ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТЕЙ Семиглазова Т

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТЕЙ Семиглазова Т. Ю.

МЕТАСТАЗЫ В КОСТИ - Развиваются у 1, 5 млн больных со злокачественными опухолями по всему миру. - Требуют существенных экономических затрат (в США ежегодно расходуется 12, 6 млрд $). Частота метастазов в кости (%) Медиана выживаемости (мес. ) 5 -летняя выживаемость РМЖ 75 19 -25 20% РПЖ 65 -75 30 -35 25% РЩЖ 60 48 40% Рак легких 30 -40 8 -10 >5% Рак почки 20 -25 6 6% 1. Coleman RE, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36: 615 -620. 2. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 21 -33. 3. Coleman RE. Oncologist. 2004; 9(suppl 4): 14 -27. 4. Palumbo A, et al. Blood. 2004; 104: 3052 -3057. 5. Smith W, et al. Semin Oncol. 2004; 31(2 suppl 4): 11 -15. 6. Lipton A. J Support Oncol. 2004; 2: 205 -213. 7. Tu SM, et al. Cancer Treat Res. 2004; 118: 23 -46.

Активация костной ремоделяции: «порочный круг» при метастазах в кости PTHr. P, BMP, Резорбция TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET 1, WNT Опухолевая клетка (30 -43 дней) John Hunter 1770 г. Остеокласты RANKL RANK OPG Стволовые клетки Фаза отдыха (минерализация)) Реверсияя Остеобласты Берон Р. 2003, Линдси Р. 1999. Восстановление (90 -145 дней)

Lancet. March 23, 1889; 1: 571 -573 Теория «семя и почва» : и почва готова, и семена активны… “When a plant goes to seed, its seeds are carried in all directions; but they can only grow if they fall on congenial soil… “ Stephen Paget (1855 -1926)

Метастазы в кости – результат комплексного взаимодействия опухолевой клетки и микроокружения костного мозга Опухолевая клетка Факторы роста (PTHr. P, IL-6, IL-8) Остеопротегерин (PDGF, BMPs, TGF- , Ca 2+ IGFs, FGFs) Активированный остеокласт RANKL Oстеобласт Резорбция кости Адаптировано из Boyle WJ, et al. Nature. 2003; 423: 337 -342; Roodman GD. N Engl J Med. 2004; 350: 1655 -1664; Roodman GD. Leukemia. 2009; 23: 435 -441.

Метастазы в кости: остеолитические, остеобластические и смешанные

Основные источники остеолитических метастазов

Основные источники остеобластических метастазов

Метастазы в кости v Литические – остеолиз (РМЖ, множественная миелома). Сопровождаются гиперкальциемией, гиперкальцеурией. Уровень ЩФ - N или слегка повышен. v Бластические – патологическое костеобразование (РПЖ). Сопровождаются гипокальциемией, уровень ЩФ – высокий.

Методы диагностики метастазов в кости ПЭТ Сцинтиграфия Рентгенография МРТ/КТ

Диагностика метастазов РМЖ в кости: остеосцинтиграфия v Рутинный метод диагностики метастазов во всем скелете. v Обладает высокой чувствительностью и низкой специфичностью. v Маркер остеобластической активности и увеличения кровотока. v Ложно-отрицательный результат при литических очагах. v Очаги гиперфиксации Тс-99 требуют подтверждения рентгенографией, МРТ/КТ по показания.

Диагностика метастазов РМЖ в кости: Рентгенография v Ренгенографии подвергаются симптоматические очаги (боль и деформация) и очаги гиперфиксации Тс-99. v Метод чувствителен при литических и остеобластических очагах. v Может использоваться для оценки эффективности лечения. НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Диагностика метастазов РМЖ в кости: МРТ/КТ v Уточняющие и дифференциальные методы. v МРТ чувствительна к минимальным и рентген-негативным очагам. v Могут использоваться для оценки эффективности лечения. НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Диагностика метастазов РМЖ в кости: Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) v Обладает большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с остеосцинтиграфией. v Может использоваться для оценки эффективности лечения. v Высокая чувствительность при литических очагах, низкая – при остеобластических.

Методы диагностики метастазов РМЖ в кости Метод Показания Примечания Остеосцинтиграфия Скрининговый метод Низкая чувствительность при остеолитических очагах; не используется для оценки эффективности лечения. Рентгенография Остеобластические/ остеолитические очаги При снижении костной массы на <30% литические очаги рентген-негативны. МРТ Минимальные очаги Высоко специфичный метод при очагах в позвоночникe; МРТ-скрининг. ПЭТ Литические очаги Низкая чувствительность при остеобластических очагах. 1. Wang K. et al. Clin Nucl Med. 2005; 30: 655 -671. 2. Gralow JR, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2009; 7(suppl 3): S 1 -S 32.

Биохимические маркеры формирования и резорбции костной ткани: резорбции Деградация коллагена - N-телопептид коллагена I типа (NTx) (моча/сыворотка)* - C-телопептид коллагена I типа (CTx). Сшивка коллагена - Сшивка пиридинолином (PYD) - дезоксипиридинолином (DPD) коллагена I типа. Остеокласты - фосфатаза типа 5 b тартрат-резистентной кислоты (TRAc. P-5 b) - сиалопротеин костей (BSP) формирования кости Печень/кости/кишечник - Щелочная фосфатаза в сыворотке (ЩФ) Остеобласты - костно-специфическая щелочная фосфатаза в сыворотке (BAP) - минерализация: остеокальцин (OC) Продукция коллагена - Сывороточный N-терминальный пропептид проколлагена I типа (P 1 NP) *Самый часто используемый маркер резорбции в клинической практике Adapted from Coleman et al. , Cancer Treat Rev 2008; 34: 629 -39.

