Лечение наследственных болезней Общие принципы лечения наследственных

Лечение наследственных болезней

Общие принципы лечения наследственных заболеваний l Симптоматическое l Патогенетическое

Примеры симптоматического лечения l Применение анальгетиков при наследственных формах мигрени l Применение транквилизаторов при психических проявлениях наследственных болезней l Применение антиэпилептических препаратов при эпилепсии

Синдром Леша — Нихена

Мукополисахаридозы

Основные подходы к патогенетическому лечению Снижение нагрузки метаболический путь l Диетотерапия l на пораженный Ингибирование ферментов, находящихся выше метаболического блока Коррекция недостатка продукта блокированной реакции l Восполнение недостающего продукта Увеличение поступления субстрата l Введение альтернативных субстратов l Снижение метаболической накапливаемых продуктов токсичности

Основные подходы к патогенетическому лечению Стимуляция работы дефектного фермента l Применение коферментов l Фармакологические шапероны Восстановление недостающего фермента Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток l Трансплантация органов l Ферментная заместительная терапия l Генотерапия

5 фермент 1 ген 4 А В С 1 2 3 3 А 1, А 2 1. Выведение метаболитов или снижение их токсичности 2. Ограничение поступления или образования субстрата 3. Восполнение недостающего продукта 4. Ферментная заместительная и ферментиндуцирующая терапия 5. Генотерапия

Снижение нагрузки на пораженный метаболический путь (уровень метаболитов)

Диетотерапия l Нарушения обмена аминокислот l Нарушения цикла мочевины l Нарушения обмена органических кислот l Нарушения митохондриального β-окисления

Пример: лейциноз Ограничение лейцина, изолейцина и валина

Ограничение образования субстрата Фенилаланин Тирозин гидроксифенилпируват NTBC p-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Гомогентизиновая кислота малеилацетоацетат сукцинилацетон фумарилацетоацетаза Фумарат, ацетоацетат фумарилацетоацетат

Снижение метаболической токсичности накапливаемых продуктов

Выведение токсичных метаболитов l Изовалериановая ацидурия l Пропионовая ацидурия l Метилмалоновая ацидурия l Глутаровая ацидурия тип 1 l Глутаровая ацидурия тип 2 l Дефекты цикла мочевины глицин карнитин бензоат натрия, фенилбутират

Активация минорных метаболических путей

Ограничение синтеза субстрата (Substrate deprivation therapy) l Лизосомные болезни накопления (гликосфинголипидозы)

Ингибирование синтеза гликосфинголипидов

Коррекция недостатка продукта реакции

Недостаточность биотинидазы 10 -30 мг биотина в сутки

Уровень фермента l Ферментная заместительная терапия l Фермент-индуцирующая терапия (фармакологические «шапероны» )

Ферментная заместительная терапия Введение фермента § Трансплантация костного мозга § Клеточная терапия §

Фермент-заместительная терапия l. В начале 70 х годов проведены первые клинические испытания для лечения: -Болезни Зандгоффа -Болезни Фабри -Болезни Помпе -Болезни Гоше

Ферментная заместительная терапия l. В начале 80 х годов получен первый препарат для лечения болезни Гоше: l -глюкозидаза, выделенная из плаценты человека l В 1990 х годах проведена первая внутривенная терапия (2 -3 мг/кг) 6 мес. l Получен рекомбинантный фермент в конце 1990 х

Ферментная заместительная терапия l Эффективна при всех формах ЛБН, протекающих без поражения нервной системы. l Побочные эффекты, обусловленные выработкой антител к препарату l Высокая стоимость l Не зависит от типа мутаций

Ферментная заместительная терапия

Трансплантация костного мозга Принцип: Замещение клеток реципиента клетками донора с нормальной активностью фермента

Трансплантация костного мозга Примеры заболеваний: Болезнь Краббе Метахроматическая лейкодистрофия Мукополисахаридоз тип 1

Гематоэнцефалический барьер

Трансплантация костного мозга Возможно проводить при неврологических формах заболевания Длительный терапевтический эффект Не зависит от типа мутации

Х-АЛД

Фермент-индуцирующая терапия l Принцип: Стабилизация белков при их взаимодействии с определенными веществами (химическими шаперонами)

Фермент-индуцирующая терапия l Химические шапероны (неспецифические): Глицерин - Сахароза/галактоза -

Фермент-индуцирующая терапия l Фармакологические шапероны (специфические): - Аналоги субстратов - Кофакторы - Ингибиторы (обратимые)

Фермент-индуцирующая терапия при болезни Тея-Сакса и болезни Зандгоффа

ВН 4 в лечении классической ФКУ l BH 4 –чувствительные формы ФКУ более частые, чем предполагалось ранее l В зависимости от выраженности гиперфенилаланинемии на фоне лечения BH 4 уровень ФА в крови может снижаться на 20% 40% (J Pediatr 2007; 150: 627 -30)

Трансплантация органов l Трансплантация печени Гликогенозы Нарушения цикла мочевины Органические ацидурии l Трансплантация почек Цистиноз Гипероксалурия Болезнь Фабри l Трансплантация сердца Болезнь Фабри

Генотерапия

Генотерапия l Генотерапия предполагает доставку нового генетического материала в клетки -мишени, что обеспечивает терапевтический эффект. Целью генотерапии при наследственных заболеваниях является коррекция наследственной патологии, возникшей вследствие генетического дефекта.

Доставка гена в клетки – мишени (трансфекция) химические (микропреципитаты фосфата кальция, DEAE-декстран, диметилсульфоксид, липосомы); физические (ультразвук, микроинъекции, электропорация, лазерная микроинъекция); l вирусные (ретровирусы, аденоассоциированные вирусы). l