Лечение ревматоидного артрита. Проблемы лечения ревматоидного артрита (РА)

Лечение ревматоидного артрита

Проблемы лечения ревматоидного артрита (РА) Связанные с болезнью: Неизвестная этиология, сложный патогенез; сходство физиологического и патологического иммунного ответа Связанные с лечением: Не предсказуемая эффективность и токсичность препаратов Снижение эффективности лекарств по мере прогрессирования болезни Быстрое развитие необратимых нарушений «Узкое» терапевтическое окно Вторичная (множественная) лекарственная резистентность (как при онкологических заболеваниях)

Ревматоидный артрит: необходимость раннего лечения Ранняя болезнь не обязательно слабая болезнь Регистрация структурных повреждений сложна, больные имеющие риск повреждений может быть не выделены Достоверное ухудшение течения РА может быть обусловлено задержкой агрессивной терапии Хотя отсроченная терапия и может изменить течение болезни, но ранняя терапия чаще и в более выраженной степени влияет на течение болезни

Цели лечение РА Почему мы нуждаемся в «мишени» (цели) для управления РА? Лечение РА до достижения цели (Treat to Target – Т2Т): рекомендации международной рабочей группы J.S. Smolen, D. Aletaha, J.W.J. Bijlsma, F.C. Breedveld, D. Boumpas, G. Burmiester, B. Covbe, M. Cutolo, M. de Wit,, M. Dougados, P. Emery, A.Gibofsky, J. J. Gomez-Reino, B. Haraoui, J. Kalden, E.C. Keystone, T.K. Kiven, I. McInnes, E. Martin-Mola, C. Montecucco, M. Schoels, D. van der Heijde Ann. Rheum. Dis., 2010, doi:10.1136/ard.2009.123919

Стратегия лечения хронических заболеваний (Т2Т)

Общие принципы (Т2Т) Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и ревматолога (пациент не только должен быть информирован о вариантах лечения и причинах выбора конкретного варианта лечения, определенного путем соотнесения выгод и рисков, но и участвовать в процессе решения, какой вид лечения следует применить) Основная цель при лечении больного РА – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля клинических проявлений, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функционирования и социальных возможностей пациентов Устранение воспаления наиболее важный способ достижения этих целей Для оптимизации исходов при РА лечение следует проводить до достижения определенной цели, контролируя активность заболевания и соответствующим образом корригируя терапию

10 рекомендаций по лечению РА (Т2Т), основанных на научных доказательствах Основная цель лечения РА – достижение клинической ремиссии Клинической ремиссией признано отсутствие субъективных и объективных симптомов и признаков выраженной воспалительной активности заболевания Хотя одной из несомненных целей остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности заболевания, особенно при стабильно и длительно протекающем заболевании Схему лекарственной терапии следует корригировать не реже, чем каждые 3 месяца до достижения желаемой цели лечения Необходимо регулярно, при высокой/умеренной активности заболевания – ежемесячно, при стабильно низкой активности или ремиссии – реже (например, каждые 3-6 месяцев), определять показатели активности заболевания, и отражать их в документации.

10 рекомендаций по лечению РА (Т2Т) В широкой клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов При принятии клинических решений необходимо, помимо оценки комплексных показателей активности, оценивать изменения и выраженность функциональных нарушений Желаемая цель лечения должна поддерживаться в течение всего последующего течения заболевания На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и цели лечения могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с определенными лекарственными препаратами Пациента следует в достаточной степени информировать о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога

Главные принципы терапии РА Замедление структурного повреждения Клиническая ремиссия Восстановление функциональной активности Уменьшение припухлости и скованности суставов Уменьшение боли Ремиссия, с полной отменой всех медикаментов Что можно сделать для того, чтобы остановить болезнь? Начинать лечение как можно раньше Лечить как можно активнее

