Лечение ревматоидного артрита
Проблемы лечения ревматоидного артрита (РА) § Связанные с болезнью: § Неизвестная этиология, сложный патогенез; сходство физиологического и патологического иммунного ответа § Связанные с лечением: § § § Не предсказуемая эффективность и токсичность препаратов Снижение эффективности лекарств по мере прогрессирования болезни Быстрое развитие необратимых нарушений «Узкое» терапевтическое окно Вторичная (множественная) лекарственная резистентность (как при онкологических заболеваниях)
Ревматоидный артрит: необходимость раннего лечения § § Ранняя болезнь не обязательно слабая болезнь Регистрация структурных повреждений сложна, больные имеющие риск повреждений может быть не выделены Достоверное ухудшение течения РА может быть обусловлено задержкой агрессивной терапии Хотя отсроченная терапия и может изменить течение болезни, но ранняя терапия чаще и в более выраженной степени влияет на течение болезни
Цели лечение РА Почему мы нуждаемся в «мишени» (цели) для управления РА? Лечение РА до достижения цели (Treat to Target – Т 2 Т): рекомендации международной рабочей группы J. S. Smolen, D. Aletaha, J. W. J. Bijlsma, F. C. Breedveld, D. Boumpas, G. Burmiester, B. Covbe, M. Cutolo, M. de Wit, , M. Dougados, P. Emery, A. Gibofsky, J. J. Gomez-Reino, B. Haraoui, J. Kalden, E. C. Keystone, T. K. Kiven, I. Mc. Innes, E. Martin-Mola, C. Montecucco, M. Schoels, D. van der Heijde Ann. Rheum. Dis. , 2010, doi: 10. 1136/ard. 2009. 123919
Стратегия лечения хронических заболеваний (Т 2 Т) Заболевание Тяжесть Treatment to Target Сахарный диабет -Хроническое течение -Плохо контролируется и может приводить к осложнениям и снижению функции больных -Осложнения - частая причина преждевременной смерти <7% Hb Alc, нормальный уровень глюкозы крови Гипертензия -Хроническое течение -Плохо контролируется и может приводить к осложнениям и снижению функции больных -Осложнения - частая причина преждевременной смерти Уровень САД<140 мм Hg Уровень ДАД<90 мм Hg ∆≤ 70 мм Hg Ревматоидный артрит -Хроническое течение -Плохо контролируется и может приводить к осложнениям и снижению функции больных -Осложнения - частая причина преждевременной смерти ?
Общие принципы (Т 2 Т) § Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и ревматолога (пациент не только должен быть информирован о вариантах лечения и причинах выбора конкретного варианта лечения, определенного путем соотнесения выгод и рисков, но и участвовать в процессе решения, какой вид лечения следует применить) § Основная цель при лечении больного РА – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля клинических проявлений, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функционирования и социальных возможностей пациентов § Устранение воспаления наиболее важный способ достижения этих целей § Для оптимизации исходов при РА лечение следует проводить до достижения определенной цели, контролируя активность заболевания и соответствующим образом корригируя терапию
10 рекомендаций по лечению РА (Т 2 Т), основанных на научных доказательствах 1. Основная цель лечения РА – достижение клинической ремиссии 2. Клинической ремиссией признано отсутствие субъективных и объективных симптомов и признаков выраженной воспалительной активности заболевания 3. Хотя одной из несомненных целей остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности заболевания, особенно при стабильно и длительно протекающем заболевании 4. Схему лекарственной терапии следует корригировать не реже, чем каждые 3 месяца до достижения желаемой цели лечения 5. Необходимо регулярно, при высокой/умеренной активности заболевания – ежемесячно, при стабильно низкой активности или ремиссии – реже (например, каждые 3 -6 месяцев), определять показатели активности заболевания, и отражать их в документации.
