Лейкозы О п

Лейкозы О п у х о л и , развивающиеся из кроветворных клеток различных рядов (миелоидный, лимфоидный и др. ), находящихся на разных стадиях дифференцировки, как в костном мозгу (миелолейкозы, лимфолейкозы), так и экстрамедуллярно (лимфомы)

Схема патогенеза лейкозов.

Патогенез гематологических злокачественных новообразований n Генетические изменения – трисомия по хромосоме 21( синдром Дауна), нарушенная системная репарация ДНК (анемия Фанкони), наследственная иммунная супрессия (атаксия -телеангиоэктазия); n Вирус Эбштейна-Барр – лимфомы; Т-лимфотропный вирус – лимфомы; ВИЧ –вирус n Ионизирующая радиация – мутации ДНК; курение, красители, пестициды, гербициды. n Лекарства – химиотерапия опухолей (Ломустин, Мелфалан) миелоидные лейкозы

Протоонкогены и гены опухолевого роста. n Протоонкогены – гены, кодирующие белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток.

Механизм злокачественной трансформации. Нарушения экспрессии генов трех типов. n П р о т о о н к о г е н ы кодируют белки, участвующие - в различных стадиях передачи внутриклеточных сигналов, - в регуляции экспрессии генов и клеточного цикла, запускающие апоптоз или дифференцировку. Изменения, служащие началом превращения протоонкогенов в о н к о г е н ы – а м п л и ф и к а ц и я, д е л е ц и я и т р а н с л о к а ц и я. Например, перемещенение гена ABL из хромосомы 9 в точку разрыва хромосомы 22 (BCR) образует новую нуклеотидную последовательность (химерный белок BCR-ABL) при хроническом миелолейкозе.

Примеры транслокаций, провоцирующих лейкозы n нарушение функционирования ядерных рецепторов (пример - острый промиелоцитарный лейкоз (М 3), при котором в транслокации вовлекается ген, кодирующий рецептор ретиноевой кислоты RARA на 17 хромосоме); n подавления транскрипции (считывания РНК с ДНК) за счет связывания ключевого белкового комплекса CBF (core binding factor), что характерно для острых лейкозов с транслокациями, вовлекающими 21 и 16 хромосомы (гены RUNX-1, бывший AML-1, и CBFB); n репрессии генов гомеобокса (характерно для ОМЛ с транслокациями, в которых участвует ген MLL – mixed lineage leukemia-, расположенный на 11 хромосоме);

Нарушение экспрессии генов трех типов. n А н т и о н к о г е н ы (гены супрессоры опухолевого роста) – гены кодирующие продукцию белков, ингибирующих пролиферацию клеток. Их блокада в одной из аллелей хромосомы приводит к нерегулируемому делению клеток. n Ингибирование апоптоза

Франко-америко-британская морфологическая классификация острых лейкозов. FAB. Миелоидные Лимфоидные М 0 Недифференцированный морфоло- L 1 Мелкоклеточный. У клеток высокое гически и цитохимически, миелоидный отношение площади ядра к площади по иммунологическому фенотипу цитоплазмы. М 1 Слабо дифференцированный, свыше 90% L 2 Крупноклеточный, отношение площади бластных клеток. ядра к площади цитоплазмы ниже, чем в предыдущем варианте М 2 Дифференцированный, L 3 Вакуолизированные базофильные бластных клеток от 20 до 90% бластные клетки. М 3 Промиелоцитарный с выраженной зернистостью М 4 Миело-монобластный М 5 a Монобластный без дифференцировки M 5 b Монобластный с дифференцировкой M 6 Эритроидный дифференцированный. Свыше 50% мононуклеарных клеток - эритроидные M 7 Мегакариобластный

Чем объясняется клиническая картина болезни? n Распространением опухолевых, функционально незрелых клеток – исчезновение зрелых клеток определенного ряда и утрата присущих им функций. n Вытеснением злокачественными клетками ростков других клеток – и утратой и этими клетками присущих им функций. n Накоплением токсических продуктов метаболизма - интоксикацией. n В итоге – полиорганной недостаточностью.

Лейкозы.

Клинические признаки n Л и х о р а д к а. n Увеличение лимфатических узлов. n Гепатомегалия. Спленомегалия. n Кровоизлияния. Кровотечения. n Боли при поколачивании костей, надавливании на грудину. n Признаки инфекции ( «ангины» , «дерматиты» и др. )

Основные симптомы лейкозов

Острый миелолейкоз. n Лейкозная инфильтрация языка. n Геморрагическая сыпь: петехии. n Лейкемиды кожи.