Тактика лечения РА (Т2Т) ЧБС – число болезненных суставов; ЧВС – число воспаленных суставов; ВАШ – визуальная аналоговая шкала, HAQ – опросник состояния здоровья Назначение базисного препарата Оценка динамики параметров активности Оценка прогрессирования: -деструкция суставов (Rg) -внесуставные проявления - динамика РФ, ЦИК и др. 1-3-6 мес. Своевременная коррекция терапии СОЭ, СРБ, ЧБС, ЧВС, боль (ВАШ), HAQ каждые 6 мес. Постоянный контроль переносимости

Оптимизация оценки эффекта терапии при РА БС – болезненные суставы ВС – воспаленные суставы ОСБ – общее состояние по оценке больного ОСВ – по оценке врача БС СРБ ВС ОСВ боль ОСБ Tugwell P., J. Rheum., 1998 Grigor G., Lancet, 2004 DAS CDAI ACR Das28 SDAI практика Улучшение понимания пациентом Улучшение комплаентности Улучшение исходов Последовательное наблюдение исследование Требуется меньше центров Меньше больных на плацебо

Критерии ответа ACR 20% / 50% / 70% улучшение Число припухших суставов Число болезненных суставов Улучшение по меньшей мере 3-х показателей: Общая оценка активности заболевания пациентом Общая оценка активности заболевания врачом Оценка боли пациентом Опросник оценки состояния здоровья (HAQ) СОЭ или СРБ Felson DT, et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727-735.

DAS = 0.54 • (ЧБС) + 0.065 • (чпс) + 0.33•ln(СОЭ) + 0.0072•ОСЗ Счет активности болезни (DAS) ЧБС - число болезненных суставов определяется на основе суставного индекса Ritchie ЧПС - Число припухших суставов СОЭ - Скорость оседания эритроцитов (мм/час) ОСЗ - Общее состояние здоровья по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Высокая активность >3.7 Низкая активность 2.4 Ремиссия <1.6

van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996;39:34–40. >1.2 >0.6 to 1.2 0.6 DAS  2.4 2.4 < DAS  3.7 DAS > 3.7 Уменьшение DAS Хороший Умеренный Отсутствие Счет EULAR = European League Against Rheumatism; DAS = Счет активности болезни. Критерии эффективности лечения (EULAR) DAS

Высокая активность >5.1, Низкая активность <3.2, Ремиссия <2.6 DAS28 = 0.56 • (t28) + 0.28 • (чпс28) + 0.70•ln (СОЭ) + 0.014•ОСЗ Счет активности болезни 28 (DAS28) t28 - Число болезненных суставов из 28 суставов чпс28 - Число припухших суставов из 28 суставов СОЭ - Скорость оседания эритроцитов (мм/час) ОСЗ - Общее состояние здоровья по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) DAS28 = Укороченный счет активности болезни.

>1.2 >0.6 to 1.2 0.6 DAS  2.6 2.6 < DAS  3.2 DAS > 5.1 Уменьшение DAS Хороший Умеренный Отсутствие Счет EULAR = European League Against Rheumatism; DAS = Счет активности болезни. Критерии эффективности лечения (EULAR) DAS28 van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996;39:34–40.

Измерение параметров активности РА Должно быть стандартизировано Использовать одни и те же методы для одного пациента На каждом визите Длительно проводить наблюдение

Заключение экспертов (Т2Т) Для оценки эффекта терапии при РА рекомендовано использовать: Индексы DAS, Упрощенный индекс активности болезни (Simplified Disease Activity Index, SDAI) Индекс клинической активности болезни (Clinical Disease Activity Index, CDAI) Индекс нарушений дееспособности из опросника для быстрой оценки состояния здоровья (RAPID), HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire disability index) Визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) или шкалы Likert для глобальной оценки эффективности, боли пациентом или для глобальной оценки эффективности врачом, другие валидизированные показатели оценки боли для контроля индивидуального лечения, Счет числа болезненных и/или припухших суставов, Лабораторные показатели (СРБ, СОЭ).

