Легочная артериальная гипертензия: диагностика и лечение Легочная

Легочная артериальная гипертензия: диагностика и лечение

Легочная артериальная гипертензия. Определение. • систолическое давление в ЛА > 30 мм. рт. ст. • среднее давление в ЛА > 20 мм. рт. ст. • нормальное давление заклинивания капилляров (< 10 -12 мм. рт. ст. ) РЛА сист. > 30 мм. рт. ст. РЗКЛА < 10 мм. рт. ст. При отсутствии заболеваний, приводящих к повышению давления в ЛА, легочную гипертензию считают первичной (ПЛГ). Вторичная ЛГ возникает в результате многих причин, этиология ПЛГ – неизвестна.

Эпидемиология ПЛГ – редкое заболевание, характеризующееся плохим прогнозом. В США 125 -150 смертей в год 1 – 3 новых случая на 1 млн населения в год, частота вторичной ЛГ намного выше – 100 тыс. чел. в США и Европе. Выживаемость – 30% через 3 года Современная терапия продлевает продолжительность жизни до 5 лет Пол: соотношение М/Ж = 2 -9: 1 Возраст: молодые женщины детородного возраста

Классификация легочной гипертензии ВОЗ (1998 -2000 гг. ) Первичная ЛГ (ПЛГ) спорадическая семейная (10 -15%) ПЛГ ассоциируется с: ССД (CREST), СКВ, с-мом Шарпа, портальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией, приемом аноретиков, кокаина, амфетамина. Легочная венозная гипертензия Болезни левого сердца Венозно-артериальные шунты Легочная вено-окклюзионная болезнь Легочно капиллярный гемангиоматоз и др. Легочная гипертензия при заболеваниях органов дыхания и/или гипоксемии ХОБЛ Интерстициальные болезни легких Синдром ночного апноэ и др. Легочная гипертензия при тромбозах и/или эмболиях Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий Обструкция дистальных легочных артерий: эмболии (тромбом, опухолью, паразитом, инородными телами) тромбоз in-situ серповидно-клеточная анемия. Легочная гипертензия вследствие различных причин Воспалительные: саркоидоз, шистоматоз Экзогенная компрессия центральных легочных вен: фиброзирующий медиастенит, лимфоаденопатия/опухоли

Патогенез ПЛГ Предрасположенность Повреждение эндотелия Фибринолиз Дефекты коагуляции Тромбоз Факторы риска PDGF, VEGF, TGF тромбоксана, PGI 2, ЕТ-1 NO Дефект К+- каналов Ремоделирование сосудов Повышение давления в ЛА PDGF – тромбоцитарный фактор роста, VEGF – фактор роста эндотелия сосудов, TGF – трансформирующий фактор роста. Вазоконстрикция

Факторы риска ПЛГ Лекарства и токсины • Аминорекс • Фенфлурамин • Токсическое рапсовое масло • Амфетамин • L-триптофан • Кокаин • Препараты для химиотерапии Демографические факторы и медицинские состояния • Пол • Беременность • Артериальная гипертензия Болезни • ВИЧ-инфекция • Портальная гипертензия и/или болезни печени • ДЗСТ • Врожденные системно-пульмональные шунты • Болезни щитовидной железы

Клинические проявления ПЛГ Время от появления симптомов до постановки диагноза – 2 года. Одышка при нагрузке (60%) Слабость (19%) Обмороки (13%) Ангинальные боли в грудной клетке Кровохаркание Синдром Рейно (2%) Расширение яремных вен Усиленная пульсация ПЖ Акцент 2 -го тона над ЛА (P 2) Правосторонний 3 -ий тон Систоличсекий шум трикуспидальной недостаточности Гепатомегалия Периферические отёки

Диагностические методы исследования при наличии ЛАГ ОАК АЛТ, маркеры вирусных гепатитов ТТГ Антитела к кардиолипину, АНА Антитела к HIV D-димер ЭКГ Рентгенография грудной клетки Ангиопульмоносцинтиграфия с Tc-99 m. Спирография Газовый анализ крови Тест с 6 -минутной ходьбой 2 D- и допплерэхокардиография (ТЭЭ при опредленных обстоятельствах) УЗИ печени, вен нижних конечностей и малого таза МРТ средостения, спиральная КТ грудной клетки Полисомнография Катетеризация правого сердца (ДЗК, насыщение О 2, исключение шунта сброса, проба с вазодилататором) Открытая биопсия легкого

Опрделение содержания D-димера в плазме крови – чувтвительный метод диагностики ТЭЛА Коагуляция Тромбин Фибриноген Продукты деградации фибриногена Фибринмономерные комплексы Фибриновый сгусток Плазмин D – димеры Фибринолиз в норме < 500 нг/мл

