Лейкозы 2 -ая кафедра внутренних болезней БГМУ

Лейкозы 2 -ая кафедра внутренних болезней БГМУ Доцент В. И. Курченкова

Гемобластозы Лейкозы Гематосаркомы, лимфогранулемотоз Хронические Формы с местным Острые опухолевым ростом вне костного мозга Первично поражается костный мозг

По ФАБ-классификации острые лейкозы разделены на 3 группы: I – нелимфобластные миелогенные (миело- идные) лейкозы, подразделяющиеся на 6 типов; II – лимфобластные – 3 типа; III – миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром (МДС) – 4 типа.

Нелимфобластные острые лейкозы включают: М 0 – с min дифференц. М 1 – острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания клеток – 20 % случаев; М 2 – острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток – 30 % случаев; Мз – острый промиелоцитарный лейкоз – 8 % случаев; Мзм (подтип) – микрогранулярный промиелоцитарный лейкоз – может быть идентифицирован только с помощью электрон- ной микроскопии; М 4 – острый миеломонобластный (миеломоноцитарный) лейкоз – 28 % случаев; M 5 – острый монобластный (моноцитарный) лейкоз; М 5 а (подтип) – без созревания клеток; М 5 б (подтип) – с частичным созреванием клеток – 10% случаев; M 6 – острый эритромиелоз (эритролейкемия, эритро-лейкоз) – 4 % случаев; M 7 – мегакариобластный.

Острые лимфобластные лейкозы в ФАБ-класси- фикации пoдpaздeляютcя на 3 типа в зависимости от цитологической характеристики бластов: Л 1 – острый микролимфобластный лейкоз, преоб- ладают малые лимфоидные клетки, иногда без яд- рышка и без иммунологических маркеров, эта форма выявляется у 85 % детей и у 5 – 10 % взрослых боль- ных ОЛЛ; Л 2 – острый лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами, чаще наблюдается у взрослых; Л 3 – острый макро- или пролимфобластный лейкоз, преобладают весьма крупные бластные клетки (ха- рактерные для лимфомы Беркитта) с нежносетчатым хроматином ядра и базофильной цитоплазмой.

Иммунофенотиническая классификация острых мнелобластных лейкозов (ОМЛ) человека Примечание: в скобках указаны некластеризованные монокланальные антитела, используемые при диагностике острых лейкозов

Классификация острых линфобластных лейкозов (ОЛЛ) В-клеточного происхождения Примечание: * - представлены основные поверхностные клеточные маклеры (а также внутриклеточные: внутрицитоплазматический иммуноглобулин М, ц. Ig. M и внутри- ядерная концевая дезоксинуклеотидилтрансфераза, Тд. Т)

Иммунофенотипическая классификация Т- клеточных острых лимфобластных лейкозов человека Примечание: ( )- маркер встречается у части клеток, * – внутриядерный маркер, +/- – клетки экспрессируют CD 4 или CD 8 антиген.

Общий анализ крови при остром лейкозе

Клеточный состав костного мозга в норме (%) (В. В. Соколов, И. А. Грибова)

Программы химиотерапии острых лимфобластных лейкозов Курс I: индукция (4 нед) CALGB Циклофосфан — 1200 мг/м 2 внутривенно, 1 -й день (800 мг/м 2 для (терапия без больных старше 60 лет) учета иммуно Даунорубицин — 45 мг/м 2 внутривенно, 1 -й, 2 -й и 3 -й дни (30 -фенотипа мг/м 2) для больных старше 60 лет) бластных Винкристин — 2 мг, 1 -й, 8 -й, 15 -й, 22 -й дни клеток и Преднизолон — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 21 -й день (1– 7 -й день для групп риска) больных старше 60 лет) L-аспарагиназа — 6000 IU/м 2 подкожно, 1 -й, 8 -й, 11 -й, 15 -й, 18 -й, 22 -й дни Курс II: ранняя интенсификация (4 нед) Интратекально метотрексат — 15 мг, 1 -й день Циклофосфан — 1000 мг/м 2 внутривенно, 1 -й день 6 -Меркаптопурин — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 14 -й дни Дитарабин — 75 мг/м 2 подкожно, 1– 4 -й, 8– 11 -й дни Винкристин — 2 мг внутривенно, 15 -й, 22 -й дни L-аспарагиназа — 6000 IU/м 2 подкожно, 15 -й, 18 -й, 22 -й, 25 -й дни