Препараты для лечения РА

Классификация препаратов для лечения РА Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) Кортикостероиды Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Глюкокортикоиды при РА Показаны при высокоактивных формах с проявлениями генерализованного васкулита При невозможности назначения базисной терапии При развитии некоторых осложнений базисной терапии или терапии НПВП (НПВП-гастропатия, цитопения)

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) Азатиоприн D-пеницилламин Аминохинолиновые препараты (Плаквенил) Кризотерапия (в/м или табл.) Лефлуномид (Арава) Метотрексат Сульфасалазин Циклофосфан

Метотрексат Молекулярные механизмы действия высокие дозы высокие и низкие дозы «дистальные» фолат-зависимые ферменты (ДДС, АИКАР и др.) ДФР иммуносупрессия синтез ДНК и полиаминов  ДФР – дигидрофолатредуктаза; ТДС – тимидилат синтетаза; 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) синтез аденозина  иммуномодуляция подавление воспаления индукция апоптоза метотрексат

МЕТОТРЕКСАТ рекомендации по применению Раннее применение (монотерапия или в комбинации) Подбор дозы (10-25 мг/неделю) Добавки фолиевой кислоты (прием 1-3 мкг/сутки в дни, когда метотрексат не принимается Тщательный мониторинг Отказ от приема алкоголя

Метотрексат Побочные эффекты Частые, обычно не тяжелые: Тошнота, рвота, боли в животе Диарея Повышение печеночных ферментов Стоматит Зуд/дерматит Головные боли, ослабление памяти Постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание, усталость) Редкие, потенциально тяжелые: Тромбоцитопения Лейкопения Панцитопения Ульцерогенность Тератогенность Редкие, потенциально летальные: Легочная инфильтрация с гипоксемией Цирроз печени Острая печеночная недостаточность Смертельный исход при herpes zoster!!!

Л-дериват изоксазола, пролекарство с активно действующим метаболитом А77 1726. Период полувыведения (Т1/2) – 15 дней Лефлуномид АРАВА (лефлуномид) – новый эффективный и безопасный БПВП для лечения ревматоидного артрита АРАВА (лефлуномид) создана специально для лечения ревматоидного артрита

Лефлуномид Механизм действия Гликозилирования биомембран DHODH Фосфорилирование тирозина Экспрессия молекул адгезии Экспрессия хемокинов (МХБ-1) ЦОГ-2 NF-B Fox et al., 1999 Потенцирование иммуносупрессивного эффекта ТФР-

Лефлуномид Схема лечения 1, 2, 3 день – по 100 мг/сутки. Последующие дни – по 20 мг/сутки. При развитии побочных эффектов проводилась временная отмена препарата или временное уменьшение дозы до 10 мг/сутки Лекарственная форма: таблетки по 100 мг, 20 мг, 10 мг.

Общие побочные действия цитостатиков Подавление костномозгового кроветворения Способствуют развитию инфекции или активации хронического инфекционного заболевания (легких, почек) Алопеция Возможно способствуют малигнизации Подавление функции половых желез Тератогенность

Особые побочные действия цитостатиков Циклофосфан: поражение мочевого пузыря (фиброз, геморрагический цистит, рак) Лейкеран: лейкопении Проспидин: поражение мочевого пузыря (циститы, цисталгии Метотрексат: Ульцерогенность Гепатотоксичность Тератогенность Смертельные исходы herpes zoster Лефлуномид: Диарея Кожный зуд Повышенное выпадение волос Гипертензия

Сульфасалазин НООС СН N=N SO2NH Salycyl azo sulfapyridin Молекула является комбинацией салицилата и сульфапиридина Впервые синтезирован в конце 30-х годов Создан специально для лечения РА >50 лет успешно применяется в Европе

Сульфасалазин Предполагаемый механизм действия ядро цитоплазма внеклеточное пространство Рецепторы (CD14, CD 11/18 Про-каспаза-8 Каспаза-8 Каспаза-3 Про-каспаза-3 IkB NFkB IkB NFkB NFkB NFKB активация транскрипции экспрессия: ФНО- анти-апоптозных белков транслокация Ul-70K Продукты расщепления

Сульфасалазин Схема назначения

Сравнительная эффективность и токсичность БПВП ДП МТ ПЗ СС Аз Ау Х Пл 0,5 1,5 2 1 0 Эффективность Индекс токсичности 1 0,5 1,5 2 низкий высокий низкая высокая Пл – плацебо; Ау – оральное золото; Аз- азатиоприн; Х – хлороквин, дезоксихлороквин (делагил, плаквенил); MT – метотрексат; С – сульфасалазин; ДП – Д-пеницилламин; ПЗ – парентеральное золото; Лф - лефлуномид Лф

Генно-инженерные биологические препараты (блокаторы цитокинов, их рецепторов и др.)