Оценка функционального состояния пациентов с ЛГ Rich S, ed. Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998, Evian, France, September 6 -10, 1998, cosponsored by the World Health Organization. Retrieved April 14, 2000

Рентгенография грудной клетки при легочной гипертензии

Лучевой пневмонит 1 2 1, 2 - рентгенограммы грудной клетки 3 - спиральная КТ 3

ЭКГ при легочной гипертензии

2 D-эхокардиография. Признаки перегрузки ПЖ давлением и объёмом. пж пж лж лж лп пж Парастернальная позиция по короткой оси. Расширение ПЖ и уплощение МЖП в систолу и диастолу. пп лж пж лж 4 -камерная апикальная позиция. Расширение ПЖ и ПП.

Допплер-эхокардиография. Определение систоличсекого давления в ЛА. пж лж лп пп РЛА сист = 4 V 2 + 10 -15 мм. рт. ст.

Трансэзофагальная допплерэхокардиография. Открытие овального окна при высокой ЛГ.

Ангиопульмоносцинтиграфия с Tc-99 m. 1. Почти полное отсутствие перфузии правого легкого. Передняя проекция Задняя проекция 2. Множественные очаги гипоперфузии в обоих легких Левая задняя проекция Задняя проекция Правая задняя проекция

Рецедивирующая тромбоэмболия ЛА. Спиральная мультидетекторная КТ. Мозаичная перфузия (участки с нормальной перфузией имеют повышенную плотность).

Спиральная мультидетекторная КТ. Гипертрофия правых камер сердца

Тромбоэмболия ЛА. Спиральная мультидетекторная КТ.

Тромбоэмболия ЛА. Спиральная мультидетекторная КТ. ЗD реконструкция. Тромб в правой ветви ЛА

Ангиопульмонография. 1. Множественная ТЭЛА правой нижнедолевой ветви 2. ПЛГ

Интерстициальная болезнь легких 1. Гистологическое исследование биоптата легкого (г. -э. ). «Сотовое легкое» . 2. СТ грудной клетки. Консолидация легочной ткани в пределах долей легкого (фибротическая стадия)

Лечение легочной гипертензии Медикаментозное лечение: • Антикоагулянты • Оксигенотерапия • Окись азота • Диуретики • Блокаторы кальциевых каналов • Простациклин • Антагонисты рецепторов эндотелина • Силденафрил (Виагра) • Пищевые добавки: аргинин и цитруллин Хирургическое лечение: • Атриосептотомия • Легочная тромбэндоартеэктомия • Трансплантация легких или сердца и легких

Антикоагулянтная терапия Легочная гипертензия ассоциируется с артериальным тромбозом и гиперкоагуляцией. Антикоагулянты предупреждают тромбоз и могут затормозить некоторые формы болезни. Низкомолекулярные гепарины – Фрагмин (дальтепарин натрия) по 2, 5 – 5 МЕ п/к 1 р/д в течение 10 – 45 дней с переводом на пероральные антикоагулянты. Варфарин – пожизненный приём, МНО =1. 5 -2. 5. После начала применения терапии варфарином продолжительность жизни больных с ПЛГ увеличилась почти в 2 раза (до 5 лет) Противопоказания – ж/к кровотечения, выраженное кровохаркание, болезни печени с гипокоагуляцией.

Блокаторы кальциевых каналов • Наиболее широко используемый класс вазолилататоров для лечения ПЛГ • Расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, снижают легочно-сосудистое сопротивление, снижают давление в ЛА • Улучшают качество жизни и увеличивают выживаемость • Хороший прогноз определяется только у пациентов с положительной реакцией на острую фармакопробу с вазодилататором (в/в эпопростол или аденозин, ингаляция окиси азота), который наблюдается у 20% больных с ПЛГ и 10% - с ВЛГ. Отрицательная реакция является признаком плохого прогноза и показанием для постоянного в/в введения простациклинов. • Максимальные суточные дозы нифедипина и дилтиазема подбираются индивидуально при катеризации правого сердца. Критерии: снижение давления в ЛА на 20%, появление гипотонии и др. побочных эффектов. Начальная доза – 50% от максимальной, разделенная на 3 -4 приема • БКК не показаны при наличии застойной правожелудочковой недостаточности. Дозы ББК: Норваск 5 - 40 мг/д, * Нифедипин до 20 - 360 мг/д, Дилтиазем до 60 - 900 мг/д. *(Рекомендации по диагностике и лечению ПЛГ в Республике Чехословакия. Cor Vasa 2004; 46(3): Kardio)

