сией одного или двух миелоидных (миело+ОЛЛ). 2. Острые миелоидные лейкозы: • - миеломоноцитарный • • - эритроидный (ранний/незрелый и зрелый). - мегакариоцитарный - низкодифференцированный миелоидный (М 0 -ОМЛ) - ОМЛ с экспрессией одного или двух лимфоидных маркеров 3. Бифенотипические острые лейкозы 4. Недифференцированные острые лейкозы.

Моноклональные антитела для диагностики острых лейкозов • 1 - ый этап В-лимфоидные: CD 19, цитоплазматический CD 22, CD 79, CD 10. Т-лимфоидные: Цитоплазматический CD 3, CD 2, CD 7. Миелоидные: Анти-MPO, CD 13, CD 33, CD 65, CD 117. Линейнонеспецифические: Td. T, CD 34, HLA-DR. • 2 -ой этап В-линейные: Т-линейные: ОМЛ: Мембранный Ig M, CD 20, CD 24. CD 1 a, мембранный CD 3, CD 4, CD 5, CDS, анти-TCR. CD 14, CD 15, CD 41, CD 64.

ПАТОГЕНЕЗ - 2 стадии развития: моноклоновая и поликлоновая (злокачественная); - угнетение нормальные ростков кроветворения; - смена дифференцированных клеток бластными; - потеря опухолевыми клетками ферментативной специфичности – переход в недифференцируемую стадию; - изменение формы и нарастание площади ядра бластных клеток; - метастазирование в костный мозг (лейкемизация). - экстрамедуллярное метастазирование, появление новых субклонов.

ДИАГНОСТИКА Лабораторно-инструментальные исследования: - Общий анализ крови развернутый с тромбоцитами - Пункция костного мозга из 2 -3 точек. - Морфологический анализ. - Цитохимические реакции. - Иммунофенотипирование клеток. - Цитогенетическое исследование костного мозга. - Молекулярно-генетический анализ. - Исследование ликвора. - Коагулограмма. - Рентгенография органов грудной клетки. - УЗИ органов брюшной полости - ЭКГ; ЭХО-КС. - Микробиологические и вирусологические исследования.

Цитохимия Реакция Миелопероксидаза Мукополисахариды (ШИК (PAS)-реакция) Липиды (судан черный) α-нафтилацетат эстераза ОМЛ ОЛЛ + диффузна гранулярн я ая + + -

Иммунофенотипирование (FAB) Савченко В. Г. , Паровичникова Е. Н. 2008, ГНЦ РАМН

Иммунофенотипирование (FAB) Савченко В. Г. , Паровичникова Е. Н. 2008, ГНЦ РАМН

Общий анализ крови при ОЛ - анемия нормохромная нормоцитар- ная гипорегенераторная различной степени тяжести; -тромбоцитопения; -количество лейкоцитов может быть в норме, снижено или значительно повышено; - наличие бластов ( «лейкемический вариант» ) или отсутствие ( «алейкемический вариант» ); «лейкемический провал или зияние» отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ 1. Гиперпластический синдром: - лимфаденопатия (региональная или генерализованная). - гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта. - лейкемиды - инфильтраты лейкозных клеток в дерме в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. - гепато-, спленомегалия (более характерна для ОЛЛ). - поражение почек (гематурия, артериальная гипертензия, редко почечная недостаточность). - поражение глаз. - поражение сердца и легких (лейкемическая инфильтрация). - поражение костной ткани (оссалгии). 2. Поражение ЦНС: (нейролейкоз). 3. Анемический синдром: (бледность кожи и слизистых, систолический шум, тахикардия, повышенная утомляемость, головокружения и т. д. ) 4. Геморрагический синдром: (петехиально- пятнистый тип кровоточивости- кровотечения носовые, десневые, маточные и т. д. , экхимозы). 5. Интоксикационный синдром: (повышение температуры тела, вялость, снижение аппетита и др. ).

МАСКИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА 1. «Маска» ОРВИ. 2. «Маска» ревматоидного артрита. 3. «Маска» тромбоцитопении. 4. «Маска» бессимптомного начала.

СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА 1. 2. 3. 4. 5. 6. Начальная (латентный период) занимает 3 -6 месяцев. Развернутых клинических проявлений- характерная клиническая картины острого лейкоза. Ремиссия полная клинико-гематологическая – отсутствие клинической симптоматики; нормализация показателей периферической крови (отсутствие бластных клеток, количество гранулоцитов >0, 5· 10/л, тромбоцитов >75· 10/л, уровень гемоглобина >110 г/л) и костного мозга (количество бластных клеток менее 5%, количество миелокариоцитов норме или незначительно снижено, восстановление 3 -х ростков гемопоэза). Выздоровление- состояние полной клиникогематологической ремиссии и отсутствие признаков минимальной резидуальной болезни на протяжении 5 лет. Рецидив- возврат лейкозного процесса в результате выхода остаточной лейкозной популяции клеток из-под контролирую-щего действия терапии. Терминальная- прогрессирование лейкоза, полное истощением нормального кроветворения.

ГРУППЫ РИСКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ 1. Группа стандартного риска: -инициальный лейкоцитоз менее 30000/мкл. -нет инициального поражения ЦНС. -размеры селезенки менее 4 см. -нет пре Т/Т-иммунологии. -ремиссия достигнута к 36 -му дню терапии. -нет транслокаций t(4; 11) и/или t(9; 22). 2. Группа промежуточного риска: -инициальный лейкоцитоз более 30000/мкл. - инициальное поражение ЦНС. -размеры селезенки более 4 см. - пре Т/Т-иммунологии. 3. Группа высокого риска: - инициальный лейкоцитоз 100 000/мкл и более при В-линейной иммунологии. -отсутствие ремиссии к 36 -му дню терапии. -наличие транслокаций t(4; 11) и/или t(9; 22).

Рецидивы в зависимости от локализации и распространения: Изолированные: • - костномозговой (в КМ более 5% бластных клеток, или прогрессивное увеличение бластных клеток от 5% до 25% в течение 1 и более недель, или более 25% бластных клеток и более 2% в периферической крови); • - нейролейкоз (лейкемическая экстрамедуллярная инфильтрация ЦНС, бластные клетки в ликворе; в костном мозге количество бластных клеток менее 5%). • - тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек, в КМ бластов менее 5%). Комбинированные: • - костномозговой + нейролейкоз; • - костномозговой + тестикулярный; • - костномозговой + нейролейкоз + тестикулярный; Рецидивы в зависимости от времени возникновения: • - ранние (возникают в течение 6 месяцев от момента инициальной терапии; • - поздние (спустя 6 месяцев от момента инициальной терапии).

ВРОЖДЕННЫЕ ЛЕЙКОЗЫ • • • -частота у новорожденных 0, 3 на 100 000 родившихся - выкидыши - мертворождение - анемия - геморрагический синдром - гепатоспленомегалия - увеличение л/узлов - лейкозные инфильтрации кожи и органов - гиперлейкоцитоз DS в первый год жизни

