Лейкозы и лимфопролиферативные заболевания у детей Для студентов 5 курса Кафедра педиатрии РУДН. Доц. Петрук Н. И.
Лейкозы (лейкемии) • это гетерогенная группа клоновых опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации и последующих структурных изменений в геноме гемопоэтических клетокпредшественников. Заболевания характеризуются вытеснением нормальных элементов морфологически незрелыми злокачественными кроветворными клетками и инфильтрацией ими различных тканей и органов. Лейкозы составляют 38 -40% всех онкологических заболеваний у детей Заболеваемость лейкозами 4 -5 на 100. 000 детей Пик заболеваемости – 3, 5 – 4 года 75 -80% - ОЛЛ, 15 – 20% - ОМЛ, 1 – 3% ХМЛ, остальные – недифференцированный вариант.
Основные причины возникновения лейкозов у детей • Экзогенные причины • Эндогенные причины Ионизирующее и электромагнитное излучение Химические вещества (бензол, индол, жирные кислоты, пестициды и др. ) Лекарственные препараты (бутадион, левомицетин, цитостатики, витамин К и др. ) Вирусы (ретровирусы, герпесвирусы, Эпштейн. Барра и др. ) Обменные нарушения (половые гормоны, желчные кислоты, продукты обмена триптофана, тирозина и др. ) Врожденные иммунодефицитные состояния (синдром Брутона, Луи-Бар, Вискот. Олдрича и др. ) Хромосомные мутации (синдром Дауна, Клайнфельтера и др. )
Патогенез Онковирусы Облучение Эндо- экзоканцерогены Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфоидной ткани Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост) Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост) Накопление массы опухолевых клеток Угнетение нормального кроветворения и иммунитета Прогрессия опухолевого роста
Патогенез Накопление массы опухолевых клеток Метастазирование в органы и ткани (циркулирующий метастаз) Гиперпластический синдром, нарушение функции печени Угнетение нормального кроветворения и иммунитета Анемический, геморрагический иммунодефицитный синдром Прогрессия опухолевого роста Полное расстройство регуляции. Устойчивость к лечебным мероприятиям
Классификация лейкозов у детей I. Острые лейкозы А. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 1. L 1 2. L 2 3. L 3 Б. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) 1. M 0 (минимально дифференцированный ОМЛ), 2. M 1 (ОМЛ без созревания) 3. М 2 (ОМЛ с созреванием), 4. МЗ (промиелоцитарный лейкоз), 5. М 4 (миеломонобластный лейкоз), 6. М 5 (монобластный лейкоз), 7. М 6 (эритромиелоз), 8. М 7 (мегакариобластный лейкоз), В. Острый недифференцированный лейкоз II. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) (Взрослая форма, Ювенильная форма, Бластный криз)
Клинические проявления ОЛ • Начальный период (неопределенная симптоматика – вялость, снижение аппетита, быстрая утомляемость, головные боли, боли в костях и суставах, боли в животе, субфебрильная или фебрильная температура неправильного типа, длительное кровотечение после экстракции зуба) • Период разгара (анемический, пролиферативный, геморрагический, нейротоксический синдромы, синдромы поражения костной системы и внутренних органов) • Период ремиссии (полная, частичная). Выздоровление (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет). Рецидив (с указанием, какой по счету, и уточнением очага локализации при локальном рецидиве). • Терминальный период.
Критерии диагностики острых лейкозов Клинические 1. Анемический синдром 2. Интоксикационный синдром 3. Пролиферативный синдром 4. Геморрагический синдром 5. Костно-суставной синдром 6. Симптомокомплекс специфического поражения кожи и слизистых оболочек 7. Синдром специфического поражения яичек или яичников 8. Синдромы поражения почек, сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы.
