Лечение наследственных болезней Лечение наследственных заболеваний в

Лечение наследственных болезней • Лечение наследственных заболеваний в большинстве случаев носит симптоматический характер и в этом отношении мало, чем отличается от лечения любой другой хронической неинфекционной патологии у человека. Вместе с тем, лечение некоторых наследственных болезней и, прежде всего, наследственных болезней обмена веществ, показывает пример успешности реальной патогенетической терапии.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НБО

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ДИЕТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ НБО Концептуальной основой диетического лечения НБО является идея, что в результате блока в определенном метаболическом пути происходит н акопление предшествующего блоку метаболита и продуктов его деградации, которые действуют токсически. • 1. У меньшение введения в организм накаливающегося метаболита, может привести к уменьшению его накопления и к исправлению дефекта. • 2. Н БО может быть следствие м изменения структуры фермента, в результате чего нарушается связывание апофермента и кофермента или нарушением синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях лечение коферментом или его предшественником может быть эффективным, так как позволит преодолеть метаболический блок. • 3. Н овыми направлениями в диетической терапии НБО является стимуляция альтернативных путей обмена и детоксикация токсических метаболитов. • 4. Еще в качестве одного из подходов к лечению НБО можно рассматривать блокаду накопления субстрата.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия ЗАБОЛЕВАНИЕ ОСНОВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В СОДЕРЖАНИИ МЕТАБОЛИТОВ МЕТАБОЛИТ, КОТОРЫЙ ОГРАНИЧИВАЮТ ДИЕТОЙ ДОБАВЛЯЕМЫЙ ПРОДУКТ Фенилкетонурия Накопление фенилаланина и продуктов его деградации, снижение тирозина Фенилаланин Тирозин Болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа Накопление лейцина, изолейцина, кетокислот с разветвленной цепью Лейцин, изолейцин, валин нет Гомоцистинурия Накопление метионина, гомоцистеина Метионин Цистин Тирозинемия Накопление тирозина, метаболитов тирозина, метионина Тирозин, метионин нет Лизинурическая непереносимость белка Снижение цитруллина Нет Цитруллин Заболевания, связанные с нарушением обмена мочевины Повышено содержание аммиака Аминокислоты (белки) Цитруллин, аргинин

Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия ЗАБОЛЕВАНИЕ ОСНОВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В СОДЕРЖАНИИ МЕТАБОЛИТОВ МЕТАБОЛИТ, КОТОРЫЙ ОГРАНИЧИВАЮТ ДИЕТОЙ ДОБАВЛЯЕМЫЙ ПРОДУКТ Пропионовая ацидемия Накопление пропионата и его метаболитов Изолейцин, валин, треонин, метионин нет Метилмаловая ацидемия Накопление метилмалоната Изолейцин, валин, треонин, метионин нет Глутаровая ацидемия Накопление глутарата Триптофан, лизин нет Галактоземия Накопление галактозы и галактозо-1 -фосфата Галактоза (лактоза) Уридин? Пируватная ацидемия Накопление пирувата и лактата Глюкоза нет Наследственная непереносимость фруктозы Накопление фруктоы и фруктозо-1 -фосфата Болезнь накопления гликогена Снижение глюкозы Нет Глюкоза

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА Некоторые н аследственные болезни обмена веществ возника ю т вследствие изменения структуры фермента, в результате чего нарушается связывание апофермента и кофермента , или нарушени я синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях исходно можно было предполагать, что лечение коферментом или его предшественником может быть эффективным, так как позволит преодолеть метаболический блок. Был обнаружено ряд наследственных болезней обмена веществ, которые обусловлены подобного рода дефектами , и они получили название витамин чувствительные, несмотря на то, что не все коферменты на самом деле являются витаминами.

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА К числу НБО, обусловленных нарушением связывания апофермента и кофермента, относятся цистатионинурия, примерно половина случаев классической гомоцистинурии, гиперорнитинемия со складчатой атрофией сетчатки, ксантуреновая ацидурия и др. состояния. При всех указанных состояниях как правило обнаруживается небольшая остаточная активность соответствующего фермента, и введение мегадоз витамина В 6 или пиридоксина исправляет биохимический дефект и ведет к улучшению клинического состояния больного. К этой же группе НБО относятся тиамин-зависимые заболевания — болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа и пируватная ацидемия, хотя для этих двух последних заболеваний доля витаминзависимых форм очень небольшая. Ряд НБО обусловлен непосредственно нарушением биосинтеза коферментов и поэтому их лечение, естественно, заключается в добавлении к продуктам питания соответствующих коферментов, либо введении больному их почти готовых предшественников.

Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов. Заболевание Кофермент Фермент Лечение Цистатионинурия Пиридоксин (витамин В 6 ) Цистатионаза Пиридоксин HCl Гомоцистинурия Пиридоксин (витамин В 6 ) Цистатионин -синтаза Пиридоксин HCl Гиперорнитинемия со складчатой атрофией сетчатки Пиридоксин (витамин В 6 ) Орнитин -аминотрансфераза Пиридоксин HCl Ксантуреновая ацидурия Пиридоксин (витамин В 6 ) Кинурениназа Пиридоксин HCl В 6 -зависимые судороги Пиридоксин (витамин В 6 ) Декарбоксилаза глютаминовой кислоты Пиридоксин HCl Болезнь, при которой моча с запахом кленового сиропа Тиамин (витамин В 1 ) Дегидрогеназа -кетокислот с ветвящейся цепью Тиамин (витамин В 1 ) Пируватная ацидемия Тиамин (витамин В 1 ) Пируватдегидрогеназа Тиамин (витамин В 1 )

Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов. Заболевание Кофермент Фермент Лечение Метилмалоновая ацидемия Кобаламин (витамин В 12 ) Метилмалонил Ко. А мутаза Гидрокси (CN) кобаламин Гомоцистиурия и метилмалоновая ацидурия Кобаламин (витамин В 12 ) Метионинсинтетаза и метилмалонил Ко. А мутаза Гидрокси (CN) кобаламин Гомоцистинурия Кобаламин (витамин В 12 ) Метионинсинтаза Метилкобаламин Недостаточность метилентетрагидрофола тредуктазы Фолаты Метионинсинтаза Фолаты? Недостаточность птерина Биоптерин Гидроксилазы ароматических аминокислот Тетрагидробиоптерин Множественная недостаточность карбоксилаз Биотин Карбоксилазы Биотин Глутаровая ацидемия II Рибофлавин Электрон-переносящие флавопротеины Рибофлавин

Лечение НБО через стимуляцию альтернативных путей обмена Относительно новыми направлениями в диетической терапии НБО является стимуляция альтернативных путей обмена. Наиболее ярким примером этого подхода является использование бетаина как пищевой добавки для стимуляции альтернативного пути метилирования гомоцистеина бетаин-гомоцистеин метилтрансферазой. В результате этого снижается уровень как свободного, так и общего гомоцистеина у пораженных, чем достигается положительная клиническая динамика.

Лечение НБО с помощью с вязывани я токсического метаболита, накапливающегося в результате определенного ферментативного блока, и превращени я его в нетоксический, обычно легко экскретируемый с мочой продукт , успешно используется при изовалерьяновой ацидемии (синдром запаха потливых ног), при которой наблюдаются эпизоды кетоацидоза и в результате развивается умственная отсталость. Предположено, что токсическим метаболитом при этом заболевании является изовалерьяновая кислота, накапливающаяся из-за метаболического блока в окислении изовалерил-Ко. А. Добавление в диету глицина приводит к его связыванию с изовалерил Ко. А с образованием нетоксического ацил деривата изовалерилглицина, который выводится с мочой. Для детоксикационной терапии ряда органических ацидурий и ацидемий, таких как метилмалоновая ацидемия, глутаровая ацидурия II, глутаровая ацидемия I с успехом используется карнитин. Карнитин в норме участвует в митохондриальном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, образуя эфиры с этими кислотами. В случае пропионовой и метилмалоновой ацидемии карнитин эстерифицируется токсичным пропионил. Ко. А, создавая легко экскретируемый пропионилкарнитин, а при недостаточности дегидрогеназы среднецепочечных ацилов — гексаноил Ко. А и октаноил Ко. А с образованием гексанои л и октаноилкарнитина.

Наследственные болезни обмена веществ, для лечения которых используется детоксикационная терапия Заболевание Предположительный токсический метаболит Терапия Нетоксический коньюгат Некетотическая гипеглицинемия Глицин Бензоат Гиппуровая кислота Изовалериановая ацидемия Изовалериановая кислота Глицин Изовалерилглицин Пропионовая ацидемия Пропионовая кислота Карнитин Пропионилкарнитин Метилмалоновая ацидемия Пропионовая кислота, метилмалоновая кислота Карнитин Пропионилкарнитин Глутаровая ацидемия I Глутаровая кислота Карнитин Глутарилкарнитин Глутаровая ацидурия II Глутаровая кислота, масляная кислота, изовалериановая кислота и др. кислоты Карнитин Различные ацилкарнитины Заболевания цикла мочевины Аммиак Бензоат, фенилацетат, фенилбутират Гиппуровая кислота, фенилацетилглутамин

Генотерапия. Генную терапию можно определить как набор методов для лечения болезней человека, основанного на переносе генетического материала в организм человека. Необходимым условием генной терапии наследственных болезней является, как минимум, идентификация и клонирование гена соответствующего заболевания и более или менее полные представления о его патогенезе.

Методы переноса генов in vitro Методы Эффективность трансдукции Эффективность интеграции ХИМИЧЕСКИЕ Кальций-фосфатная трансформация Низкая ФИЗИЧЕСКИЕ Электропарация Низкая Микроинъекции Высокая Низкая Бомбардировка частицами Высокая Низкая СЛИЯНИЕ Липосомы Низкая ЭНДОЦИТОЗ С УЧАСТИЕМ РЕЦЕПТОРОВ Kомплекс ДНК-белок Высокая Низкая Kомплекс ДНК-оболочка вируса Высокая Низкая РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВИРУСЫ Аденовирус Высокая Низкая Аденоассоциированный вирус Высокая Вирус герпеса Низкая Вирус человеческого иммунодефицита Высокая

Генотерапия с использованием ретровирусного вектора

Вектор на основе вируса мышиного лейкоза Moloney murine leukemia viral vector (RNA) Chromosomal DN