10 рекомендаций по лечению РА (Т 2 Т) 6. В широкой клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов 7. При принятии клинических решений необходимо, помимо оценки комплексных показателей активности, оценивать изменения и выраженность функциональных нарушений 8. Желаемая цель лечения должна поддерживаться в течение всего последующего течения заболевания 9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и цели лечения могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с определенными лекарственными препаратами 10. Пациента следует в достаточной степени информировать о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога
Главные принципы терапии РА Ремиссия, с полной отменой всех медикаментов Замедление структурного повреждения Что можно сделать для того, чтобы остановить болезнь? Клиническая ремиссия Восстановление функциональной активности Уменьшение припухлости и скованности суставов Уменьшение боли Начинать лечение как можно раньше Лечить как можно активнее
Тактика лечения РА (Т 2 Т) Постоянный контроль переносимости Назначение базисного препарата 1 -3 -6 мес. Оценка динамики параметров активности СОЭ, СРБ, ЧБС, ЧВС, боль (ВАШ), HAQ каждые 6 мес. Оценка прогрессирования: -деструкция суставов (Rg) -внесуставные проявления - динамика РФ, ЦИК и др. Своевременная коррекция терапии ЧБС – число болезненных суставов; ЧВС – число воспаленных суставов; ВАШ – визуальная аналоговая шкала, HAQ – опросник состояния здоровья
Оптимизация оценки эффекта терапии при РА Простые параметры БС боль СРБ Составные индексы Оценка эффекта Выводы ОСВ ВС ОСБ БС – болезненные суставы ВС – воспаленные суставы ОСБ – общее состояние по оценке больного ОСВ – по оценке врача DAS SDAI CDAI Das 28 практика ACR исследование Последоват ельное наблюдение Улучшение понимания пациентом Требуется меньше центров Улучшение исходов Улучшение комплаентн ости Меньше больных на плацебо Grigor G. , Lancet, 2004 Tugwell P. , J. Rheum. , 1998
Критерии ответа ACR § 20% / 50% / 70% улучшение § Число припухших суставов § Число болезненных суставов § Улучшение по меньшей мере 3 -х показателей: § § § Общая оценка активности заболевания пациентом Общая оценка активности заболевания врачом Оценка боли пациентом Опросник оценки состояния здоровья (HAQ) СОЭ или СРБ Felson DT, et al. Arthritis Rheum. 1995; 38: 727 -735.
Счет активности болезни (DAS) DAS = 0. 54 • (ЧБС) + 0. 065 • (чпс) + 0. 33 • ln(СОЭ) + 0. 0072 • ОСЗ ЧБС - число болезненных суставов определяется на основе суставного индекса Ritchie ЧПС - Число припухших суставов СОЭ - Скорость оседания эритроцитов (мм/час) ОСЗ - Общее состояние здоровья по 100 -мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Высокая активность >3. 7 Низкая активность 2. 4 Ремиссия <1. 6
Критерии эффективности лечения (EULAR) DAS Уменьшение DAS >1. 2 Счет DAS 2. 4 >0. 6 to 1. 2 0. 6 Хороший 2. 4 < DAS 3. 7 DAS > 3. 7 Умеренный Отсутствие EULAR = European League Against Rheumatism; DAS = Счет активности болезни. van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996; 39: 34– 40.
Счет активности болезни 28 (DAS 28) DAS 28 = 0. 56 • (t 28) + 0. 28 • (чпс28) + 0. 70 • ln (СОЭ) + 0. 014 • ОСЗ t 28 - Число болезненных суставов из 28 суставов чпс28 - Число припухших суставов из 28 суставов СОЭ - Скорость оседания эритроцитов (мм/час) ОСЗ - Общее состояние здоровья по 100 -мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Высокая активность >5. 1, Низкая активность <3. 2, Ремиссия <2. 6 DAS 28 = Укороченный счет активности болезни.
Критерии эффективности лечения (EULAR) DAS 28 Уменьшение DAS >1. 2 Счет DAS 2. 6 >0. 6 to 1. 2 0. 6 Хороший 2. 6 < DAS 3. 2 DAS > 5. 1 Умеренный Отсутствие EULAR = European League Against Rheumatism; DAS = Счет активности болезни. van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996; 39: 34– 40.