Наиболее частые симптомы ОЛЛ - Лихорадка - Лимфоаденопатия - Гепатоспленомегалия Он. ЛЛ - Интоксикация - Анемический синдром - Геморрагический синдром - С-мы поражения ЦНС - Костно-суставной синдром - Гиперплазия десен - Гиперлейкоцитоз О. промиелоцитарный лейкоз –ДВС синдром с резкой кровоточивостью ОМЛ – хлорома (чаще у детей до 1 года)
Критерии диагностики острых лейкозов 9. Синдромы поражения нервной системы а) менингеальная форма (общемозговые и менингеальные симптомы) б) энцефалическая (менингоэнцефалическая) форма (поражение мозговых оболочек и очаговая симптоматика повреждения ядер ЧМН; мозжечковые симптомы, судороги, парезы и параличи, нарушение слуха, речи, сознания) в) диэнцефальная форма (нарушение терморегуляции, аппетита, нейроэндокринные нарушения (несахарный диабет, ожирение, синдром Иценко-Кушинга), вегето-висцеральный сосудистый синдром (аритмии, гипертонические кризы, мигрень, приступы удушья, тахи- или брадипноэ), приступообразные боли в животе, усиление перистальтики, отрыжка, икота, императивные позывы на дефекацию) Другие (миелитическая, менингоэнцефаломиелитическая, полирадикулоневрит, эпидурит)
Критерии диагностики острых лейкозов Параклинические 1. Общий анализ крови: ОЛЛ: лейкоцитоз (лейкопения или нормальный уровень), тромбоцитопения, (или нормальный уровень), анемия, нейтропения, лимфоцитоз, бластные клетки (не всегда), увеличение СОЭ. ХМЛ: гиперлейкоцитоз (>100 х109/л), преобладание гранулоцитов, эозинофилия, базофилия, нормальный уровень тромбоцитов, анемия, бластные клетки, увеличение СОЭ. 2. Анализ костного мозга. Диагноз острого лейкоза может быть установлен при количестве бластов в костном мозге ≥ 25%. ОЛЛ: выраженное замещение нормальных элементов бластными клетками, «лейкемическое зияние» ХМЛ: резкая гиперплазия костного мозга. 3. Исследование клеток костного мозга (морфологическое, цитохимическое, цитогенетическое иммуфенотипическое)
Острые лейкозы • ОЛЛ периферическая кровь – бласты • Миелобласт при Он. ЛЛ в периферической крови
Франко-Американо-Британская (FAB) классификация ОЛЛ • L 1 бластные клетки - мелкие (1/2 размера лимфоцита), • имеют узкий ободок цитоплазмы, • ядро – округлое, без выемок, • ядрышки почти не контурируются • Часто встречаются в детском возрасте (70%) • Прогноз благоприятный
FAB – классификация ОЛЛ • L 2 – средние (в 2 -3 раза больше лимфоцита) • Цитоплазма имеет более широкий ободок • Ядро неправильной формы, с узорами • Четко контурируются 1 -2 ядрышка • Частота встречаемости в детском возрасте 27% • Иногда ошибочно принимаются за миелобласты
FAB – классификация ОЛЛ • L 3 – бласты – крупные • Цитоплазма выражена, базофильная с наличием вакуолей • Ядро округлое • Четко контурируются 3 -5 ядрышек • В детском возрасте встречается редко – 1% • По своему течению напоминает лимфому Беркита
Острый миелобластный лейкоз Миним. дифференц. М 0 Миеломонобластный FAB М 4 ОМЛ без созревания М 1 Мегакариобластный FAB М 7
Цитохимические признаки ОЛЛ и Он. ЛЛ • + реакция с миелопероксидазой при Остром промиелоцитарном лейкозе FAB M 3 • + реакция с неспецифической эстеразой при Остром монобластном лейкозе без созревания FAB M 5 a
• Мультипараметрическая проточная цитометрия – занимает центральное место, определения иммунофенотипа лейкемического клона.