Появление рекомбинантного инсулина человека 1953 1961-1965 1973 1975 1977 1982 1986 2000+ 1983 Nobel Prizes (Year Awarded) Historical Events in Biotechnology. Available at: www.biotechinstitute.org/what_is/timeline.html. Accessed August 10, 2007. All Nobel Laureates. Available at: www./nobelprize.org. Accessed August 10, 2007 Открытие генетического кода ДНК клон Синтез 1го человеческого белка (гормон роста) Реакции полимеразной цепи Карта гена человека Открытие структуры 2ной спирали ДНК Появление биологических агентов для клиники Появление 1го лечебного MAb (1962)–Medicine Watson, Crick, Wilkins (1968)–Medicine Holley, Khorana, Nirenberg (1980)–Chemistry Berg, Gilbert, Sanger (1984)–Medicine Jerne, Köhler, Milstein (1993)–Chemistry Mullis Эволюция биотехнологий

Обновленный консенсус по анти-ФНО биологическим агентам для лечения ревматических заболеваний, 2008

Основные положения консенсуса 2008 г. Блокаторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) - 1 Показания: РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин Адалимумаб и Этанерцепт могут назначаться в монотерапии Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D) Дозировки и определение ответа на терапию: Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение 12-24 недель (А, B), при АС – 6-12 недель в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат Сравнительная эффективность: Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)

Основные положения консенсуса 2008 г. Блокаторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) - 2 Продолжительность и выраженность ответа на лечение: Может наблюдаться потеря клинического эффекта, при этом недостаточный ответ на один блокатор ФНО не исключает развитие хорошего ответа на другой (В, D) при первичной неэффективности одного препарата хороший ответ на другой менее вероятен При непереносимости одного из блокаторов ФНО может быть ответ на другой, но риск непереносимости выше (В, D) Оптимальная схема лечения больных, не отвечающих на блокаторы ФНО, пока не разработана (А) Структурные изменения: Блокаторы ФНО замедляют или прекращают рентгенологическое прогрессирование при РА, даже у некоторых пациентов, не ответивших на лечение по клиническим параметрам (А) Фармакоэкономика: Блокаторы ФНО экономически эффективны в социальной перспективе, но это сильно зависит от конкретной ситуации в обществе (В)

Основные предосторожности при назначении блокаторов ФНО Инфекции: Туберкулез (обязательный скрининг) Гепатит В (обязательный скрининг) Серьезные бактериальные инфекции (мягкие ткани, суставы, кожа) Аутоиммунные реакции: Продукция антител к препарату Волчаночноподобный и др. синдромы Редкие события: Цитопении Оппортунистические инфекции (листериоз, микобактериальные инфекции, кокцидиомикоз, гистоплазмоз) Демиелинизирующие синдромы Интерстициальное поражение легких Псориаз Противоречивые данные: Прогрессирование сердечной недостаточности при РА Развитие новообразований Беременность, патология плода

Активированный макрофаг Фибробласт Ф И Б Р Р О Б Л А С Т Th17 Деструкция кости В кл Остеокласт Ритуксимаб Белилумаб Атацисепт Разрушение матрикса Аутоантитела Разрушение матрикса RANKL ИЛ-22 ИЛ-17 ИЛ-15 ИЛ-1 ИЛ-18 ИЛ-33 ИЛ-23 ИЛ-21 ММП ММП ФНО- ИЛ-8, RANTES Другие хемокины ФНО- ИЛ-6/р-ИЛ-6Р BLyS APRIL ЛТ-Р FM Brennan, IB McInnes, J Clin Invest 2008 November 3 Ритуксимаб Ингибиторы ФНОα Тоцилизумаб АПК Абатасепт Иммунопатологические механизмы РА и «мишени» ГИБП

