Лейкозы у детей Доцент Г. А. Осадченко
Лейкозы – «лейкемия» (белокровие) (Р. Вирхов, 1845 г. ) • Первичное опухолевое заболевание костного мозга, характеризующееся злокачественной, неконтролируемой пролиферацией гемопоэтических клеток на ранних стадиях созревания с угнетением нормальных ростков гемопоэза • Острый и хронический лейкоз
Normal Hematopoiesis Нормальное кроветворение
Острые лейкозы у детей • Острый лимфобластный лейкоз ОЛЛ (75%) • Острый нелимфобластный лейкоз (Он. ЛЛ) 25% Заболеваемость ОЛЛ – 2, 5 -5 случаев на 100 тыс. детского населения • Наиболее высокая заболеваемость в 2 -4 года • ( «младенческий пик» ) и в 11 -12 лет; • Мальчики болеют чаще в 1, 5 раза, чем девочки
Этиология лейкозов • Не установлена ! • Известно, что лейкозы возникают вследствие мутации (повреждения) генетического аппарата кроветворной клетки. • Новый, аномальный ( «химерный) ген TEL/ AML формируется внутриутробно. • Нарушается процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза
Факторы риска, повышающие вероятность заболевания лейкозом Ø Ионизирующая радиация – «радиационные лейкозы» Ø Внутриутробное облучение при рентгенологическом обследовании беременной матери Ø Контакты родителей (на работе) с красками, хлорированными растворителями, бензолом, ядохимикатами Ø В период беременности контакт матери с химическими веществами (на работе в прачечной, магазинах парфюмерии, хим. чистках и др. ) ØПрием некоторых токсических лекарственных препаратов (циклофосфан); Ø Вирусные факторы - ретровирусы (Т-клеточные лейкозы), герпес- вирус Эпштейна-Бар (лимфома Беркетта)
Факторы риска лейкозов Ø Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии : а) лейкозы у однояйцовых близнецов (риск 25%) б) доминантный тип наследования ОЛ в семьях с высокой частотой заболевания в) синдром Дауна (риск ОЛ увеличен в 50 раз), синдром Кляйнфельтера и др. г) транслокации: t (12; 21), t (4; 11), t (1; 19), t (9; 22) Ø Иммунологические факторы – врожденные и приобретенные иммунодефициты Ø Гипопластические состояния: анемия Фанкони, Блекфена-Дайемонда
Схема патогенеза острого лейкоза Онковирусы Эндо- и экзоканцерогены Облучение Мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфатической ткани Нарушение пролиферации клеток (доброкачественный опухолевый рост) Вторичные мутации Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост) Накопление массы опухолевых клеток Гиперпластический синдром Угнетение нормального Кроветворения и иммунитета Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы
Классификация острых лейкозов I. Морфологическая классификация ОЛЛ (FAB) L 1 – лимфобласты небольших размеров с гомогенным ядерным хроматином, без ядрышек, небольшим количеством цитоплазмы; Прогноз – более благоприятный! L 2 – большие лимфобласты, гетерогенные, с неправильной мембраной ядра, четким ядрышком, большим количеством цитоплазмы; Прогноз – менее благоприятный! L 3 – лимфобласты большие, размеры их не варьируют, выраженная базофилия цитоплазмы с характерной вакуолизацией ее Прогноз – очень плохой!
Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ В-линии (CD 79α или CD 22 или CD 19) • • В I – Про-В-ОЛЛ – чаще у новорожденных В II – Ранний пре-В ОЛЛ (common) - благоприятный В III – Пре-В-ОЛЛ В IV –Зрелый В ОЛЛ – самый агрессивный ОЛЛ Т-линии (экспрессия CD 3) – у 15% больных • • Т I – Про Т-ОЛЛ Т II – Пре Т-ОЛЛ Т III – Кортикальный ОЛЛ Т IV – Зрелый Т-ОЛЛ
Острые лимфобластные лейкозы у детей иммунологическая классификация и основные маркеры
Стадии заболевания ОЛЛ 1. Первично-активная стадия: • Начальный период • Период выраженных клинико-гематологических проявлений • Терминальный период 2. Период ремиссии: • Частичная ремиссия • Клиническая ремиссия • Полная (клинико-гематологическая) ремиссия 3. Период рецидива 1, 2, 3 и т. д. • Нейролейкоз
Варианты начального периода ОЛ • • Острое начало заболевания (у 12 больных) «Маски ОЛ» : грипп, ангина, ревматизм, остеомиелит, сепсис, ревматоидный артрит, туберкулез и др. Диагноз устанавливается не ранее 2 -3 х недель после появления первых симптомов. У 10% больных заболевание может начинаться с геморрагического синдрома DDS: «тромбоцитопеническая пурпура» , «апластическая анемия» , «вит. В 12 - дефицитная анемия» и др. Медленное начало Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови через 4 -6 недель
Клиника острого лейкоза у детей Ø Анемический синдром Ø Интоксикационный синдром Ø Пролиферативный или гиперпластический синдром Ø Геморрагический Ø Костно-суставной синдром Ø Синдром иммунодефицита Ø Поражение нервной системы (нейролейкоз) Ø Поражение внутренних органов: органов пищеварения, почек, легких, сердца, половых желез Ø Поражение глаз, кожи и слизистых
Диагностика острых лейкозов Ø Общий анализ крови: - синдром панцитопении (нормохромная гипорегенераторная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; - «лейкемическое зияние» ; - наличие бластных клеток Ø Миелограмма: наличие бластных клеток более 30% Ø Трепанобиопсия костного мозга – наличие бластных клеток более 30% Ø Цитохимическое исследование бластных клеток: при ОЛЛ – гликоген в гранулах (+), р-ция на МПО (-); при ОМЛ – гликоген диффузно (+), р-ция на МПО (+), липиды (+) Ø Морфологическая характеристика бластных клеток: L 1, L 2, L 3
Диагностика острых лейкозов Ø Иммунологическое исследование (иммунофенотип): - ОЛЛ В - клеточные (ВI, BIII, BIV): экспрессия в цитоплазме СД 79, СД 19, СД 22 - ОЛЛ Т – клеточные (TI, TIII, TIV): экспрессия в цитоплазме СД 3, СД 2, СД 7 Ø Цитогенетическое исследование – нарушения кариотипа (транслокации, филадельфийская хромосома – Ph-хромосома) Ø Исследование спиномозговой жидкости Ø Дополнительные методы диагностики: УЗИ и КТ органов брюшной полости, грудной клетки, головного мозга Ø Биохимические показатели функции почек, печени, уровень мочевой кислоты, ионограмма, ЛДГ и др. Ø Пункционная биопсия экстрамедуллярных очагов
Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ у детей Фактор риска Благоприятный Неблагоприятный Возраст Старше 1 г и младше 9 лет 1 -й год жизни и старше 9 лет Лейкоцитоз при диагностике ОЛЛ < 50 х109 > 50 х109 Количество хромосом в бластах Более 50 (гиперплоидный) < 45, особенно 24 -38 Цитогенетика Трисомии 4 и 10 t(4; 11), t(9; 22), t(1; 19) Иммунофенотип Впредшественники Т-предшественники Ответ на 8 день лечения Нет бластов в крови Есть бласты в крови
Принципы лечения острых лейкозов • Лечение ОЛ проводится согласно разработанным программам терапии (в основе программа BFM-90), включающим: • Интенсивную полихимиотерапию цитостатиками в течение 6 мес. и поддерживающую терапию в течение 2 -х лет Общая длительность лечения – 104 недели Периоды лечения: • Индукция ремиссии • Консолидация ремиссии • Профилактика нейролейкоза • Поддерживающая и противорецидивная терапия Лечение проводится с учетом прогностических факторов риска !
Противолейкозные препараты: 1) Антиметаболиты : метатрексат, 6 меркаптопурин, цитозар) – блокируют S-фазу клеточного цикла (удвоение ДНК) 2) Алкилирующие соединения : циклофосфан – снижает синтез РНК (действует на все фазы митотического цикла) 3) Алкалоид растительного происхождения – винкристин. Действует на все фазы клеточного цикла 4) Ферментный препарат : L-аспарагиназа (G 1–S период) 5) Противоопухолевые антибиотики: рубомицин, доксорубомицин – подавляют разные фазы цикла 6) Глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон (цитолитическое действие на лейкозные клетки)
Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол МБ 91 стандартный риск, индукция DNR VCR 45 Более 10% бластов в к. м. mg/mІ 1, 5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ ASP KU/mІ 10 ЛП КМ дни 1 8 15 22 29 36 43 НИИ детской гематологии
Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол МБ 91, консолидация MTX VCR 30 mg/mІ 1, 5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ 6 -MP 50 mg/mІ ASP KU/mІ 10 ЛП недели 7 13 15 21 23 29 31 НИИ детской гематологии
Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол MB 91, высокий риск консолидация DNR MTX 30 mg/mІ cran. irrad. VCR 1, 5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ 6 -MP 50 mg/mІ L-ASP 10 KU/mІ ЛП недели 7 13 15 21 23 29 31 НИИ детской гематологии
Осложнения цитостатической терапии • • Специфические: Винкристин – нейротоксичность Рубомицин – кардиотоксичность Аспарагиназа – аллергичесике реакции Циклофосфан – токсический гепатит, геморрагический цистит • Неспецифические осложнения – «цитостатическая болезнь» (угнетение нормального кроветворения, токсическое поражение почек, печени, нервной системы, др. )
Сопроводительная терапия Ø Сан. эпид. режим в отделении, уход за кожей, слизистыми у у больного, уход за катетером и др. Ø Инфузионная терапия : V= 2 - 3 - 4 лм 2 (физ. р-р, 5% глюкоза, бикарбонат натрия) Ø Заместительная терапия препаратами крови (эритромасса, свежезамороженная плазма, тромбоконцентрат) Ø Профилактика и лечение инфекционных осложнений : антибиотики, сульфаниламиды, противовирусные, противогрибковые препараты Ø Стимуляторы гемопоэза: рекомбинантный эритропоэтин, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы и др. Ø Симптоматическая терапия : противорвотные, гепатопротекторы, аллопуринол, и др.