Цитогенетическое исследование • Обязательный метод - исследование метафаз в лейкемических клетках. • Необходим для выявления неслучайных транслокаций. • Должно обязательно сопровождаться анализом ДНК лейкемических клеток как в интерфазных ядрах, так и в метафазе методом гибридизации ДНК с флюоресцентной меткой in situ (FISH). • В настоящее время лишь две транслокации однозначно имеют клиническое значение – t(9; 22)(q 34; q 11) или BCR-ABL при В-линейном ОЛЛ и t(4; 11) у детей младше года
Клинический случай хромосомной транслокации, приводящей к опухолевой трансформации. Транслокация и слияние онкогенов Аbl и Всr, локализованных в 9 -й и 22 -й хромосомах соответственно t[9; 22] , приводит к синтезу нового типа тирозинкиназы, определяющей неконтролируемую пролиферацию клетки. Данную транслокацию называют филадельфийской хромосомой (Ph) и обнаруживают y подавляющего большинства больных хроническим миелолейкозом, а также у некоторых больных острым лимфолейкозом. Прогностически неблагоприятны транслокации t[1; 19], t[4; 11 ] Благоприятна транслокация t[12; 21] .
• Двухцветная FISH. Метафазная пластинка больного с ОЛЛ с транслокацией t(12; 21). • Двухцветная FISH. Интерфазная t(17; 15) у больного с ОМЛ-М 3 • Метод SKY (спектральное многоцветное кариотипирование) - в метафазной пластинке из КМ больного ОМЛ множественные хромосомные транслокации. «Лейкозы у детей» 2009 г
Прогностические факторы риска при ОЛЛ Факторы Группа «стандартного риска» Группа «высокого риска» Возраст Пол Кол-во лейкоцитов Увеличение л. у. Гепатоспленомегалия Медиастин опухоль. Гемоглобин Кол-во тромбоцитов Бластные клетки Морфология ШИК (PAS) реакция Цитогенетика Митотический индекс Поверхност. маркеры Глюкокорт. рецепторы Иммуноглобулины Ответ на терапию 2 – 7 лет Девочки Менее 10000 в мкл Отсутствует, умеренное Отсутствует, умеренная Отсутствует Менее 100 г/л Более 100000 в мкл Менее 2 больше 10 лет Мальчики Более 50000 в мкл Выраженное Выраженная (> 3 см) Имеется Менее 80 г/л Менее 100000 в мкл L 1 Положительная Гиперплоидия Низкий « 0» клетки Большое количество Нормальные уровни На 14 день бласты к. м. ≤ 5% L 2, L 3 Отрицательная Т- и др транслокац, гипоплоид. Высокий Т- или ВНизкое количество Низкие уровни На 14 день бласты к. м. 25%
Лечебная программа ОЛЛ Направленность терапевтического действия 1. Базисная терапия - химиотерапия (устранение патологического пула клеток и нормализация костномозгового кроветворения, ликвидация экстрамедулярных очагов кроветворения). В России лечение по протоколам ALL-BFM 95 m, ALL-MB 2002. 2. Сопроводительная терапия (коррекция побочного влияния химиотерапевтических средств на органы и системы, предупреждение развития инфекционного процесса, профилактика ДВС-синдрома, восполнение объема эритроцитов и тромбоцитов, симптоматическая терапия (противорвотная, обезболивающая и др. ) 3. Усиление терапии применяется для больных группы высокого риска (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТКМ). Облучение ЦНС на линейном γ - ускорителе.
Необходимо учитывать следующие принципиальные положения: · сочетание цитостатических препаратов оказывает большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими препаратами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток. · соблюдение цикличности и прерывистости в применении препаратов · длительность , упорность , достаточная активность терапии
Общие принципы лечения ОЛЛ 1. Строго соблюдается оптимальный гигиенический противоэпидемический режим: гигиенические ванны больного, ежедневная смена белья. Ухаживающий персонал и родители проводят дезинфекцию рук, моют волосы, два раза в сутки принимают душ. 2. Базисное медикаментозное лечение начинают на фоне деконтаминации кишечника колистатином, полимиксином, нистатином. Тщательно соблюдают гигиену полости рта. 3. Базисное лечение проводят дифференцированно, в зависимости от группы риска.