Рекомендации по лечению РА Рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR) 2008 1 Рекомендации Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) 2010 2,3 1.G.SAAG, ACR 2008, Arthritis &Rheumatism 2.Josef S Smolenm Robert Landewe, Firdinand C Breedveld, et al, Ann Rheum Dis published online May 05, 2010 3. Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May6, 2010,

« Рабочая группа рекомендует начинать лечение РА с монотерапии метотрексатом или лефлуномидом, независимо от продолжительности, степени активности и наличия признаков неблагоприятного прогноза (для метотрексата уровень доказательности А/B для факторов неблагоприятного прогноза и высокой степени активности; уровень доказательности А для неблагоприятного прогноза, умеренной степени активности заболевания, короткой продолжительности болезни [38–47]; для лефлуномида уровень доказательности А для неблагоприятного прогноза, высокой степени активности заболевания, длительного течения заболевания [38–47]; для всех других клинических сценариев в данном контексте – уровень доказательности С…» Рекомендации ACR (2008) G.SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol.59, №6, pp.762-784

Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов низкая умеренная или высокая ЛЕФ МТ ССЗ ГХ МИН ЛЕФ MT MT+ГХ ССЗ MT+ССЗ MT+ССЗ+ГХ Ранний РА – длительность менее 6 месяцев Схема 1 есть нет есть нет Активность РА Факторы неблагоприятного прогноза Факторы неблагоприятного прогноза G.SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol.59, №6, pp.762-784 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) МИН – миноциклин

Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов G.SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol.59, №6, pp.762-784 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) Схема 2 ГХ ССЗ+ГХ MT+ССЗ+ГХ ЛЕФ MT ССЗ ЛЕФ MT ССЗ ЛЕФ+MT MT+ГХ MT+ССЗ MT+ССЗ+ГХ РА с длительностью 6-24 месяца низкая умеренная или высокая есть нет есть нет Активность РА Факторы неблагоприятного прогноза Факторы неблагоприятного прогноза

Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов G.SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol.59, №6, pp.762-784 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) Схема 3 низкая или умеренная есть нет ССЗ MT+ ЛЕФ MT+ССЗ+ГХ ЛЕФ MT ССЗ MT+ГХ ЛЕФ+MT MT+ГХ MT+ССЗ MT+ССЗ+ГХ Поздний РА – длительность более 24 месяца Факторы неблагоприятного прогноза Активность РА высокая есть нет Факторы неблагоприятного прогноза ЛЕФ MT

Рекомендации ACR (2008) для назначения ГИБП у больных РА ПНП - прогностически неблагоприятные признаки низкая/ умеренная есть нет высокая 3 – 6 мес. А: длительность РА < 6 мес. Активность РА высокая < 3 мес. см. схема 1 ПНП Ингибиторы ФНО см. схема 1 Цена или ограничения страхового договора нет есть низкая есть Б: длительность РА ≥ 6 мес.* Активность РА высокая см. схемы 2, 3 ПНП Ингибиторы ФНО нет низкая есть В: длительность РА≥ 6 мес.* Активность РА умеренная/ высокая см. схемы 2, 3 ПНП Абатасепт или ингибиторы ФНО или Ритуксимаб нет см. схемы 2,3 или ингибиторы ФНО G.SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol.59, №6, pp.762-784 * При неэффективности монотерапии МТ * При неэффективности комбинированной терапии с МТ, либо последовательного назначения синтетических БПВП

Рекомендации EULAR (1) Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1-3 мес.) ПЕРВЫЙ БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПЕРВЫЕ БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) МОНОТЕРАПИЯ ИЛИ КОМБИНАЦИЯ: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May 6, 2010,

Рекомендации EULAR (2) БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. ПОСЛЕ НЕУДАЧИ ТЕРАПИИ АНТИ-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб РЕФРАКТЕРНЫЙ РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May 6, 2010,