Клинико-гематологическая ремиссия Ø Отсутствие клинических симптомов острого лейкоза Ø Нормализация гемограммы: ØОтсутствие бластов в периферической крови; ØHb не ниже 100 гл; лейкоцитов – не менее 1, 5 х109; тромбоцитов не менее 100 х109 Показатели миелограммы: Ø Бластных клеток менее 5%; Ø Сумма бластов с лимфоцитами менее 20%; Ø Нормальная морфология и соотношение эритроцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков Ø Нормализация клиники, показателей периферической крови и миелограммы д. б. не менее 1 месяца !
Современные методы лечения лейкозов Аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток вместо костного мозга (CD 34+) - пуповинная кровь, костный мозг - родственная (д. б. совместимость по 5 агенам HLA - не родственная (д. б. совместимость по 10 агенам HLA Проблемы: 1) Не более 15 -25% пациентов имеют гистосовместимых родственников ! 2) Для 20 -25% - нельзя найти донора в международном регистре (т. к. население в РФ характеризуется гетерогенным составом) 3) Длительный поиск донора! 4) Высокая стоимость ТКМ
Исходы острых лейкозов у детей • Полная ремиссия в течение 5 лет – ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ! • При ОЛЛ у детей – 50 -70% • При ОМЛ – 15 -30% • Если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года, а у мальчиков 3 года – можно прекратить лечение!
Хронический миелолейкоз - • Опухоль кроветворной системы, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, основной морфологический субстрат которой составляют зрелые гранулоциты
Клинические особенности хронического миелолейкоза (ХМЛ) у детей Ø Взрослый тип ХМЛ характеризуется постепенным началом, отмечается астено-вегетативный синдром, м. б. снижение массы тела, боли в левом подреберье. ØУ 54% больных - выраженная спленомегалия при умеренной лимфоаденопатии. У 20% больных – м. б. гепатоспленомегалия М. б. диагностирован случайно, при проф. осмотрах! Ø Ювенильный тип ХМЛ наблюдается у детей до 2 -3 лет и клинически напоминает острый лейкоз Ø Различают 3 фазы течения ХМЛ: а) хроническая (длится около 3 х лет) б) акселерации (1 -1, 5 года) – развернутая клиника в) финальная - по типу острого бластного криза с геморрагическим синдромом и интоксикацией, генерализованной лимфоаденопатией
Диагностика ХМЛ Общий анализ крови: ü Гиперлейкоцитоз более 100 х109 ü Отсутствует лейкемическое зияние, характерно наличие молодых клеток нейтрофильного ряда (промиелоциты, палочкоядерные, др. ) ü Лимфопения, базофильно-эозинофильная диссоциация ü М. б. тромбоцитоз, анемия легкой степени ü Миелограмма: повышенная клеточность, соотношение лейкоцитарных и эритроидных элементов крови м. б. 10 : 1 ü Цитогенетика: Ph(+) хромосома (t (9; 22) – характерно для «взрослого» типа ХМЛ ü Повышенный уровень Hb. F (30 -70%) – характерно для ювенильного типа ХМЛ
Основные принципы терапии ХМЛ v Полихимиотерапия: гидроксимочевина ( «Гидреа» ) и миелосан – торможение синтеза ДНК. v 5 -летняя безрецидивная выживаемость (у взрослых) – 4 -5 % v Препараты интерферона (Интрон α) – а) антипролиферативное действие на опухолевые клетки б) иммуномодулятор; в) улучшается дифференцировка гемопоэтических клеток v v Современная Выживаемость – 10 -15% терапия ХМЛ – иматиниб ( «Гливек» ). Механизм действия – связывается с молекулой BCR-ABL, блокируя ее функции (снижает активность тирозинкиназы), в результате прекращается стимуляция опухолевого роста !