Проcтациклины Эпопростенол (Floran) Одобрен FDA для лечения ПЛГ (III-IV ФК), а также ЛГ при склеродермии и рецедивирующей ТЭЛА, в том числе при отрицательной реакции на острую фармакопробу с вазодилататором. • Системный и легочной артериальный вазодилататор • Препятствует тромбообразованию • Увеличивает сердечный выброс, снижает легочно-сосудистое сопротивление и давление в ЛА • Вызывает обратное ремоделирование сосудов • Увеличивает качество и продолжительность жизни Побочное действие: гипотония (синдром отмены!), тахи- и брадикардия, риск кровотечения, покраснение лица, головная боль. Метод введения: постоянная в/в инфузия через центральный венозный катетер (продолжительность жизни 2 -3 мин. )

Проcтациклины Илопрост (Iloprost) в 2 раза активнее эпопростенола. Метод введения: в/в постоянная инфузия ингаляция через нембулайзер 6 -9 раз в день (побочные эффекты при этой форме введения реже)

Проcтациклины Трепростенол (Remodulin ) Метод введения: постоянная п/к инфузия Система с помпой 'Sof-serter'

Бозентан (Tracleer)– пероральный непептидный антагонист EТa- и EТb-рецепторов эндотелина. Одобрен FDA в 2001 г. для лечения ПЛГ (III-IV ФК) после результатов исследования BREATHE-1 (Bosentan: Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist THErapy for Pulmonary Hypertension) – 213 человек: увеличение функциональной способности по результату теста с 6 -минутной ходьбой после 16 -недельного лечения бозентаном в дозе 125 -500 мг/д по сравнению с плацебо. Частота побочных эффектов 5 -14 %. Титрование дозы от 62, 5 мг х 2/д до 250 мг х 2 р/д Потенциально гепатотоксичен. Контроль АЛТ ежемесячно.

Механизм действия силденафила L-аргинин Эндотелий Гладкомышечные клетки ФД-5 Силденафил Релаксация GC - гуанилатциклаза, GTP – гуанинтрифосфат, c. GMP – циклический гуанинмонофосфат, 5 -GMP – 5 -гуанинмонофосфат, ФД-5 – фосфодиэстераза-5

SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) 278 человек (средний возраст 49, 75% женщин) 38% IIФК и 58% IIIФК Лечебный режим: 20, 40, 80 мг х 3 р/д Увеличение функциональной способности по результату теста с 6 -минутной ходьбой после 12 -недельного лечения виагрой на 45, 46 и 50 м соответственно по сравнению с плацебо. 37% снизили ФК. Побочное действие: головная боль (у 46 чел на виагре и у 39 чел. на плацебо)

Будущее за комбинированной терапией препаратами: • • увеличивающих содержание внутриклеточного циклического АМФ (простациклины) • циклического ГМФ (окись азота, виагра) • блокирующих рецепторы ЭТ-1

Предсердная септотомия

Лобарная трансплантация легкого от 2 -3 живых доноров До После

Клинический разбор истории болезни пациентки Н. , 31 год.

История болезни пациентки Н. , 31 г. Жалобы на сердцебиение и одышку при умеренной физической нагрузке, быструю утомляемость, эпизодические обмороки. Анамнез болезни. Одышка и сердцебиение появились постепенно, около года назад во время второй половины беременности. После родоразрешения без осложнений одышка не исчезла и прогрессирует. Она не зависит от положения тела, в покое отсутствует. Кашля, кровохаркания, лихорадки, болей в грудной клетке, снижения веса - нет. Неделю назад после вынужденной физической нагрузки (бежала к автобусной остановке) кратковременно потеряла сознание. После обращения к участковому терапевту выставлен предварительный диагноз: врожденный порок сердца. Для облегчения симптомов назначены: изосорбид-5 мононитрат 40 мг/д и эналаприл 20 мг/д. Объективное исследование. Сознание ясное. Питание обычное. Кожные покровы бледные. Отмечается легкий акроцианоз. АД 95/70 мм рт. ст. , ЧСС в покое - 96 уд/мин. Тоны ритмичные, систолический шум, акцент и расщепление II тона во 2 -ом межреберьи слева. Хрипы в легких отсутствуют. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, умеренно болезненна. Отёков нет. Анамнез жизни: в детстве заболеваний сердце не обнаруживали. Заболевания легких (ТБЦ, пневмонии) не диагносцированы. Курила в течение 3 -х лет, прекратила курение перед беременностью, другие вредные привычки отрицает. Семейный анамнез без особенностей. Беременностей 2, роды 1, ребенок здоров. Результаты лабораторно-инструментального обследования: ОАК: Hb -165 г/л, Эр. 6, 1 х 109/л, Цв. пок. – 0, 87, Лейк. – 6, 7 х106/л, Тромб. - 205 х106/л. ОАМ: у. в. 1010, белка - следы, сахар не обнаружен. Глюкоза крови натощак – 4, 0 ммоль/л; креатинин - 0, 09 ммоль/л, К, Na, Са сыв-ки крови – норма.