Измерение параметров активности РА § § Должно быть стандартизировано Использовать одни и те же методы для одного пациента На каждом визите Длительно проводить наблюдение
Заключение экспертов (Т 2 Т) Для оценки эффекта терапии при РА рекомендовано использовать: § Индексы DAS, § Упрощенный индекс активности болезни (Simplified Disease Activity Index, SDAI) § Индекс клинической активности болезни (Clinical Disease Activity Index, CDAI) § Индекс нарушений дееспособности из опросника для быстрой оценки состояния здоровья (RAPID), HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire disability index) § Визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) или шкалы Likert для глобальной оценки эффективности, боли пациентом или для глобальной оценки эффективности врачом, другие валидизированные показатели оценки боли для контроля индивидуального лечения, § Счет числа болезненных и/или припухших суставов, § Лабораторные показатели (СРБ, СОЭ).
Препараты для лечения РА
Классификация препаратов для лечения РА § Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) § Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) § Кортикостероиды § Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Глюкокортикоиды при РА § Показаны при высокоактивных формах с проявлениями генерализованного васкулита § При невозможности назначения базисной терапии § При развитии некоторых осложнений базисной терапии или терапии НПВП (НПВП-гастропатия, цитопения)
Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) § Лефлуномид (Арава) § Азатиоприн § Метотрексат § D-пеницилламин § Сульфасалазин § Аминохинолиновые препараты (Плаквенил) § Циклофосфан § Кризотерапия (в/м или табл. )
Метотрексат Молекулярные механизмы действия метотрексат высокие дозы ДФР высокие и низкие дозы «дистальные» фолат-зависимые ферменты (ДДС, АИКАР и др. ) синтез ДНК и полиаминов синтез аденозина иммуносупрессия ДФР – дигидрофолатредуктаза; ТДС – тимидилат синтетаза; 5 -аминоимидазол-4 -карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) иммуномодуляция подавление воспаления индукция апоптоза
МЕТОТРЕКСАТ рекомендации по применению § Раннее применение (монотерапия или в комбинации) § Подбор дозы (10 -25 мг/неделю) § Добавки фолиевой кислоты (прием 1 -3 мкг/сутки в дни, когда метотрексат не принимается § Тщательный мониторинг § Отказ от приема алкоголя
Метотрексат Побочные эффекты Частые, обычно не тяжелые: § Тошнота, рвота, боли в животе § Диарея § Повышение печеночных ферментов § Стоматит § Зуд/дерматит § Головные боли, ослабление памяти § Постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание, усталость) Редкие, потенциально тяжелые: § Тромбоцитопения § Лейкопения § Панцитопения § Ульцерогенность § Тератогенность § Редкие, потенциально летальные: § Легочная инфильтрация с гипоксемией § Цирроз печени § Острая печеночная недостаточность Смертельный исход при herpes zoster!!!
Лефлуномид АРАВА (лефлуномид) – новый эффективный и безопасный БПВП для лечения ревматоидного артрита АРАВА (лефлуномид) создана специально для лечения ревматоидного артрита Лефлуномид А 77 1726 Активный метаболит Л-дериват изоксазола, пролекарство с активно действующим метаболитом А 77 1726. Период полувыведения (Т 1/2) – 15 дней
Лефлуномид Механизм действия § § § § Гликозилирования биомембран DHODH Фосфорилирование тирозина Экспрессия молекул адгезии Экспрессия хемокинов (МХБ-1) ЦОГ-2 NF- B Потенцирование иммуносупрессивного эффекта ТФР- Fox et al. , 1999
Лефлуномид Схема лечения § 1, 2, 3 день – по 100 мг/сутки. § Последующие дни – по 20 мг/сутки. § При развитии побочных эффектов проводилась временная отмена препарата или временное уменьшение дозы до 10 мг/сутки § Лекарственная форма: таблетки по 100 мг, 20 мг, 10 мг.
