Лечение туберкулёза Токшекенова Б С ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Лечение туберкулёза Токшекенова Б. С

ИСТОРИЯ ВОПРОСА 1856 cанаторное лечение 1892 колапсотерапия 1943 химиотерапия 1944 Стрептомицин 1951 Изониазид ПАСК 1966 рифампицин (Форланини) (Ваксман) (Фокс ) (Леманном и Росдалем) (Магги)

Колапсотерапия Форлани 3

Ваксман и Шатс открытие стрептомицина

Химиопрепараты, антибиотики Превентивное лечение Этиотропное лечение Другие лекарственные средства с антимикробной активностью Лечение туберкулеза Патогенетическое лечение Симптоматическое лечение

Режимы больного I –Постельный режим для тяжелых форм туберкулеза , осложнений(легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс и др. ) II-ограниченный режим удовлетворительное состояние больного III –режим стабилизации туберкулеза диета- N 11 разнообразная, богатая белками и витаминами

Классификация противотуберкулезных препаратов Препараты I ряда ØИзониазид (H) ØРифампицин (R) ØПиразинамид(Z) ØСтрептомицин(S) ØЭтамбутол (E)

Терапевтические дозы противотуберкулёзных медикаментов Основные противотуберкулё зные препараты Механизм действия Лекарственная форма Форма выпуска тип доза Рекомендуемые дозы, мг/кг Прием ежедневно Прием прерывисто (3 / 7) Изониазид (H) Бактерицидное Таб. 100 мг 300 мг 5 мг/кг (300 мг/день 10 мг/кг (600 мг/день Рифампицин (R) Бактерицидное Таб. или 150 мг капсулы 300 мг 10 мг/кг (600 мг/день Пиразинамид (Z) Бактерицидное Таб. Стрептомицин (S) Бактерицидное Порошок 1 г для инъекци й Бактерио. Таб. 100 мг статическое 400 мг 25 мг/кг (1, 5 г/день) 15 мг/кг (1, 0 г)* 35 мг/кг (2, 0 г) 15 мг/кг (1, 0 г)* 15 мг/кг (1, 2 г)* 30 мг/кг (1, 6 мг)* Этамбутол (E) 500 мг

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ШЛегкое: отсутствует необходимость в отмене препарата или в специальном лечении, исчезает при снижении дозы препарата Ш Средней тяжести: необходимы отмена препарата и проведение специального лечения Ш Тяжелое: представляющее угрозу для жизни пациентов или смертельные

ТИПЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ø Токсические Препарат, продукты его биотрансформации/метаболизма повреждают клетки и ткани организма больного и/или нарушают обменные процессы Ø Аллергические Препарат, продукты его биотрансформации/метаболизма сенсибилизируют иммунокомпетентные клетки Ø Токсико-аллергические

Фармакологическое действие: Изониазид угнетает синтез миколиевых кислот Пиразинамид действует на внутриклеточно расположенные микобактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения Рифампицин подавляет ДНК-зависимую РНКполимеразу микроорганизмов Этамбутол ингибируя синтез РНК, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий

Побочные действия ИЗОНИАЗИД + витамин В 6 q Гепатотоксичность - повышение активности "печеночных" трансаминаз q Сужение коронарных, внутречерепных, периферических(тахикардиа, головная боль, парестезия) q Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд q Гинекомастия q Периферическая невропатия

РИФАМПИЦИН qповышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит qгемолитическая анемия qтромбоцитопеническая пурпура qгепаторенальный синдром (рвота, анурия, желтуха)

ПИРАЗИНАМИД q. Нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени) q. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия q. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, ; обострение пептической язвы. q. Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

СТРЕПТОМИЦИН СУЛЬФАТ q Со стороны органов чувств: ототоксичность (потеря слуха, звон, гудение или ощущение заложенности в ушах, снижение слуха, вплоть до необратимой глухоты) q вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость). q Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота). q Аллергические реакции: зуд, гиперемия кожи, сыпь, ангионевротический отек q Анафилактический шок Противопоказания: Беременным