Характерные особенности врожденного лейкоза у детей - выраженный гиперпластический процесс: увеличение периферических лимфатических узлов от размера фасоли до голубиного яйца, эластичны, не спаяны. - опухоль средостения (увеличение внутригрудных лимфатических узлов, лейкемическая инфильтрация зобной железы, клетчатки средостения- упорный кашель, одышка, выбухание грудной клетки; кроме того, загрудинные боли, расширение венозной сети на передней грудной стенке, отек лица, яремной ямки. - увеличение печени и селезенки (чаще умеренно увеличены и выступают на 2— 5 см из-под края реберной дуги, по консистенции мягкие, безболезненные, с гладкой поверхностью).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МДС ПК: макроформы тромбоцитов, гипогрануляция и гипосегментация нейтрофилов, моноцитоз; КМ: 20% случаев гипоцеллюлярный КМ, дизэритро-, дизгрануло-, дизмегакариоцитопоэз, наличие кальцевидных сидеробластов, повышение количества бластных клеток до 30%, моноцитоз; в 50% МДС- цитогенетические нарушения ( трисомия 8, моносомия 7, 5 ). Апластические анемии ПК: отсутствие бластных клеток; КМ: гипоплазия, увеличение содержания немиелоидных клеток, количество бластов в норме; трепанобиопсия: замещение жировой тканью гемопоэтических островков. Лимфомы КМ: количество бластов до 30%; при гистологическом исследовании опухолевого субстрата и по результатам иммуногистохимического исследования- наличие атипичных клеток лимфоидного ряда с характерной иммунологической принадлежностью. Злокачественные гистиоцитозы Клиника: часто поражение костей с оссалиями, кожи, экзофтальм, несахарный диабет; скелетограмма: очаговая деструкция костной ткани; гистология: пролиферация гистиоцитов в очагах поражения; цитохимия: положительная реакция части клеток на неспецифическую эстеразу; иммуногистохимия: CD 11 а, CD 14, CD 68, специфический белок S-100. ХМЛ ПК: лейкоцитоз с патологическим сдвигом влево, отсутствие «лейкемического» провала, эозинофильно-базофильная ассоциация; КМ: миелопролиферация, количество бластов 30%; цитогенетика: Ph-хромосома; молекулярнобиологическое исследование: ген bcr/abl. Псевдолейкемоидные реакции Анамнез: новорожденные с генетическими дефектами; клиника: отсутствие всех синдромов острого лейкоза; ПК и КМ: бластные клетки в 100% имеют хромосомные аномалии.

Основные принципы лечения -Определение прогностических факторов. -Разделение больных на группы риска. - Разработка дифференцированных программ терапии. -Организация мультицентровых исследований и кооперированных клинических групп. -Интенсивная инициальная ПХТ. -Развитие исследований в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов. -Развитие сопроводительной терапии. -Профилактика нейролейкемии. -ТКМ.

Основные принципы лечения -Индукция (достижение) ремиссии. -Мультиагентная консолидация (закрепление) ремиссии. -Поддерживающая терапия. -Профилактика и лечение нейролейкемии. -Реиндукция (возврат к коротким курсам индукции).

• (!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

(!!!) Настоятельно рекомендуется избегать применения кортикостероидов до установления диагноза, так как стероидная терапия: • Затрудняет диагностику и «маскирует клинику» . • Снижает эффективность последующего лечения.

• • • • Ребенок Е, 5 дней, 09. 03. 08 г. р. поступила в ОПН ГУЗ УОДКБ 14. 03. 08 в связи с наличием геморрагического синдрома на коже и изменений в анализах крови. Ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне анемии, водянки, хронической внутриутробной гипоксии, роды в сроке 40 нед. с массой 3. 130 гр. , рост-52 см, окр. головы-34 см. , окр. груди-33 см. , оценка по шкале Апгар- 8 баллов. При поступлении состояние расценено как средней тяжести. Кожные покровы бледные, петехии на лице, ушных раковинах. Слизистые чистые. Лимфоузлы не увеличены. Пупочная ранка сухая. Б. родничок 1 х1 см. , не выбухает. Малый родничок закрыт. Мышечный тонус по типу дистонии. Рефлексы вызываются не в полной объеме. Тоны сердца ритмичные. В легких дыхание пуэрильное. Живот мягкий, печень +1, 5 см. Стул и диурез норма. Обследования: 1. ОАК: Hb-103 г/л, эр. -3, 88, ц. п. 0, 79, лей. -22, 1 тыс. , миелоциты-2%, п-2, с-20, л. 65, м-11, тр. -194 тыс. вр. свер-я н. 4 -35 сек. , к. 5 -00 сек 2. Б/х: бол. -36 мкм/л. , мочевина-12, 6 ммоль/л, АСТ-86, 7 и/л, щ. ф. 505 ед/л, ЛДГ-4698 ед/л. 3. УЗИ брюшной полости- печень+1 см. , структурна. Селезенка 4418 мм, структурна. Поджелудочная железа, желчный пузырь, почки без видимой патологии. 4. R-графия грудной клетки без патологии. 4. Анализ костного мозга – недиффернированные бласты-35%. 5. Анализ ликвора- цитоз-28 х 10 6/л, белок-0, 465 г/л, лимфоидные элементы разных размеров (предположительно бласты). DS: Врожденный лейкоз. Нейролейкоз. Переведена для дальнейшего лечения в отделение гематологии.