Общие побочные действия цитостатиков § Подавление костномозгового кроветворения § Способствуют развитию инфекции или активации хронического инфекционного заболевания (легких, почек) § Алопеция § Возможно способствуют малигнизации § Подавление функции половых желез § Тератогенность
Особые побочные действия цитостатиков § Циклофосфан: поражение мочевого пузыря (фиброз, геморрагический цистит, рак) § Лейкеран: лейкопении § Проспидин: поражение мочевого пузыря (циститы, цисталгии Метотрексат: § Ульцерогенность § Гепатотоксичность § Тератогенность § Смертельные исходы herpes zoster Лефлуномид: § Диарея § Кожный зуд § Повышенное выпадение волос § Гипертензия
Сульфасалазин НООС СН Salycyl § § N=N azo SO 2 NH sulfapyridin Молекула является комбинацией салицилата и сульфапиридина Впервые синтезирован в конце 30 -х годов Создан специально для лечения РА >50 лет успешно применяется в Европе
Сульфасалазин Предполагаемый механизм действия внеклеточное Рецепторы (CD 14, CD 11/18 пространство Про-каспаза-8 Каспаза-8 Про-каспаза-3 Ik. B NFk. B транслокация Каспаза-3 Ul-70 K цитоплазма Продукты расщепления NFKB активация транскрипции NFk. B ü ü экспрессия: ФНО- анти-апоптозных белков ядро
Сульфасалазин Схема назначения 1 неделя Утро Вечер 2 неделя 3 неделя 4 неделя
Сравнительная эффективность и токсичность БПВП высокая Эффективность 2 Л ф 1, 5 С С МТ Х низкая 1 ДП П З Аз Ау 0, 5 Пл 0 низкий 0, 5 1 Индекс токсичности 1, 5 2 высокий Пл – плацебо; Ау – оральное золото; Аз- азатиоприн; Х – хлороквин, дезоксихлороквин (делагил, плаквенил); MT – метотрексат; С – сульфасалазин; ДП – Д-пеницилламин; ПЗ – парентеральное золото; Лф - лефлуномид
Генно-инженерные биологические препараты (блокаторы цитокинов, их рецепторов и др. ) Препараты, мишень Молекулярная структура Инфликсимаб ФНО-α Химерное* иммуноглобулиновое (Ig. G 1) моноклональное антитело к ФНО-α Этанерцепт ФНО-α человеческий рекомбинантный белок-рецептор к ФНО Адалимумаб ФНО-α Человеческое иммуноглобулиновое Ig. G моноклональное антитело к ФНО Анакинра ИЛ-1 ра Рекомбинантный человеческий антагонист рецепторов к интерлейкину-1 рецептор (ИЛ-1 Ра) Ритуксимаб В-лимфоциты (CD 20) Химерное иммуноглобулиновое (G 1) моноклональное антитело к антигену CD 20 (лизис В-лимфоцитов) Абатацепт Костимуляция (СD 80, CD 86, CD 28) Рекомбинантный белок к CD 80 & CD 86 (присутствующих на клетках-антигенах)
Эволюция биотехнологий Появление рекомбинантного инсулина человека Открытие структуры 2 ной спирали ДНК Появление биологических агентов для клиники ДНК клон Реакции полимеразной цепи Продукция моноклональных антител Открытие генетического кода Синтез 1 го человеческого белка (гормон роста) 1953 1961 -1965 (1962)–Medicine Watson, Crick, Wilkins 1973 (1968)–Medicine Holley, Khorana, Nirenberg 1975 (1980)–Chemistry Berg, Gilbert, Sanger 1977 1982 (1984)–Medicine Jerne, Köhler, Milstein Historical Events in Biotechnology. Available at: www. biotechinstitute. org/what_is/timeline. html. Accessed August 10, 2007. All Nobel Laureates. Available at: www. /nobelprize. org. Accessed August 10, 2007 Появление 1 го лечебного Карта гена MAb человека 1983 1986 (1993)–Chemistry Mullis 2000+ Nobel Prizes (Year Awarded)
Обновленный консенсус по анти-ФНО биологическим агентам для лечения ревматических заболеваний, 2008
Основные положения консенсуса 2008 г. Блокаторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) - 1 § Показания: § РА, Пс. А, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) § У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин § Адалимумаб и Этанерцепт могут назначаться в монотерапии § Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) § блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D) § Дозировки и определение ответа на терапию: § Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение 12 -24 недель (А, B), при АС – 6 -12 недель § в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат § Сравнительная эффективность: § Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) § Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойныхслепых исследований не проводилось (В, D)