Курс III: ЦНС профилактика и межкурсовая CALGB поддерживающая терапия (12 нед) (терапия без Краниальное облучение — 2400 рад, 1– 12 -й день учета иммуно Интратекально метотрексат — 15 мг, 1 -й, 8 -й, 15 -й, 22 -й, 29 -й дни -фенотипа 6 -Меркаптопурин — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 70 -й день бластных Метотрексат — 20 мг/м 2 внутрь, 36 -й, 43 -й, 50 -й, 57 -й, 64 -й дни клеток и групп риска) Курс IV: поздняя интенсификация (8 нед) Доксорубицин — 30 мг/м 2 внутривенно, 1 -й, 8 -й, 15 -й дни Винкристин — 2 мг внутривенно, 1 -й, 8 -й, 15 -й дни Дексаметазон — 10 мг/м 2 внутрь, 1– 14 -й день Циклофосфан — 1000 мг/м 2 внутривенно, 29 -й день 6 -Тиогуанин — 60 мг/м 2 внутрь, 29– 42 -й день Цитарабин — 75 мг/м 2 подкожно, 29– 32 -й, 36– 39 -й дни Курс V: длительная поддерживающая терапия (до 24 мес от момента установления диагноза) Винкристин — 2 мг внутривенно, 1 -й день каждой 4 -й недели Преднизолон — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 5 -й день каждой 4 -й недели 6 -Меркаптопурин — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 28 -й день Метотрексат — 20 мг/м 2 внутрь, 1 -й, 8 -й, 15 -й, 22 -й дни

RACOP Программа терапии рецидивов и рефрактерных форм (ГНЦ ОЛЛ (может быть использована в качестве консолидации РАМН) у больных из группы риска) Полная Даунорубицин — 45 мг/м 2 внутривенно, 1– 3 -й день ремиссия Цитарабин — 100 мг/м 2 2 раза в сутки, 1– 7 -й день 40 %, Циклофосфамид — 400 мг/м 2 1 раз в сутки, 1– 7 -й день 3 -летняя Винкристин — 2 мг, 1 -й, 7 -й дни выживаемос Преднизолон — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 7 -й день ть 10 % После проведения двух полнодозных курсов проводят один курс с дозой циклофосфана 200 мг/м 2 и одним введением винкристина, затем – программу поддержания ремиссии по схеме чередования курсов 5 -дневного RACOP – СОАР – СОМР с интервалом 1 мес в течение 3 лет от момента начала терапии.

5 -дневный RACOP (ГНЦ Даунорубицин — 45 мг/м 2 внутривенно, 1 -й, 2 -й дни РАМН) Цитарабин — 100 мг/м 2 2 раза в сутки, 1– 5 -й день Полная Циклофосфамид — 200 мг/м 2 1 раз в сутки, 1– 5 -й день ремиссия Винкристин — 2 мг внутривенно, 1 -й день 40 %, Преднизолон — 60 мг/м 2 внутрь, 1– 5 -й день 3 -летняя СОАР выживаемос Циклофосфан — 400 мг/м 2 внутривенно 1 раз в 1 -й день ть 10 % Винкристин — 2 мг/м 2 в 1 -й день Цитарабин — 60 мг/м 2 2 раза в сутки, 1– 5 -й день Преднизолон — 40 мг внутрь, 1– 5 -й день СОМР Циклофосфан — 1000 мг/м 2 внутривенно в 1 -й день Винкристин — 2 мг в 1 -й день Метотрексат — 12, 5 мг/м 2 1 раз в сутки, 3 -й, 4 -й дни Преднизолон — 100 мг внутрь, 1– 5 -й день

Программы химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов

Новые методы лечения острых лейкозов

Гемобластозы Лейкозы Гематосаркомы, лимфогранулемотоз Хронические Формы с местным Острые опухолевым ростом вне костного мозга Первично поражается костный мозг

Хронический миелолейкоз – это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза – преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Филадельфийская хромосома Ph-хромосома Происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосо- мы 9, а маленькая терминальная часть длинного плеча хромосомы 9 – на хромосому 22. t (9; 22) (q 34; q 11) Хромосома из 22 -й пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома.

Активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации. Новый препарат - блокатор мутантной тирозинкиназы - ГЛИВЕК (иматиниб) TARGET - терапия (прицельная терапия)

Общий анализ крови б-го М. с ХМЛ Эритроциты - 2, 9 1012/л Нейтрофилы: Hb - 75 г/л палочкоядерные 12% Цв. показат. - 0, 9 сегментоядерные 40% Тромбоциты - 100 109/л юные 10% Лейкоциты - 70, 0 109/л миелоциты 8% Базофилы - 3% промиелоциты 6% Эозинофилы - 12% миелобласты 2% Лимфоциты - 3% Моноциты - 4% СОЭ - 56 мм/ч

Цитозар (Cytozar) Cytosine – arabinoside (Ara-C). Это пиримидиновый нуклеозид. Его активный метаболит угнетает ДНК- полимеразу нарушается синтез ДНК и подавляется рост Ph-позитивных клеток. В фазу акселерации и терминальную схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (Ara-C) каждые 1, 5 -2 месяца.

Механизм действия Гливека: соединение его с активными центрами BCL-ABL тирозинкиназы (белка р210). Это нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т. е. Ph-поло- жительных. Лечение Гливеком значительно превосхо- дит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) – хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем росткам, преимущественно по красному. На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

Клиника 2 синдрома: I – Плеторический (плетора-полнокровие) В крови увеличивается количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов II – Миелопролиферативный Обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в костном мозге и экстраледулярно.

Стадии болезни I стадия – начальная (5 и более лет) II А стадия – эритремическая развернутая (без миелоидной метаплазии селезенки) II В стадия – эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки III стадия – терминальная, анемическая, перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную

Эритроцитозы I. Абсолютные Первичные Эритремия Вторичные: - вызванные “Высотная “ болезнь, обструктивные заболе- гипоксией вания легких, врожденные “синие“ пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду - связанные с Гипернефроидный рак почек, гемангиоблас- повышенной тома мозжечка, рак печени, миома матки, продукцией опухоли коркового и мозгового слоя эритропоэтина надпочечников I I. Относительные Потеря жидкости организмом, эмоциональные стрессы, алкоголизм, системная гипертензия

Общий анализ крови Эритроциты - 7, 2 1012/л Лимфоциты - 17% Hb - 170 г/л Моноциты - 3% Тромбоциты - 600 109/л Палочкоядерные - 8% Лейкоциты - 15, 0 109/л Сегментоядерные - 62% Базофилы - 1% Юные - 2% Эозинофилы - 7% Цв. показат. - 0, 7 СОЭ - 1 мм/ч Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.

Лечебные мероприятия при эритремии • Ликвидация преторы Кровопускания, дезагреганты, эритроцитаферез -Борьба с миелоидной Цитостатическая терапия (гидроксимочевина, пролиферацией INF-α, анагремид – сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов) Лечение исходов болезни: -миелофиброз Гемотрансфузии, спленэктомия, анаболические стероиды -острый лейкоз Полихимиотерапия -хронический лейкоз Цитостатическая терапия Лечение осложнений -сосудистые тромбозы Антикоагулянты, дезагреганты -гиперспленизм Удаление селезенки -гиперурикемия Аллопуринол 300 мг-1 г/ сутки