Острые лейкозы. n Флегмона челюстно-лицевой области. n Геморрагии: петехии и экхимозы. n Лейкозная инфильтрация. n Грибковая инфекция

Хронический миелолейкоз. Лейкемиды кожи.

Острый миелолейкоз. Флегмона глазницы. Язва кожи. Воспаление

Хронический миелолейкоз. Спленомегалия. Инфаркт селезенки. Гепатомегалия.

Исследование крови. n Диагноз острого лейкоза считается достоверным, если содержание б л а с т н ы х к л е т о к в крови или в костном мозге равно или больше 30 %. n Если азурофильные гранулы, палочки Ауэра*, складчатость ядерной оболочки отсутствуют, то световая микроскопия бессильна установить вариант лейкоза. * - результат слияния азурофильных гранул и матрикса эндоплазматического ретикулума.

Лабораторные исследования. n Световая микроскопия (мазки крови, гистологические препараты и др. ). n Цитохимические реакции. n Иммунофенотипирование. n Цитогенетические исследования.

М 0 – острый миелоидный лейкоз. М 2 – острый миелоидный лейкоз. Палочка Ауэра. М 3 – острый миелоидный (промиелоцитарный) лейкоз. Палочки Ауэра. М 5 – острый миелоидный лейкоз. Монобластный, с крупными вакуолями.

М 6 – острый миелоидный лейкоз. Миелобласты, эритробласты, аномальные эритроциты. М 7 – острый миелоидный лейкоз. Миелобласты и мегакариоциты.

Хронический миелолейкоз. Мазки крови n Гранулоцитарный росток на разных стадиях созревания. n Миелобласты. Промиелоциты. Метамиелоциты. Сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы

Цитохимические реакции при лейкозах n Реакция на миелопероксидазу М 1 -3 n Окраска суданом черным М 1 -3 липиды (недифференцированный, промиелоцитарный лейкоз n ШИК – реакция М 4 -5 миело-моно гликоген бластный лейкоз n Кислая фосфатаза L, M 4 -5 аппарат Гольджи n Эстеразы М 4, М 5 ггидролитические ферменты, активные в моноцитах

Хронический миелолейкоз. n Хронический миелолейкоз – увеличение содержания в крови больного нейтрофилов и их предшественников. n У 95% больных обнаруживается взаимная транслокация онкогена ABL между длинными плечами хромосом 9 и 22 (t (9, 22)- ген BCR-ABL. n Причины неизвестны. n Ген BCR-ABL обладает высокой тирозин-киназной активностью. n Потеря массы тела, лихорадка, потливость по ночам, кожный зуд, боли в левом подреберье. n Спленомегалия, гепатомегалия. n Ан крови - лейкоцитоз, нейтрофилез, миелоциты.

Хронический лимфолейкоз. Увеличение лимфатических узлов шеи, подмышечных лимфоузлов. Геморрагии на коже, увеличение печени и селезенки.

Хронический лимфолейкоз. В-лимфоциты на разных стадиях дифференцировки n 1 - пролимфоциты n 2 – иммунобласты n 3 – малые лимфоциты n 4 – большой лимфоцит

Лимфогранулематоз. Стадии развития опухолевого процесса.

Лимфогранулематоз. Клетки Рид-Штернберга в пунктате из лимфоузла.

Иммунофенотипирование лейкозов. n Инкубирование бластных клеток с моноклональными антителами. n Исследование с проточной цитофлюорометрией. n CD 13 CD 33 M 0 n CD 41 M 7 CD 13 –аминопептидаза, CD 33 – функция неизвестна (Му 10); CD 41 - IIa/III n CD 13 CD 14 CD 34 прогноз неблагоприятный

Цитогенетические исследования n Для острых миелоидных лейкозов специфичны только две хромосомные аберрации: - транслокация t (15; 17)(q 22; q 11 -12) для острого промиелоцитарного лейкоза; - инверсия inv(16) (p 13; q 22) – для острого миеломонобластного лейкоза с эозинофилией (М 4 Ео) n Другие хромосомные аберрации неспецифичны. n Острый миелобластный лейкоз (М 2) – транслокация t (8; 21) (q 22; q 22) n Острый монобластный лейкоз (М 5) - транслокация t (9; 11) (p 22; q 23)