Основные положения консенсуса 2008 г. Блокаторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) - 2 § Продолжительность и выраженность ответа на лечение: § Может наблюдаться потеря клинического эффекта, при этом недостаточный ответ на один блокатор ФНО не исключает развитие хорошего ответа на другой (В, D) § при первичной неэффективности одного препарата хороший ответ на другой менее вероятен § При непереносимости одного из блокаторов ФНО может быть ответ на другой, но риск непереносимости выше (В, D) § Оптимальная схема лечения больных, не отвечающих на блокаторы ФНО, пока не разработана (А) § Структурные изменения: § Блокаторы ФНО замедляют или прекращают рентгенологическое прогрессирование при РА, даже у некоторых пациентов, не ответивших на лечение по клиническим параметрам (А) § Фармакоэкономика: § Блокаторы ФНО экономически эффективны в социальной перспективе, но это сильно зависит от конкретной ситуации в обществе (В)
Основные предосторожности при назначении блокаторов ФНО § § Инфекции: § Туберкулез (обязательный скрининг) § Гепатит В (обязательный скрининг) § Серьезные бактериальные инфекции (мягкие ткани, суставы, кожа) Аутоиммунные реакции: § Продукция антител к препарату § Волчаночноподобный и др. синдромы Редкие события: § Цитопении § Оппортунистические инфекции (листериоз, микобактериальные инфекции, кокцидиомикоз, гистоплазмоз) § Демиелинизирующие синдромы § Интерстициальное поражение легких § Псориаз Противоречивые данные: § Прогрессирование сердечной недостаточности при РА § Развитие новообразований § Беременность, патология плода
Иммунопатологические механизмы РА и «мишени» ГИБП Аутоантитела Ингибиторы ФНОα Ритуксимаб Белилума б Атацисе пт BLy. S APRI L В кл Разрушение матрикса ММП Ритуксимаб ИЛ 1 ЛТ -Р Тоцилизумаб ФНО- АПК Абатасепт ИЛ 15 ИЛ-6/р-ИЛ-6 Р RANKL ИЛ-22 Остеокласт Th 17 ИЛ-23 ИЛ-21 Активированный макрофаг ИЛ 18 ИЛ 17 ФНО- Деструкция кости Разрушение матрикса ММП Ф И Б Р Р О Б Л А С Т ИЛ-8, RANTES Другие хемокины Фибробласт ИЛ-33 FM Brennan, IB Mc. Innes, J Clin Invest 2008 November 3
Рекомендации по лечению РА § Рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR) 2008 1 § Рекомендации Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) 2010 2, 3 1. G. SAAG, ACR 2008, Arthritis &Rheumatism 2. Josef S Smolenm Robert Landewe, Firdinand C Breedveld, et al, Ann Rheum Dis published online May 05, 2010 3. Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004 -1009 originally published online May 6, 2010,
Рекомендации ACR (2008) « Рабочая группа рекомендует начинать лечение РА с монотерапии метотрексатом или лефлуномидом, независимо от продолжительности, степени активности и наличия признаков неблагоприятного прогноза (для метотрексата уровень доказательности А/B для факторов неблагоприятного прогноза и высокой степени активности; уровень доказательности А для неблагоприятного прогноза, умеренной степени активности заболевания, короткой продолжительности болезни [38– 47]; для лефлуномида уровень доказательности А для неблагоприятного прогноза, высокой степени активности заболевания, длительного течения заболевания [38– 47]; для всех других клинических сценариев в данном контексте – уровень доказательности С…» G. SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol. 59, № 6, pp. 762 -784
Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов Схема 1 умеренная или высокая низкая Активность РА Факторы неблагоприятного прогноза нет есть ЛЕФ МТ ССЗ ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) МИН – миноциклин ГХ МИН есть MT+ССЗ+ГХ Ранний РА – длительность менее 6 месяцев G. SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol. 59, № 6, pp. 762 -784 нет ЛЕФ MT MT+ГХ ССЗ
Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов Схема 2 умеренная или высокая низкая Активность РА Факторы неблагоприятного прогноза нет есть MT+ССЗ+ГХ Факторы неблагоприятного прогноза ЛЕФ MT ССЗ ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) ГХ есть нет ЛЕФ MT ССЗ РА с длительностью 6 -24 месяца G. SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol. 59, № 6, pp. 762 -784 ЛЕФ+MT MT+ГХ MT+ССЗ+ГХ
Рекомендации ACR (2008) для назначения БПВП у больных РА, никогда ранее не получавших базисных препаратов Схема 3 низкая или умеренная высокая Активность РА Факторы неблагоприятного прогноза нет есть MT+ ЛЕФ MT+ССЗ+ГХ Факторы неблагоприятного прогноза ЛЕФ MT ССЗ MT+ГХ ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) Поздний MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин ГХ – гидроксихлорохин (ПЛАКВЕНИЛ) есть нет ЛЕФ MT ЛЕФ+MT MT+ГХ MT+ССЗ+ГХ РА – длительность более 24 месяца G. SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol. 59, № 6, pp. 762 -784 ССЗ
Рекомендации ACR (2008) для назначения ГИБП у больных РА А: длительность РА < 6 мес. низкая/ умеренная высокая < 3 мес. Активность РА низкая см. схемы 2, 3 ПНП высокая Активность РА нет ПНП выс ока я 3 – 6 м см. схема 1 Б: длительность РА ≥ 6 мес. * нет есть В: длительность РА≥ 6 мес. * низкая Активность РА см. схемы 2, 3 нет умеренная/ высокая ПНП есть Ингибиторы ФНО см. схема 1 нет см. схемы 2, 3 или ингибиторы ФНО Абатасепт или ингибиторы ФНО или Ритуксимаб есть Цена или ограничения страхового договора Ингибиторы ФНО * При неэффективности монотерапии МТ ПНП - прогностически неблагоприятные признаки G. SAAG, ACR 2008, Arthritis & Rheumatism, 2008; vol. 59, № 6, pp. 762 -784 * При неэффективности комбинированной терапии с МТ, либо последовательного назначения синтетических БПВП
Рекомендации EULAR (1) 1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. 2. ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1 -3 мес. ) 3. ПЕРВЫЙ БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА 4. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПЕРВЫЕ БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) 5. МОНОТЕРАПИЯ ИЛИ КОМБИНАЦИЯ: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП 6. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004 -1009 originally published online May 6, 2010,
Рекомендации EULAR (2) 7. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП 8. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. 9. ПОСЛЕ НЕУДАЧИ ТЕРАПИИ АНТИ-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб 10. РЕФРАКТЕРНЫЙ РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004 -1009 originally published online May 6, 2010,
Рекомендации EULAR (3) 11. СТРАТЕГИЯ: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами 12. СНИЖЕНИЕ ДОЗЫ-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП 13. СНИЖЕНИЕ ДОЗЫ-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента 14. БОЛЬНЫЕ С ПЛОХИМ ПРОГНОЗОМ: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП 15. ПРОЧИЕ ФАКТОРЫ: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004 -1009 originally published online May 6, 2010,
Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза I Нет противопоказаний для метотрексата + Назначить МТ Отсутствие эффекта на фазе 1 - перейти к фазе 2 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин Нет Противопоказания для метотрексата Клинический диагноз РА Комбинировать с короткими курсами низких или высоких доз ГК Достичь цели* в течение 3 -6 месяцев Назначить ЛЕФ, инъекционный препарат золота или ССЗ + Да Продолжать
Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза II Присутствуют прогностически неблагоприятные факторы Добавить биологический препарат, прежде всего ФНО ингибитор Отсутствие эффекта на фазе 2 – перейти к фазе 3 ЛЕФ – лефлуномид (АРАВА) MT – метотрексат ССЗ – сульфасалазин Нет Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 1 Прогностически неблагоприятные факторы отсутствуют Назначить второй синтетический БПВП: ЛЕФ, ССЗ, МТ или препараты золота в виде монотерапии или комбинированной терапии Достичь цели* в течение 3 -6 месяцев Достичь цели в течение 3 -6 месяцев Да Продолжать
Схема лечения по рекомендациям EULAR 2010 Фаза III Биологический агент ± синтетический БПВП Изменить биологическую терапию: Заменить на второй антагонист ФНО (+БПВП) Или Заменить антагонист ФНО на Абатацепт (+БПВП) или Ритуксимаб (+БПВП) или Тоцилизумаб (+БПВП) Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе 2 Достичь цели в течение 3 -6 месяцев Нет Да Продолжать
Данные EULAR 2010 (рекомендации на основании систематического литературного обзора) Заключение: Метотрексат хорошо переносился и был эффективным в отношении уменьшения проявлений и симптомов, структурных повреждений. Сравнение с другими синтетическими БПВП было в пользу Метотрексата. Однако Метотрексат и Лефлуномид продемонстрировали равную эффективность в использованных дозах. Cecile Gaujoux-Viala, Josef S Smolen, Robert Landewe, at al. Ann Rheum Dis 2010 69: 1004 -1009 originally published online May 6, 2010,
Лечение раннего ревматоидного артрита (рекомендация Prof. Smolen и соавторов) Ранний РА (< 3 мес) Метотрексат 7, 5 -10 мг/нед 20 -25 мг/нед в течение 2 мес. при хорошей переносимости (+/- глюкокортикоиды) Снижение DAS 28 на >1, 2 или Снижение SDAI на >20 в течение 4 мес. Длительно текущий РА Высокие дозы БПВП да DAS 28 <2, 6 или SDAI <5 в течение 4 мес. да Продолжение агрессивной терапии БПВП нет Добавить другой БПВП (+/- глюкокортикоиды) или Инфликсимаб Smolen JS, et al. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl 31); S 209 -S 212 Добавить другой БПВП (+/- глюкокортикоиды) или Инфликсимаб
Неадекватным считается ответ на терапию при: § Эффекте терапии по критериям ACR менее 50% или сохранение умеренной активности по DAS 28 (>3. 2≤ 5. 1) § Появление более 2 -х новых эрозий за 12 месяцев даже при снижении активности до низкой § Нарастание титров серологических тестов (РФ, АЦЦП)
Недостаточный эффект терапии § § § Сохранение клинической и/или лабораторной активности заболевания Сохранение внесуставных проявлений Признаки прогрессирования § § § Изменение дозы препарата Изменение пути введения препарата Комбинация базисных препаратов Смена базисного препарата Присоединение биологических агентов
Возможные терапевтические тактики при лечении РА
Терапевтические стратегии 3 -й препарат Последовательная монотерапия 2 -й препарат 1 -й препарат Комбинированная терапия «step-up» Комбинированная терапия «step-down» 3 -й 2 -й 1 -й препарат
Сравнение терапевтических тактик: исследование Be. ST Мес. 0 3 6 Группа 1 (n=126) Группа 2 (n=121) Группа 3 (n=133) Группа 4 (n=128) Мт 15 мг/нед Мт 7, 5 мг/нед+ SS+ПЗ 60 -7, 5 мг/с Мт 25 мг/нед + Рем 3 мг/8 нед Мт 25 мг/нед+ SS+Пз 7, 5 мг Мт + Рем 6 мг/кг SS 2, 0/с Мт +SS 1, 0/с Мт + Рем мг/кг 3 Мт + Рем 10 мг/кг 7 9 12 Мт + Рем 7, 5 мг/кг Лефлуномид 20 мг/с Мт+SS+ Плаквенил 400 мг/с Мт + Рем 3 мг/кг SS 2, 0/с Мт 25 мг/нед + Рем 3 мг/кг Мт+SS+Плакв. +ПЗ 7, 5 мг/с Мт + Рем 6 мг/кг Лефлуномид 20 мг/с
Частота ремиссии при различной терапевтической тактике (Be. ST)
Be. ST study: % пациентов с достижением низкой активности заболевания (НАЗ) % больных с DAS 44 2. 4 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Месяцы Последовательная монотерапия Комбинация с преднизолоном Step-up комбинация Комбинация с инфликсимабом
Скачать презентацию Лечение ревматоидного артрита Проблемы лечения ревматоидного артрита
2_Лечение_РА.ppt