ЭТАМБУТОЛ Неврит зрительного нерва : Ø снижение остроты зрения, Ø нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома. Противопоказания: Ø детский возраст (до 13 лет) (необходимо-офтальмологическая консультация

Препараты II ряда (резервные) q q q Тиоамиды Аминогликозиды Фторхинолоны Циклосерин (Cs) Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Препараты II ряда Название групп Препараты Доза Побочные эффекты мг / кг / день Тиоамиды Этионамид (Eto) п/о Протионамид(Pto) 15 -20 Периферическая нейропатия, Психотические симптомы, депрессия, гипотериоз, Тошнота и рвота, гастрит, гепатит 15 -20 Периферическая нейропатия, Потеря слуха , вестибулярные, расстройства, Нефротоксичность, нарушения электролитного (Гипокалиемия и гипомагниемия) 18 Аминогликозиды Канамицин (Km) Капреомицин(Cm) Амикацин (Am) в/м; в/в

Название групп Препараты Доза Побочные мг / кг /день эффекты Фторхинолоны п/о Офлоксацин (Ofx) Левофлоксацин (Lfx) Моксифлоксацин (Mfx) Гатифлоксацин (Gfx) 15 -20 7, 5 -10 Судороги, периферическая невропатия, психотические проявления, депрессия, гепатит, артралгия п/о 15 -20 психотические проявления (циклосериновый психоз ) судороги, периферическая невропатия, депрессия 1500 гипотериоз, тошнота и рвота, гастрит, гепатит Циклосерин (Cs) Другие Парааминосалициловая п/о кислота (ПАСК)) 19

DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) -это общепринятая мировая стратегия в борьбе с туберкулезом, рекомендованная Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Абревиатура DOTS во всех странах используется в английском варианте и означает курс ускоренной терапии, проходящий под непосредственным наблюдением (контролем).

Основные принципы лечения • Комплексное лечение 4 -5 препаратами • Продолжительность лечения 6 -8 месяцев • Лечение под непосредственным наблюдением – DOT • Обеспечение всего комплекса лечения больному

Классификация случаев ТБ “Новый случай” больной, который никогда ранее не лечился противотуберкулёзными препаратами или лечился менее месяца

Классификация случаев ТБ “Рецидив” больной, получавший противотуберкулезное лечение ранее и считавшийся излеченным или завершившим лечение, у которого вновь получены положительные результаты бактериологических исследований на ТБ (микроскопия или посев)

Классификация случаев ТБ “Лечение после неудачи” пациент был отнесен к одной из следующих категорий (как результат лечения): лёгочный больной с BK-позитивной микроскопией, у которого осталась BK-позитивная микроскопия и через 5 месяцев после лечения; лёгочный больной с BKнегативной микроскопией, но которая стала BKпозитивной после 2 месяцев противотуберкулёзного лечения.

Классификация случаев ТБ “Лечение после отрыва” больной, возобновляющий лечение после перерыва сроком 2 месяца и более, и имеющий положительный результат микроскопии;

Лечение больного ТБ включает две фазы: 1. Интенсивная фаза 2. Фаза продолжения

1. Интенсивная фаза • Интенсивная фаза - 2 -3 месяца, • с применением 4 -5 противотуберкулёзных препаратов, в зависимости от режима лечения назначенного больному. Во время этой фазы имеют место: • Быстрое уничтожение M. tuberculosis; • Предупреждение возникновения лекарственной устойчивости микобактерий; • Больной становится не заразным. • Лечение в интенсивной фазе, как правило, проводится в условиях стационара (хотя не исключается возможность лечения в амбулаторных условиях).

2. Фаза продолжения • В фазе продолжения уменьшается количество принимаемых препаратов по сравнению с интенсивной фазой лечения и имеют место: ü Воздействие на персистирующие формы M. tuberculosis ü Абациллирования очага в пораженном органе ü Проводится в амбулаторных условиях независимо от категории больного ü Режим лечения, назначаемый каждому больному, устанавливается согласно типу пациента и с учетом случая туберкулёза.