Классификация цитостатических препаратов 1. Антиметаболиты - нарушают синтез предшественников нуклеиновых кислот, путем конкуренции с последними в лейкозной клетке. • Метотрексат (MTX)- антогонист фолиевой кислоты (эффект в стадии разгара и в качестве поддерживающей терапии, действует на S фазу). • 6 -Меркаптопурин (пуринетол, аметоптерин) (6 -MP) - антогонист пурина, вмешивается в обмен нуклеиновых кислот, действует на S фазу. • Цитарабин (цитозинарабинозид) (ARA-C) - систематический аналог пиримидина, препятствует превращению цитидина в диоксицитидин (на S фазу лейк. клетки). 2. Алкилирующие соединения - подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке. • Циклофосфамид (CPM), обладает цитостатическим и цитолитическим действием на лейкозные клетки.
Классификация цитостатических препаратов 3. Алколоиды растений. • Винкристин (VCR)- практически воздействует на все фазы покоящейся клетки. • Этопозид (вепезид, VP -16) - из растений мондрагоры, предотвращает вхождение клетки в митоз. 4. Ферментные препараты. • L-аспарагиназа (краснитин) (L-ASP) - разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и амоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает. 5. Противоопухолевые антибиотики. • Даунорубицин (DNR), доксорубицин (DOX) - обладает цитостатическим действием, подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК и РНК - полимеразами. 6. Гормональные препараты. • Преднизолон (PRED) - обладает цитолитическим действием на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов. • Дексаметазон (DEXA)
Лечение ОЛЛ (комбинированное) действие химиопрепаратов на фазы митоза лейкозной клетки L Аспарагиназа Цитарабин 6 -Меркаптопурин Винкристин Даунорубицин Метотрексат, 6 -Меркаптопурин Циклофосфамид Преднизолон Дексаметазон
Этапы химиотерапии ОЛЛ у детей Элемент терапии Набор химиопрепаратов Индукционная терапия PRED, DEXA, VCR, DNR, L-ASP, MTX, CPM, ARA-C, 6 -MP. Консолидирующая 6 -MP, MTX, L-ASP. терапия Реиндукционная терапия DEXA, L-ASP, DOX, VCR, ARA-C, CPM. Поддерживающая 6 -MP, MTX. терапия
Схема протокола ALL-BFM 95 m Протокол I Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей 2013 г
Протокол М Протокол II Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей 2013 г
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей 2013 г
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей 2013 г
Химиотерапия ОМЛ по программам AML BFM 98, AML BFM 2004, MRC 10 и MRC 12 • ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ два курса химиотерапии: AIE и HAM. AIE (Ara-C + Идарубицин + Этопозид + Ara-C эндолюмбально 1 и 8 дни. ). НАМ (Ara-C + Митоксантрон Ara-C эндолюмбально день 6. ). • ПОСЛЕИНДУКЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ - С целью консолидации- два курса из ниже перечисленных. AI (Ara-C + Идарубицинн + Ara-C эндолюмбально 1 и 6 дни). h. AM (Ara-C + Митоксантрон 3, 4 дни, + Ara-C эндолюмбально 1 и 6 дни. ) HAE (Ara-C + Этопозид (VP-16) 2, 3, 4, 5 дни, +Ara-C эндолюмбально 1 день). FLAG Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) Граноцит или Нейпоген 1– 7 дни. + Флударабин (Флудара®) 2– 6 дни + Ara-C эндолюмбально 1 день. • ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (до 78 недели от начала терапии индукции ремиссии) 6 -МП + Ara-C 4 -дневным курсом каждые 28 дней.