Пациентка Н. , 31 год. ЭКГ № 1

Пациентка Н. , 31 год. Рентгенография грудной клетки.

Вопросы: 1. Какие клинические синдромы имеются у пациентки? 2. Какие дополнительные методы исследования необходимы для уточнения диагноза? 3. Как правильно сформулировать окончательный клинический диагноз? 4. Согласны ли Вы с лечением, назначенным участковым терапевтом? 5. Как Вы сформулируете цели лечения и какое лечение Вы бы назначили пациентке?

1. Какие клинические синдромы имеются у пациентки? • Легочная артериальная (? ) гипертензия не выясненной этиологии. • Гипертрофия и дилатация правых камер сердца. • Мультифокусная предсердная тахикардия. • ФК II, НIIА. • Синкопальные состояния • Вторичный эритроцитоз.

3. Какие дополнительные методы исследования необходимы для уточнения диагноза? АЛТ, маркеры вирусных гепатитов ТТГ Антитела к кардиолипину, АНА Антитела к HIV D-димер Ангиопульмоносцинтиграфия с Tc-99 m. Спирография Газовый анализ крови Тест с 6 -минутной ходьбой УЗИ сердца УЗИ печени, вен нижних конечностей и малого таза Спиральная КТ грудной клетки Катетеризация правого сердца (ДЗК, исключение шунта сброса, проба с вазодилататором) Открытая биопсия легкого

Пациентка Н. , 31 г. Результаты дополнительных методов исследования АЛТ - N Маркеры вирусных гепатитов – не обнаружены ТТГ - N Антитела к кардиолипину - нет, АНА - обнаружены Антитела к HIV– не обнаружены D-димер – 325 нг/мл Ангиопульмоносцинтиграфия с Tc-99 m – зон пониженной перфузии не выявлено. Спирография: ЖЕЛ = 54% (рестрикция) Газовый анализ крови: р. О 2 = 65 мм. рт. ст. (↓); р. СО 2 = 35 мм. рт. ст. (↑). Тест с 6 -минутной ходьбой - 367 м (ФК II ) УЗИ печени- умеренная гепатомегалия, селезенка не увеличена УЗИ вен нижних конечностей и малого таза – тромбозы не выявлены

Пациентка Н. , 31 г. 2 D- и допплерхокардиография. пж пп пж лж лп Дилатация и гипертрофия правых камер сердца. Глобальная сократимость и ДФ ЛЖ не изменены. Регургитация 2 -ой степени на ТК. Дисфункции МК и АК не выявлено. Шунтов сброса крови не выявлено. лж пп лп Значительная легочная гипертензия РЛАсист. = 67 мм. рт. ст.

Пациентка Н. , 31 г. Спиральная КТ грудной клетки.

Пациентка Н. , 31 г. Ангиопульмонография.

Пациентка Н. , 31 г. Гистологическое исследование биоптата легкого

4. Как правильно сформулировать окончательный клинический диагноз? Основной: Первичная легочная артериальная гипертензия II степени Осложнения: Синкопальные состояния. Преходящая мультифокусная предсердная тахикардия. ФК II, НIIА. Вторичный эритроцитоз.

2. Согласны ли Вы с выбранной тактикой лечения: изосорбид-5 мононитрат 40 мг/д и эналаприл 20 мг/д?

5. Как Вы сформулируете цели лечения и какое лечение Вы бы назначили пациентке? Цели: Снизить давление в ЛА до целевого уровня Затормозить прогрессирование и вызвать обратное развитие ремоделирования легочных сосудов Предупредить тромбоз легочных артериальных сосудов Затормозить прогрессирование легочного сердца Уменьшить проявления дыхательной недостаточности Лечение: 1. Фрагмин 2500 МЕ 1 раз в сутки п/к в течение 10 дней с последующим переходом на варфарин 2. Норваск 10 мг/д. Виагра 40 -80 мг/день Илопрост 6 инг/д Траклир 125 мг/д

Пациентка Н. , 31 г. Результаты исследования через 1 месяц лечения. Допплерэхокардиография: РЛАсист. = 47 мм. рт. ст. (умеренная ЛГ) Тест с 6 -минутной ходьбой: 467 м (ФК I )

Пациентка Н. , 31 год. ЭКГ № 2

Странно… Ещё вчера флакон виагры был полный!

Многочисленные исследования показали увеличение толерантности к физической нагрузке под влиянием силденафила…