Рекомендации EULAR (3) СТРАТЕГИЯ: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами СНИЖЕНИЕ ДОЗЫ-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП СНИЖЕНИЕ ДОЗЫ-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента БОЛЬНЫЕ С ПЛОХИМ ПРОГНОЗОМ: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП ПРОЧИЕ ФАКТОРЫ: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May 6, 2010,

Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Продолжать Назначить МТ Комбинировать с короткими курсами низких или высоких доз ГК Клинический диагноз РА Противопоказания для метотрексата Нет противопоказаний для метотрексата Назначить ЛЕФ, инъекционный препарат золота или ССЗ + + Фаза I Достичь цели* в течение 3-6 месяцев Да Отсутствие эффекта на фазе 1- перейти к фазе 2 Нет ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин

Продолжать Добавить биологический препарат, прежде всего ФНО ингибитор Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 1 Прогностически неблагоприятные факторы отсутствуют Присутствуют прогностически неблагоприятные факторы Назначить второй синтетический БПВП: ЛЕФ, ССЗ, МТ или препараты золота в виде монотерапии или комбинированной терапии Достичь цели в течение 3-6 месяцев Да Отсутствие эффекта на фазе 2 – перейти к фазе 3 Нет Достичь цели* в течение 3-6 месяцев Нет Фаза II ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010

Продолжать Изменить биологическую терапию: Заменить на второй антагонист ФНО (+БПВП) Или Заменить антагонист ФНО на Абатацепт (+БПВП) или Ритуксимаб (+БПВП) или Тоцилизумаб (+БПВП) Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 2 Биологический агент ± синтетический БПВП Нет Достичь цели в течение 3-6 месяцев Да Фаза III Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010

Заключение: Метотрексат хорошо переносился и был эффективным в отношении уменьшения проявлений и симптомов, структурных повреждений. Сравнение с другими синтетическими БПВП было в пользу Метотрексата. Однако Метотрексат и Лефлуномид продемонстрировали равную эффективность в использованных дозах. Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004-1009 originally published online May6, 2010, Данные EULAR 2010 (рекомендации на основании систематического литературного обзора)

Ранний РА (< 3 мес) Метотрексат 7,5-10 мг/нед 20-25 мг/нед в течение 2 мес. при хорошей переносимости (+/- глюкокортикоиды) Снижение DAS28 на >1,2 или Снижение SDAI на >20 в течение 4 мес. DAS28 <2,6 или SDAI <5 в течение 4 мес. Продолжение агрессивной терапии БПВП Добавить другой БПВП (+/- глюкокортикоиды) или Инфликсимаб Добавить другой БПВП (+/- глюкокортикоиды) или Инфликсимаб Smolen JS, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21 (Suppl 31); S209-S212 да да Длительно текущий РА Высокие дозы БПВП нет нет Лечение раннего ревматоидного артрита (рекомендация Prof. Smolen и соавторов)

Неадекватным считается ответ на терапию при: Эффекте терапии по критериям ACR менее 50% или сохранение умеренной активности по DAS28 (>3.2≤5.1) Появление более 2-х новых эрозий за 12 месяцев даже при снижении активности до низкой Нарастание титров серологических тестов (РФ, АЦЦП)

Недостаточный эффект терапии Сохранение клинической и/или лабораторной активности заболевания Сохранение внесуставных проявлений Признаки прогрессирования Изменение дозы препарата Изменение пути введения препарата Комбинация базисных препаратов Смена базисного препарата Присоединение биологических агентов

Возможные терапевтические тактики при лечении РА

Терапевтические стратегии Последовательная монотерапия Комбинированная терапия «step-up» Комбинированная терапия «step-down» 1-й препарат 2-й препарат 3-й препарат 1-й препарат 2-й 3-й 1-й препарат 2-й 3-й

Сравнение терапевтических тактик: исследование BeST

Частота ремиссии при различной терапевтической тактике (BeST)

BeST study: % пациентов с достижением низкой активности заболевания (НАЗ)