Сопроводительная терапия I. Коррекция побочного влияния химиотерапевтических средств: 1. Предупреждение и лечение синдрома лизиса опухоли – с первых дней лечения проводится массивная инфузионная терапия (3000 мл/м 2 в сутки) глюкозо-солевыми растворами (2: 1), на фоне лазикса 1 мг/кг. 2. Терапия синдрома неадекватной секреции АДГ(при применении винкристина, циклофосфамида, цитозинарабинозида) – гипонатриемия, снижение диуреза, судороги, кома – введение 3% р-ра Na. Cl 3 мл/кг каждые 10 -20 мин до купирования симптомов, лазикс 1 мг/кг, ограничение объема инфузионной терапии 0, 9% Na. Cl до 500 мл/м 2/сутки с учетом диуреза, при судорогах – фенитоин (дифенин). 3. Липотропные (липоевая кислота, липамид), 4. Гепатопротекторы (эссенциале форте, легалон, карсил, силибинин, сирепар), 5. Желчегонные средства (фламин, дегидрохолевая кислота) 6. Витаминотерапия (фолиевая кислота, фолинат кальция, тиамина бромид, рибофлавин, тиамина хлорид, кальция пангамат).
Сопроводительная терапия II. III. IV. V. VI. Противоинфекционная терапия: для профилактики и лечения – антибактериальные препараты (карбенициллин, колистин, полимиксин М, цефалоспорины III-го и IV-го поколения, аминогликозиды, бисептол, меронем, имипенем, метронидазол), противогрибковые препараты (нистатин, флуконазол, амфотерицин), противовирусные препараты (ацикловир, виролекс). Профилактика ДВС (свежезамороженная плазма) Заместительная терапия - трансфузии - при Hb < 70 г/л – эритромасса 4 мл/кг, при Tr < 10 х109/л – тромбоцитарная взвесь, при лейкопении < 0, 5 х109 – лейкомасса облученных лейкоцитов (профилактика РТПХ) Иммуноглобулин человеческий 200 мг/мл перед каждым введением циклофосфамида; пентаглобин. Симптоматическая(антипиретики (парацетамол) и обезболивающие (наркотические анальгетики), противорвотные (ц. антисеротониновые – зофран, новобан, ц. антидопаминовые – церукал, антихолинергические – атропин, платифиллин, метацин).
Усиление терапии • ТКМ - аллогенная (от идентичного по НLA- донора), аутологичная (км. больного в период ремиссии – малоэффективна), ТСК. • ATRA (all-trans-retinoic acid) – дополнение к терапии о промиелоцитарного лейкоза, к схеме (циторабин –дауномицин). Вызывает дифференцировку лейкозных клеток, снижение кровоточивости, увеличение безрецидивной выживаемости). Синдром ретиноевой кислоты (лихорадка, олигурия, отек легких, перикардит, гипотония). Лечение - ГКС. • Иммунотерапия (моноклональные антитела)
• Трансплантация костного мозга показана всем больным высокого риска в 1 -ой ремиссии и больным с рецидивами ОЛЛ (за исключением пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами) при условии обнаружения родственного полностью совместимого (HLAтипирование высокого разрешения) донора.