Лимфопролиферативные заболевания Хронический лимфолейкоз Плазмоцитома

Пересмотренная классификация неходжкинских лимфом В-клеточные 1. НХЛ из предшественников В-клеток • Пре-В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома 2. В-клеточные опухоли из клеток с "периферическим" фенотипом • В-клеточный ХЛЛ/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома • Лимфоплазмоцитоидная лимфома/иммуноцитома • Лимфома из мантийных клеток • Лимфома из клеток фолликулярных центров, фолликулярная - из малых клеток, смешанная из малых и больших клеток, из больших клеток - диффузная, преимущественно из малых клеток • В-клеточная НХЛ маргинальной зоны - экстранодальная (MALT ± моноцитоидная) - нодальная (± моноцитоидная) - селезеночная (± ворсинчатые лимфоциты) • Волосатоклеточный лейкоз • Плазмоцитома/миелома • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Подтип: первичная медиастинальная В-клеточная • Лимфома Беркитта

Поражение кожи волосистой части головы при В-клеточной диффузной крупноклеточной НХЛ.

Эндоскопическое изображение первичной НХЛ желудка Инфильтративно- полиповидная Язвенная форма

Двустороннее первичное поражение молочных желез при В-клеточной диффузной крупноклеточной НХЛ.

Пересмотренная классификация неходжкинских лимфом Т-клеточные 1. НХЛ из предшественников Т-клеток • Т-лимфобластная лимфома/лейкоз 2. Т-клеточная НХЛ из клеток с "периферическим" фенотипом и МК-клеточные опухоли • Т-клеточный ХЛЛ/пролимфоцитарный лейкоз • Крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз (Т-клеточный и NK-клеточный) • Грибовидный микоз/синдром Сезари • Т-клеточная лимфома с "периферическим" фенотипом - смешанная НХЛ из средних и больших клеток, из больших клеток, лимфо-эпителиоидная • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AILD) • Ангиоцентрическая лимфома • Кишечная Т-клеточная лимфома (± энтеропатия) • Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1) • Анапластическая крупноклеточная лимфома (CD 30*), Т- и нулевого клеточного типа

Варианты поражения кожи при грибовидном микозе

Стадии хронического лимфолейкоза

Общий анализ крови при ХЛЛ

Лечение хронического лимфолейкоза Первоначальная цитостатическая терапия • Лейкеран (хлорбутин) L, 4 -10 мг 1 раз в сутки. умерен. Контроль лейкоцитоза, лимфаде- размеров лимфоузлов. нопатия Терапия поддержания: лейкеран 4 -8 мг через день - индукция клинической компенсации • Циклофосфан (эндоксан) умерен. L, 200 -400 мг внутрь 1 раз в день. выраж. Прерывистая терапия лимфаде- 200 или 300 или 400 мг 1 раз в день через день 10 дней внутрь нопатия (5 приемов), 2 -недельный перерыв. Затем повторение такого курса.

Программы полихимиотерапии ХЛЛ CHOP – циклофосфан, винкристин, адриамицин, преднизолон СОР – циклофосфан, винкристин, преднизолон САР – циклофосфан, адриамицин, преднизолон М-2 – циклофосфан, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон Флударабин (FAMP) Новые препараты: • гемцитабин, • кладрибин (2 -chlorodeoxyadenosine), • мабтера (химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD 20 - ритуксимаб), • антитела Campath-1 H (anti-CD 52).

Нормальный В-клеточный лимфопоэз (схема)

Классы и подклассы иммуноглобулинов у человека

Иммуноглобулинсекретирующие лимфомы разделяют на следующие группы: • Множественная миелома (генерализованная плазмоцитома, миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера). • Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные). • Макроглобулинемия Вальденстрема. • Лимфомы с моноклональной секрецией Ig. • Болезни тяжелых цепей Ig. • Трудноклассифицируемые lg-секретирующие опухоли.

Динамика роста опухолевой массы при миеломе (кривая Gompertz)

Фазы развития множественной миеломы

Лабораторные показатели при множественной миеломе Общий белок — 120 г/л (65 -85) Альбумины — 35 % Глобулины — 65 % 1 — 4% 2 — 8% — 12 % — 41 % М-градиент во фракции -глобулинов