Режимы назначения • Ежедневный – назначается малыми дозами, лучше переносится пациентами. Рекомендован в первой интенсивной фазе лечения и в некоторых ситуациях в фазе продолжения • Прерывистый (3 раза в неделю) – назначается в фазе продолжения лечения

Прием противотуберкулёзных препаратов • • • ü ü ü проводится под непосредственным наблюдением медицинского персонала (в стационаре, амбулаторно) отмечается в Медицинской карте лечения больного ТБ 01 Каждому пациенту, который начинает лечение ТБ необходимо завести Медицинскую карту лечения больного (ТБ 01): тип болезни прописанный режим количество назначенных препаратов результаты исследования мокроты в начале и во время лечения назначенные препараты во время интенсивной фазы и фазы продолжения лечения

Мониторинг лечения • Изменение результатов бактериологических исследований • Мониторинг приема противотуберкулезных препаратов • Изменение клинической картины заболевания • Мониторинг результатов рентгенологических исследований

Схемы лечения больных ТБ Схемы лечения I Группы больных туберкулезом Туберкулез дыхательной системы Новый случай Туберкулёз других органов и систем Туберкулез дыхательной системы у ВИЧ инфицированных Туберкулёз других органов и систем у ВИЧ инфицированных 32 Начальная фаза (ежедневно или 3 раза в неделю) Фаза продолжения лечения 2 HRZE 4 HR 2 HRZE/S/ 2 HRZE 4 HR 7 HR 4 HR 2 HRZE/S/ 4 HRZ 7 HR

Мониторинг микроскопического исследования Если пациент относится к: ТО ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ ПРОВОДИТСЯ: Новый случай В конце 2 месяца (конце 3 месяца, если в конце 2 месяца мазок был положительный); В начале 5 месяца; В конце терапии (в начале 6 месяца).

Результаты противотуберкулезной терапии • • Излечение Лечение завершено Неудача лечения Смерть Перевод Лечение прервано (отказ) Продолжение терапии Нет оценки

Излечение Больной, у которого не менее 2 отрицательных результатов микроскопических исследований мокроты, из которых один по прошествии 5 месяцев и следующий - по окончании стандартного курса терапии

Лечение завершено Больной, который прошел полный курс стандартной терапии, но не прошел микроскопическое исследование непосредственно в конце терапии

Неудача лечения Больной, у которого непосредственное исследование мокроты остается или снова становится положительным по прошествии 5 или более месяцев терапии

Лечение прервано (отказ) Больной, который в течение более 2 месяцев подряд не принимал лечения

Смерть Больной, который по каким-либо причинам умер во время противотуберкулезной терапии

Перевод Больной, переведенный в другой район (кабинет фтизиопульмонологии), из-за чего нет возможности определить конечный результат терапии

Группы больных туберкулезом II Повторное лечение 41 Начальная фаза (ежедневно или 3 раза в неделю) Фаза продолжения лечения • Рецидив • Неудача лечения • Лечение после перерыва 2 HRZES/ 5 HRE 1 HRZE

Мониторинг микроскопического исследования Если пациент относится к: ТО ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ ПРОВОДИТСЯ: Повторное лечение В конце 3 месяца (в конце 4 месяца, если в конце 3 месяца мазок был положительный); В конце 5 месяца; В конце терапии (в начале 8 месяца).

III Устойчивый туберкулез 43 Группы больных туберку лезом Стандартные или индивидуальные схемы лечения

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ MTB НЕДОСТАТОЧНЫЙ ОБЪЕМ/ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ • Особенности туберкулезного процесса • Состояние больного и/или сопутствующие заболевания • Неадекватные назначения • Нехватка препаратов • Применение препаратов низкого качества • Поведение больного

ПЕРВИЧНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ (РЕЗИСТЕНТНОСТЬ) • Устойчивость возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным средствам, которые больной ранее не получал

ПРИОБРЕТЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ (РЕЗИСТЕНТНОСТЬ) • Устойчивость возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным средствам, развивающаяся в процессе лечения

ЛЕКАРСТВЕННАЯ моно. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ • Устойчивость к одному противотуберкулезному препаратау

ЛЕКАРСТВЕННАЯ поли. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ • Устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам, кроме случая одновременной устойчивости к рифампицину и изониазиду

МНОЖЕСТВЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ (MDR - МЛУ) • Устойчивость M. tuberculosis одновременно к изониазиду и рифампицину, вне зависимости от устойчивости к остальным противотуберкулезным препаратам; Термин подчеркивает, что наличие устойчивости возбудителя к двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам требует особых подходов к лечению, заметно увеличивает его цену и длительность

«ОБШИРНАЯ» (extensively) ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ (XDR, XDR) • Устойчивость M. tuberculosis одновременно к изониазиду, рифампицину, фторхинолонам и одному из трех аминогликозидов/полипептидов (канамицин, амикацин, капреомицин), вне зависимости от устойчивости к остальным противотуберкулезным препаратам Термин подчеркивает, что имеется устойчивость как к двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам основного ряда, так и к наиболее эффективным препаратам резерва

ВАРИАНТЫ РЕЖИМОВ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ q. Стандартный - режим лечения для всех больных одинаков q. Индивидуальный - режим лечения для каждого больного определяют индивидуально q Эмпирический - до получения результатов исследования чувствительности (например, при подозрении на туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью) или при невозможности такого исследования.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ФАЗ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТБ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ Стандартный режим Интенсивная фаза Фаза продолжения Индивидуальный режим 6 месяцев 3 – 6 месяцев после негативации культуры (зависит от скорости негативации) 18 месяцев 12 – 18 месяцев, до полной длительности курса не менее 24 месяца

Режим лечения ТБ МЛУ в Молдове Стандартизованный режим лечения (ВОЗ): • Интенсивная фаза в стационаре - 6 мес Cm, Eth, Z, Oflox. , Cs, (PAS) • Фаза продолжения – 18 мес Eth, Z, Oflox. , Cs, (PAS) • DOTS

Группы препаратов для лечения МЛУ-ТБ Группа 1 Изонеазид(H) Пероральные Рифабутин (Rfb) препараты первого Этамбутол (E) ряда Пиразинамид (Z) Группа 2 Аминогликозиды Стрептомицин (S) Препараты в Канамицин (Km) инъекциях Капреомицин (Cm) Амикацин (Am) 54

Группа 3 Фторхинолоны Офлоксацин (Ofx) Левофлоксацин (Lfx) Моксифлоксацин (Mfx) Гатифлоксацин (Gfx) Группа 4 Другие препараты второго ряда Пероральные бактериологиче ские препараты второго ряда Этионамид (Eto) Протионамид (Pto) Циклосерин (Cs) Парааминосалициловая кислота (ПАСК) Теризидон (Trd) 55

Группа 5 Препараты, которые можно использовать для лечения больных с ШЛУ ТВ для усиления режима Линезолид (Lzd) Амоксициллин/клавуланат(Amx/Clv) Тиоацетазон (Thz) Имипенем/циластатин (Ipm/Cln) Кларитромицин (Clr) 56

Критерии эффективности лечения больных туберкулезом: Ø исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления; Ø стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическим и бактериологическим исследованиями; Ø регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных); Ø восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

Цель лечения больных туберкулезом ликвидация клинических признаков туберкулеза и стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных.

Основные принципы химиотерапии ТБ • • • • Стандартизованное лечение Своевременное начало лечения Длительное лечение Комплексное лечение Контролируемое лечение Рациональные организационные формы лечения, удобные для больного Химиотерапия по результатам быстрых методов определения ЛЧ МБТ Комбинированная химиотерапия 4 -6 ПТП Двухфазная химиотерапия Исключение эмпирического режима ХТ препаратами 1 и 2 ряда одновременно Учет данных MЛУ ТБ у контактного лица Учет сведений о предшествующей терапии Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ Мониторинг и предупреждение побочных реакций

Бедаквилин (Сиртуро, TMC 207) Данный препарат является первым принципиально новым средством для лечения туберкулеза за 40 лет. Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат- синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки

Разработка новых противотуберкулезных препаратов 1 фаза SQ-109 PNU-100480 AZD-5847 LL-3858 2 фаза TMC-207 OPC-67683 PA-824 SQ-109 3 фаза TMC-207 в плане на 2012 г.

Благодарю за внимание!