Абсолютные показания к ТКМ при ОЛЛ у детей • При первичном ОЛЛ: – – – • Отсутствие ремиссии на 33/36 сутки индукционной терапии Транслокация (9; 22) или BCR/ABL Транслокация (4; 11) или MLL/AF 4 При возникновении рецидива болезни – – – Ранние и очень ранние рецидивы любой локализации (группы S 3 и S 4) Поздние изолированные костномозговые рецидивы (часть больных из группы S 2) Все рецидивы Т-клеточного ОЛЛ
Восстановление иммунологических и гематологических показателей после проведения трансплантации костного мозга. Прерывистыми линиями обозначены верхняя и нижняя границы нормы
Диспансерное наблюдение • Диета 5 по Певзнеру. Комплексы витаминов (в период реиндукции витамины группы В), гепатопротекторы. Исключают инсоляцию, светолечение, воздействие токов высокой частоты • При удовлетворительном самочувствии возможны занятия в школе с 1 дополнительным днем отдыха в неделю, освобождение от уроков труда и физкультуры, сельскохозяйственных работ и экзаменов. • Педиатр осматривает ежемесячно • Гематолог – 2 – 3 раза в месяц • ЛОР-врач, стоматолог – 2 раза в год, окулист 1 раз в 3 месяца, невропатолог - по показаниям • Лабораторные исследования: общий анализ крови 2 – 3 раза в месяц, общий анализ мочи – 1 раз в 3 – 6 мес. , билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови 2 раза в год, костномозговая и люмбальная пункция 1 раз в 3 – 4 месяца.
Хронический миелолейкоз • Хронический миелолейкоз – особая форма гемобластозов, характеризующейся в начальной стадии миелопролиферативным процессом, затрагивающим миелоидную и тромбоцитарную линию кроветворной системы, в конечной – трансформацию в острый лейкоз миелоидного или лимфоидного типа. • Стадии: развернутая – моноклоновая доброкачественная; терминальная – поликлоновая злокачественная • У детей встречается в 3% от всех лейкемий
Хронический лейкоз • Ювенильная форма - Встречается у детей до 2 -3 лет Развивается быстро Течение торпидное, прогрессирующее Лихорадочная реакция Анемический, геморрагический, интоксикационный, пролиферативный и инфекционный синдромы - Средняя продолжительность жизни – 9 месяцев - В ОАК – гиперлейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, Ph -, высокий уровень Hb. F в эритроцитах, наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда, ускорение СОЭ.
Хронический миелолейкоз - Развивается постепенно. Хроническая фаза (3 г), фаза акселерации (1 -1, 5 г), бластный криз (3 - 6 мес. ) Длительно отсутствуют жалобы, самочувствие хорошее - Обнаруживается случайно - Увеличение живота, боли в костях. - Постепенно нарастает интоксикация – слабость, утомляемость, сонливость, недомогание, повышение Т тела, похудание, снижение аппетита, боли в животе - Кожа ребенка бледная с сероватым оттенком, в развернутой стадии – выраженная спленомегалия, увеличение печени - В периферической крови: нейтрофильный гиперлейкоцитоз выше 100000, повышение базофилов и эозинофилов, анемия, Ph+ [t(9, 22)] - В терминальной стадии – геморрагический синдром, некрозы кожи и слизистых, инфекционный синдром,
Критерии диагноза • Увеличение селезенки; • Лейкоцитоз > 10 х109/л; • Циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов (миелобластов, промиелоцитов, метамиелоцитов); • Повышение количества циркулирующих базофилов, эозинофилов >5%; • Тромбоцитоз > 450 х109/л; • Анемия Hb<100 г/л; • Отсутствие моноцитоза >1000 мкл. • Обнаружение Ph(+) хромосомы
Дифференциальный диагноз острого и хронического лейкоза • Хронический миелолейкоз • Острый миелолейкоз
Особенности ХМЛ у детей • Медиана хронической фазы меньше, чем у взрослых – 42 мес. • Медиана выживаемости 50 -55 мес. • Излечение только после аллогенной ТКМ. • Малоэффективность интерферона – улучшение прогноза только у 10 -35%.