• Ребенок А. , 5 лет, поступила в гематологическое отделение 11. 05. 10 г. с жалобами на кашель, слабость, синяки на коже. • Из анамнеза: больна в течение полугода, когда стали беспокоить частые бронхиты, появление синяков на коже. 29. 04. 10 повышение ť до 39 гр. , которая держалась 5 дней. Получала нурофен, эреспал с кратковременным эффектом. В крови выявлен лейкоцитоз и ребенок направлен к гематологу. • Объективно: Состояние тяжелое, лихорадит, интоксикация. Геморраргии множественные на коже. Л/у на шее множественные до 1, 0 см. в d, б/б. Тоны сердца приглушены. В легких хрипов нет. Живот б/б. Печень+ 2 см. , селезенка+1, 5 см. , б/б. Стул и диурез в N. • В крови: Hb-79 г/л, эр. -2, 92 , ц. п. 0, 81, лей. -55 тыс. , с-3, п-1, л 35, тром. 44 тыс. бласты-61%, СОЭ-23 мм/ч. • В б/х: ЛДГ-1930 ед/л. • В костном мозге: бласты-96%. • Цитохимия: пероксидаза-отр. , гликоген-пол. в 15%. • Ликвор, R-графия грудной клетки в N. • УЗИ брюшной полости- гепатоспленомегалия. • Иммунофенотипирование: ОЛЛ, «common» тип.

• Ребенок К. , 16 лет, поступил в гематологическое отделение 06. 09. 10 г. с жалобами на слабость, бледность, боли в пояснице. • Из анамнеза: неделю назад появились боли в поясничной области с подъемом ť до 38 -39 гр. , выставлен DS: ОРВИ, получал жаропонижающие средства без эффекта. В анализах крови выявлена лейкопения и ребенок направлен к гематологу. • Объективно: Состояние средней тяжести, не лихорадит, болей нет. Кожа и слизистые чистые, бледные. Л/у по боковым поверхностям шеи единичные до 0, 8 -1, 0 см. в d, в подчелюстных областях до 1, 5 см в d, б/б. Тоны сердца ритмичные, приглушены. В легких хрипов нет. Живот б/б. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез в N. • В крови: Hb-110 г/л, эр. -3, 54 , ц. п. 0, 93, лей. -3, 5 тыс. , с-5, э-1, л 39, тром. 350 тыс. бластоподобные клетки-5, СОЭ-50 мм/ч. • В б/х: ЛДГ-645 ед/л, остальные показатели в N. • В костном мозге: бласты-93%. • Цитохимия: пероксидаза-отр. , гликоген-пол. в 60%. • Ликвор, R-графия грудной клетки, УЗИ брюшной полости в N. • Иммунофенотипирование: ОЛЛ, «common» тип.

