Лечение наследственных болезней • Лечение

Лечение наследственных болезней • Лечение наследственных заболеваний в большинстве случаев носит симптоматический характер и в этом отношении мало, чем отличается от лечения любой другой хронической неинфекционной патологии у человека. Вместе с тем, лечение некоторых наследственных болезней и, прежде всего, наследственных болезней обмена веществ, показывает пример успешности реальной патогенетической терапии.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НБО

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ДИЕТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ НБО Концептуальной основой диетического лечения НБО является идея, что в результате блока в определенном метаболическом пути происходит накопление предшествующего блоку метаболита и продуктов его деградации, которые действуют токсически. • 1. Уменьшение введения в организм накаливающегося метаболита, может привести к уменьшению его накопления и к исправлению дефекта. • 2. НБО может быть следствием изменения структуры фермента, в результате чего нарушается связывание апофермента и кофермента или нарушением синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях лечение коферментом или его предшественником может быть эффективным, так как позволит преодолеть метаболический блок. • 3. Новыми направлениями в диетической терапии НБО является стимуляция альтернативных путей обмена и детоксикация токсических метаболитов. • 4. Еще в качестве одного из подходов к лечению НБО можно рассматривать блокаду накопления субстрата.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия ЗАБОЛЕВАНИЕ ОСНОВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИТ, ДОБАВЛЯЕМЫЙ СОДЕРЖАНИИ КОТОРЫЙ ПРОДУКТ МЕТАБОЛИТОВ ОГРАНИЧИВАЮТ ДИЕТОЙ Фенилкетонурия Накопление фенилаланина и Фенилаланин Тирозин продуктов его деградации, снижение тирозина Болезнь, при Накопление лейцина, Лейцин, изолейцин, валин нет которой моча изолейцина, кетокислот с имеет запах разветвленной цепью кленового сиропа Гомоцистинурия Накопление метионина, Метионин Цистин гомоцистеина Тирозинемия Накопление тирозина, Тирозин, метионин нет метаболитов тирозина, метионина Лизинурическая Снижение цитруллина Нет Цитруллин непереносимость белка Заболевания, Повышено содержание аммиака Аминокислоты (белки) Цитруллин, связанные с аргинин нарушением обмена мочевины

Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия ЗАБОЛЕВАНИЕ ОСНОВНЫЕ МЕТАБОЛИТ, ДОБАВЛЯЕМЫЙ НАРУШЕНИЯ В КОТОРЫЙ ПРОДУКТ СОДЕРЖАНИИ ОГРАНИЧИВАЮТ МЕТАБОЛИТОВ ДИЕТОЙ Пропионовая Накопление пропионата и Изолейцин, валин, нет ацидемия его метаболитов треонин, метионин Метилмаловая Накопление метилмалоната Изолейцин, валин, нет ацидемия треонин, метионин Глутаровая ацидемия Накопление глутарата Триптофан, лизин нет Галактоземия Накопление галактозы и Галактоза (лактоза) Уридин? галактозо-1 -фосфата Пируватная Накопление пирувата и Глюкоза нет ацидемия лактата Наследственная Накопление фруктоы и непереносимость фруктозо-1 -фосфата фруктозы Болезнь накопления Снижение глюкозы Нет Глюкоза гликогена

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА Некоторые наследственные болезни обмена веществ возникают вследствие изменения структуры фермента, в результате чего нарушается связывание апофермента и кофермента , или нарушения синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях исходно можно было предполагать, что лечение коферментом или его предшественником может быть эффективным, так как позволит преодолеть метаболический блок. Был обнаружено ряд наследственных болезней обмена веществ, которые обусловлены подобного рода дефектами , и они получили название витамин чувствительные, несмотря на то, что не все коферменты на самом деле являются витаминами.

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА К числу НБО, обусловленных нарушением связывания апофермента и кофермента, относятся цистатионинурия, примерно половина случаев классической гомоцистинурии, гиперорнитинемия со складчатой атрофией сетчатки, ксантуреновая ацидурия и др. состояния. При всех указанных состояниях как правило обнаруживается небольшая остаточная активность соответствующего фермента, и введение мегадоз витамина В 6 или пиридоксина исправляет биохимический дефект и ведет к улучшению клинического состояния больного. К этой же группе НБО относятся тиамин- зависимые заболевания - болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа и пируватная ацидемия, хотя для этих двух последних заболеваний доля витаминзависимых форм очень небольшая. Ряд НБО обусловлен непосредственно нарушением биосинтеза коферментов и поэтому их лечение, естественно, заключается в добавлении к продуктам питания соответствующих коферментов, либо введении больному их почти готовых предшественников.

Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов. Заболевание Кофермент Фермент Лечение Цистатионинурия Пиридоксин Цистатионаза Пиридоксин HCl (витамин В 6) Гомоцистинурия Пиридоксин Цистатионин -синтаза Пиридоксин HCl (витамин В 6) Гиперорнитинемия со Пиридоксин Орнитин Пиридоксин HCl складчатой атрофией (витамин В 6) -аминотрансфераза сетчатки Ксантуреновая Пиридоксин Кинурениназа Пиридоксин HCl ацидурия (витамин В 6) В 6 -зависимые судороги Пиридоксин Декарбоксилаза Пиридоксин HCl (витамин В 6) глютаминовой кислоты Болезнь, при которой Тиамин (витамин В 1) Дегидрогеназа Тиамин (витамин В 1) моча с запахом -кетокислот с кленового сиропа ветвящейся цепью Пируватная ацидемия Тиамин (витамин В 1) Пируватдегидрогеназа Тиамин (витамин В 1)

Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов. Заболевание Кофермент Фермент Лечение Метилмалоновая Кобаламин (витамин Метилмалонил Ко. А Гидрокси (CN) ацидемия В 12) мутаза кобаламин Гомоцистиурия и Кобаламин (витамин Метионинсинтетаза и Гидрокси (CN) метилмалоновая В 12) метилмалонил Ко. А кобаламин ацидурия мутаза Гомоцистинурия Кобаламин (витамин Метионинсинтаза Метилкобаламин В 12) Недостаточность Фолаты Метионинсинтаза Фолаты? метилентетрагидрофола тредуктазы Недостаточность Биоптерин Гидроксилазы Тетрагидробиоптерина ароматических аминокислот Множественная Биотин Карбоксилазы Биотин недостаточность карбоксилаз Глутаровая ацидемия II Рибофлавин Электрон-переносящие Рибофлавин флавопротеины

Лечение НБО через стимуляцию альтернативных путей обмена Относительно новыми направлениями в диетической терапии НБО является стимуляция альтернативных путей обмена. Наиболее ярким примером этого подхода является использование бетаина как пищевой добавки для стимуляции альтернативного пути метилирования гомоцистеина бетаин- гомоцистеин метилтрансферазой. В результате этого снижается уровень как свободного, так и общего гомоцистеина у пораженных, чем достигается положительная клиническая динамика.

Лечение НБО с помощью связывания токсического метаболита Лечение НБО с помощью с вязывани я токсического метаболита, накапливающегося в результате определенного ферментативного блока, и превращени я его в нетоксический, обычно легко экскретируемый с мочой продукт , успешно используется при изовалерьяновой ацидемии (синдром запаха потливых ног), при которой наблюдаются эпизоды кетоацидоза и в результате развивается умственная отсталость. Предположено, что токсическим метаболитом при этом заболевании является изовалерьяновая кислота, накапливающаяся из-за метаболического блока в окислении изовалерил-Ко. А. Добавление в диету глицина приводит к его связыванию с изовалерил Ко. А с образованием нетоксического ацил деривата изовалерилглицина, который выводится с мочой. Для детоксикационной терапии ряда органических ацидурий и ацидемий, таких как метилмалоновая ацидемия, глутаровая ацидурия II, глутаровая ацидемия I с успехом используется карнитин. Карнитин в норме участвует в митохондриальном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, образуя эфиры с этими кислотами. В случае пропионовой и метилмалоновой ацидемии карнитин эстерифицируется токсичным пропионил. Ко. А, создавая легко экскретируемый пропионилкарнитин, а при недостаточности дегидрогеназы среднецепочечных ацилов - гексаноил Ко. А и октаноил Ко. А с образованием гексаноил и октаноилкарнитина.

Наследственные болезни обмена веществ, для лечения которых используется детоксикационная терапия Заболевание Предположительный Терапия Нетоксический токсический метаболит коньюгат Некетотическая Глицин Бензоат Гиппуровая кислота гипеглицинемия Изовалериановая кислота Глицин Изовалерилглицин ацидемия Пропионовая кислота Карнитин Пропионилкарнитин ацидемия Метилмалоновая Пропионовая кислота, Карнитин Пропионилкарнитин ацидемия метилмалоновая кислота Глутаровая кислота Карнитин Глутарилкарнитин ацидемия I Глутаровая кислота, Карнитин Различные ацидурия II масляная кислота, ацилкарнитины изовалериановая кислота и др. кислоты Заболевания цикла Аммиак Бензоат, фенилацетат, Гиппуровая кислота,

Генотерапия

Методы переноса генов in vitro Методы Эффективность трансдукции Эффективность интеграции ХИМИЧЕСКИЕ Кальций-фосфатная трансформация Низкая ФИЗИЧЕСКИЕ Электропарация Низкая Микроинъекции Высокая Низкая Бомбардировка частицами Высокая Низкая СЛИЯНИЕ Липосомы Низкая ЭНДОЦИТОЗ С УЧАСТИЕМ РЕЦЕПТОРОВ Kомплекс ДНК-белок Высокая Низкая Kомплекс ДНК-оболочка вируса Высокая Низкая РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВИРУСЫ Аденовирус Высокая Низкая Аденоассоциированный вирус Высокая Высокая

Генотерапия с использованием ретровирусного вектора

Вектор на основе вируса мышиного лейкоза Chromosomal DNA Moloney murine leukemia viral vector (RNA)