Лечение ХМЛ • Аллогенная ТГСК в первые 2 года с момента диагностики от HLA-совместимого донора производится во время хронической фазы. • Ингибитор тирозинкиназы - иматиниб (Гливек). • Профилактика инфекций
Дифференциальный диагноз лейкозов • • • Лейкемоидные реакции Инфекционный мононуклеоз Инфекционный лимфоцитоз Острый токсоплазмоз Йерсиниоз Тромбоцитопеническая пурпура Гипо - апластическая анемия Ревматоидный артрит Гематосаркомы Симпатобластома
Лимфома (болезнь) Ходжкина (лимфогранулематоз) • Злокачественная опухоль лимфоидной ткани, с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфоузлов. • Встречается во всех возрастных группах, за исключением детей первого года жизни, редко – у детей до 5 лет. • 40% всех лимфом у детей; 5% всех детских злокачественных новообразований • Мальчики болеют чаще до 12 лет, после 12 лет соотношение мальчиков и девочек одинаковое • Повышен риск заболеть ЛХ у детей с ПИД (атаксиятелеангиоэктазия, агаммаглобулинемия), у детей с РА, СКВ. • Эпидемиологическими и серологическими исследованиями установлена связь между ЭБВ и болезнью Ходжкина (при смешанно-клеточном варианте)
Морфологическая характеристика лимфомы Ходжкина • Клетки Березовского – Штернберга – Рид в пунктате лимфатического узла - основа диагностики ЛХ. • Количество клеток БШР в опухоли не превышает 1 -10%
Гистопатологическая классификация лимфомы Ходжкина 1. Лимфоцитарное преобладание – 5 -6% 2. Смешанно-клеточный вариант – 15 -30% (в России до 75% случаев ЛХ у детей) 3. Лимфоцитарное истощение - < 1% (имеет 2 подтипа: диффузный склероз и ретикулярный тип). 4. Вариант с нодулярным склерозом – 60 -80%. 5. Нодулярное лимфоидное преобладание – 4 -5%
Клиническая картина ЛХ Жалобы и объективные признаки Лимфаденопатия Опухолевые массы в средостении Симптомы интоксикации Лихорадка >380 C Потеря веса >10% Ночные поты Гепатоспленомегалия Процент больных 90% 60% 30% 25%
Клиническая картина ЛХ • Лимфаденопатия – увеличение одного или нескольких лимфоузлов шейной группы, постепенно (вплоть до опухолевого образования) • Лимфоузлы плотные, не спаенные, безболезненные, без признаков воспаления, часто в виде конгломератов • Реже – внутригрудные (медиастинальные), подмышечные, паховые, абдоминальные. • Увеличение селезенки • Поражение внутренних органов (плевры, легких и др. )
Клиническая картина ЛХ • Поражаются лимфоузлы переднего и среднего средостения, редко тимус • Длительно асимптоматичес-кое течение • При значительном увеличении навязчивый малопродуктивный кашель, синдром верхней полой вены, охриплость голоса, дисфагия. Диспноэ • Прорастание в плевру (легкие, трахею, пищевод) • При абдоминальной форме состояние ребенка нарушается быстро – боли в животе, но диагностика затруднена • Неспецифические симптомы: интермиттирующая лихорадка, не купируемая адекватной противоинфекционной терапией, ночные обильные проливные поты, потеря веса (>чем на 10% за 6 мес. ), повышенный зуд, слабость, анорексия. • Нарушение клеточного иммунитета (снижение Т-лимф)
Цитокины, вырабатываемые клетками Б-Ш-Р Интерлейкин-1 Клинические и биологические признаки Пролиферация лимфоцитов, лихорадка, ночной пот Т-клеточный иммунодефицит Интерлейкин-2 Инфильтрация эозинофилами Интерлейкин-5 Тромбоцитоз Интерлейкин-6 Пролиферация лимфоцитов Интерлейкин-9 Потеря веса ФНО (α и β) Колониестимулирующий Миелопролиферация фактор гранулоцитов Фиброз лимфатических узлов Трансформирующий фактор роста- β
Международная клиническая классификация ЛХ Стадия Характеристика I Вовлечение единичного отдельного лимфоузла, региона или структуры; II Вовлечение двух и более лимфатических регионов по одну сторону диафрагмы; III Вовлечение лимфатических узлов или регионов по обе стороны диафрагмы; IV Вовлечение экстранодальных областей, исключая случаи, описанные в категории Е. А. Отсутствие симптомов активности В. Наличие симптомов активности 1. Необъяснимая потеря веса > 10% от первоначального за последние 6 мес. 2. Необъяснимая повторяющаяся лихорадка > 380 С 3. Проливные ночные поты Е- вовлечение одиночного экстранодального участка, плевры, перикарда, легкого, прилежащего или связанного с пораженным лимфатическим регионом не меняет стадию. Исключение – поражение печени и костного мозга – IV стадия Поражение селезенки – S.