Основные понятия • Клинико-гематологическая ремиссия – нормализация ОАКрови, отсутствие органной патологии, нормализация показателей периферической крови (тромбоциты > 100 тыс. , нейтрофилы > 1, 5 тыс. ), бластов в КМ менее 5% (ежемесячный контроль в фазы индукции и консолидации, далее раз в 3 месяца). • Цитогенетическая ремиссия – отсутствие цитогенетических аномалий • Молекулярная ремиссия – отсутствие молекулярных аномалий

Основные понятия • МОБ (минимальная остаточная болезнь) – наличие патологического клона, определяемого по иммунофенотипированию (абберантный фенотип), ПЦР. • Рецидив ОЛ – при обнаружении в КМ более 15% бластов: o ранний – до 6 месяцев, после констатации ремиссии o поздний – после 6 месяцев.

Основные понятия • Безрецидивная выживаемость – количество (%) больных с доказанной ремиссией заболевания через 5 лет лечения. • Бессобытийная выживаемость – количество (%) живых больных заболевания через 5 лет лечения.

Трансплантация костного мозга • Трансплантация (аутологичная, аллогенная – родственная, аллогенная неродственная) для ОЛЛ или ОМЛ при рецидивах (ранние, второй или третий поздние), при ОМЛ с плохим прогнозом.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Хронический миелолейкоз • ХМЛ- опухолевое заболевание кроветворной ткани, возникающее в результате трансформации стволовой клетки или клетки-предшественницы миелопоэза. • - 5 место в структуре заболеваемости у взрослых. • - заболеваемость - 1, 0 -1, 7 на 100 000 взрослых и 0, 32 -0, 34 на 100 000 детей. • - 60 -67% составляют мальчики.

ПАТОГЕНЕЗ ХМЛ • • - клоновая природа опухоли. - t(9; 22), (q 34; q 11) у 90% больных. - наличие химерного онкогена bcr/abl. - наличие филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома). • - 2 -стадии развития: моноклональная и поликлональная (бластный криз).

КЛАССИФИКАЦИЯ ХМЛ Варианты: 1. Ph- позитивный 2. Ph- негативный (ювенильный). Клинические стадии: 1. Хроническая. 2. Акселерации (прогрессирования). 3. Бластный криз (острая).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ХМЛ • • Хроническая стадия: -изолированная спленомегалия - в ПК: лейкоциты более 20 тыс. Со сдвигом формулы влево. - в КМ: миелокариоцитов более 150 тыс. , бласты более 8%, клеток нейтрофильного ряда 75%. • В трепанобиоптате: гиперплазия за счет клеток гранулоцитарного ростка. • Стадия акселерации: • -в ПК: кол-во лейкоцитов удваивается с интервалом в 5 дней, рефрактерная анемия, тромбоцитоз и/или тромбоцитопения, бластные клетки. • - в КМ: бласты более 10%, эозинофилия, базофилия. • - в трепанобиоптате: миелофиброз. • КЛИНИКА ПРИ БЛАСТНОМ КРИЗЕ СООТВЕТСТВУЕТ КАРТИНЕ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА.

ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ХМЛ • • • -ОАК. -Б/Х (увеличение ЛДГ, АЛТ, АСТ). -Костный мозг. -Трепанобиопсия. -Цитогенетика (t(9; 22), (q 34; q 11); удвоение Рhхромосомы. -Молекулярная-биология (химерный онкоген bcr/abl). -Цитохимия, иммунофенотипирование. -ЭКГ, ЭХО-КС. - УЗИ брюшной полости. -R-графия грудной клетки. -Ликвор. -ОАМ, моча по Нечипоренко.

ВАРИАНТЫ ТЕРАПИИ ХМЛ • - Интерферонотерапия или монохимиотерапия (миелосан, гидроксимочевина). • - комбинированная терапия. • - ТКМ • -Лучевая терапия. • - Полихимиотерапия (ВК, цитозар, миелобромон). • -ИНГИБИТОР АКТИВНОСТИ ОНКОГЕНА bcr/abl- ИМАТИНИБ (ГЛИВЕК).