Диагностика ЛХ у детей 1) 2) Анамнез заболевания Клиническое обследование (увеличение л/узлов, экстранодальные очаги, паранеопластические синдромы: цитопения (гемофагоцитоз), тромбоцитопеническая пурпура, Кумбспозитивная гемолитическая анемия, системный васкулит) 3) 4) 5) 6) Лабораторные исследования (клин. анализ крови; Б/Х: белок и фракции, мочевина, креатинин, глюкоза, электролиты, ЩФ, ЛДГ, АЛТ, АСТ, сывороточный гаптоглобин, церулоплазмин; группа крови, резус-фактор, коагулограмма; ИГ A, M, G; АТ к EBV, VZV. HSV, HIV, токсоплазме, гепатиту A, B, C) УЗИ периферических лимфоузлов, брюшной полости и почек Рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях Биопсия одного из пораженных ЛУ (патоморфологическое, иммуногистохимическое, цитогенетическое, микробиологическое исследования)
Диагностика ЛХ у детей 7) КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза. МРТ – для выявления поражения костной системы и ЦНС. 8) ПЭТ применяется при инициальном стадировании заболевания, оценки результатов лечения и статуса ремиссии, установления рецидива ЛХ 9) Трепанобиопсия (при высоком содержании щелочной фосфатазы, неясной анемии и др. изменениях в анализе крови) 10) Методы радиоизотопной диагностики. 11) Диагностические полостные операции. 12) Функциональные исследования (ЭКГ, ЭХОКГ, ЭЭГ)
Признаки биологической активности ЛХ — повышение уровня сывороточного гаптоглобина более 1, 5 г/л; — содержания церулоплазмина более 185 Е/л; — концентрации фибриногена более 0, 4 г/л; — скорость оседания эритроцитов более 30 мм/час; — содержания ЛДГ более 300 Ед/л.
Лечение 1. Полиохимиотерапия в соотвествии со стадией и группой риска, с соблюдением принципов сопроводительной терапии: - адекватный венозный доступ (в т. ч. ЦВК); адекватная трансфузионная поддержка ЭР, Тр массой; обеспечение Г-КСФ; адекватная АБ-терапия в случаях нейтропен. лихорадки; соблюдение профилактических мер. 2. Лучевая терапия.
Лечение • Химиотерапия –комбинация циклов OE*PA (преднизолон, винкристин, доксорубицин, этопозид) и COPDAC (преднизолон, винкристин, дакарбазин, циклофосфамид). Каждый цикл начинают спустя 2 недели после окончания предыдущего. После проведения каждых двух циклов ХТ – контрольное обследование (КТ, МРТ, УЗИ) через 10 -14 дней после окончания цикла. • Лучевая терапия – доза 19, 8 Гр, на 14 -28 день после окончания ХТ. • При резистентных формах – иммунотерапия, ТСК, • Сопутствующая терапия – бисептол, противогрибковые, противовирусные, G-CSF. • Осложнения ХТ – пневмонии, миокардиопатии, бесплодие, гипотиреоз, рак молочной железы • До облучения селезенки - вакцинация против пневмококка и гемофильной В инфекции. • Рецидивы ЛХ – в течение первых 3 лет после достижения ремиссии.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Лейкозы и лимфопролиферативные заболевания у детей Для студентов
d86890c5340219aa77e2f76b32eda1f4.ppt