Практическое применение Биохимические маркеры костного метаболизма биохимических маркеров формирования и резорбции костной ткани: v. Скрининг и диагностика метастазов в кости. v. Оценка эффективности лечения. v. Предикторы риска SRE у больных с метастазами в кости.

Высокий уровень NTx ассоциируется с увеличением риска SRE в 2, 5 - 3 раза РМЖ Рак предстательной железы Немелкоклеточный рак легкого Др. солидные опухоли Coleman RE. et al. , 2005

Высокий уровень NTx увеличивает риск смерти больных солидными опухолями РМЖ Рак предстательной железы Немелкоклеточный рак легкого Др. солидные опухоли Coleman RE. et al. , 2005

Высокий уровень NTx увеличивает риск смерти больных РМЖ в 3 -4, 8 раза Рост NTх % Умерших пациентов Больные РМЖ (n=379) Нормальный NTх Высокий NTx Lipton et al. , 2008

Skeletal-related events (SRE) Осложнения, связанные с поражением скелета Гиперкальциемия (10 -40%) Патологический перелом (30 -35%) Боль (80 -100%) Компрессия спинного мозга (3 -8%) Лучевая терапия Операция по поводу SRE

Осложнения, связанные со скелетом (SRE): гиперкальциемия (10 -40%) v При наличии литических очагов и/или без метастазов в кости (за счет выделения опухолью системных промоторов остеолиза). v Жизнеугрожающее метаболическое осложнение, требующее госпитализации: - гиперкальциемия >3 ммоль/л; - слабость, летаргия; - тошнота, рвота; - полиурия, дегидратация; - аритмии; - паралитическая кишечная непроходимость.

Осложнения, связанные с поражением скелета: патологический перелом (30 -35%) § Патологический перелом приводит к длительной инвалидизации больного. § Чаще при литических очагах несущих костей: длинных трубчатых (20%) позвоночника (50%) НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Осложнения, связанные с поражением скелета: компрессия спинного мозга (3 -8%) v Снижение высоты тела позвонка более чем на 25% между двумя исследованиями. v На уровне грудного отдела в 70%, поясничного - 20%, шейного - 10%. v Симптомы: - выраженная боль (95%); - прогрессирующая мышечная слабость (76%); - нарушение функции органов малого таза (57%); - нарушение чувствительности (51%). НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Поражение костей метастазами может приводить к серьезным последствиям 1 Патология SRE Потеря функциональной независимости Патологические переломы лучевая терапия на кости Метастазы в кости Конечный результат Последствия Компрессия спинного мозга гиперкальциемия Хирургические вмешательства (в т. ч. цементопластика) Снижение выживаемости Ухудшение течения заболевания Снижение качества жизни 2 Боли в костях Повышение затрат и нагрузки на органы здравоохранения 1. Adapted from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007; 11(suppl): S 28 -S 31; 2. Weinfurt KP, et al. Ann Oncol. 2005; 16: 579 -584.

Лечение и профилактика SRE у больных РМЖ Эффективная системная терапия Дистанционная или системная лучевая терапия Хирургическое лечение Остеомодифицирующие агенты

Дистанционное облучение направлено на подавление «горячих зон» с целью обезболивания и профилактики SRE - Однофракционное 6 -8 Гр; 20 -24 Гр в течение 5 -6 дней (фракции по 4 Гр); - 30 Гр в течение 10 дней (фракция по 3 Гр). Метаанализ (2007), n=5000 - общая частота эффекта (58% против 59%); - частота полного контроля боли (23% против 24%). Объем и режим лучевой терапии должны быть разумно минимальными.

Хирургическое лечение более активно используется у больных с метастазами в кости Интрамедуллярная фиксация НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Хирургическое лечение более активно используется у больных с метастазами в кости Экстрамедуллярный остеосинтез

Хирургическое лечение более активно используется у больных с метастазами в кости Протезирование суставов

ASCO, 2011 год: введен новый термин ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ

БИСФОСФОНАТЫ ДЕНОСУМАБ - RANKL ВР ВР ВР ВРВР - Деносумаб ВР - Бисфосфонаты остеокласт -Производные пирофосфата; -активно связываются с кальцием костного матрикса; -ингибируют резорбтивную способность остеокластов; -подавляют ангиогенез в опухоли, пролиферацию, адгезию и инвазию опухолевых клеток (Золедроновая кислота, Клодронат? ); -индуцируют апоптоз клеток опухоли; -стимулируют Т-клетки (противоопухолевый иммунный ответ). - Моноклональное АТ к RANKL; - действует во внеклеточном пространстве; - угнетает формирование, функцию и выживаемость остеокластов; - не повреждает остеокласты, а уменьшает их количество; - антиангиогенный и противоопухолевый эффект изучается.

ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ Механизм действия Препарат Этиндронат, Тилудронат Бисфосфонаты Аледронат, Ризедронат Тетрагидрат клодроната натрия Памидронат динатрия Ибадроновая кислота Золедроновая кислота Деносумаб Ингибитор RANKL Дазатиниб, босутиниб Ингибитор c-SRC Эверолимус? ! Ингибитор m. TOR Оданасатиб Ингибитор a b 3 интегринов V Эффект лечения Уменьшают частоту осложнений, связанных с поражением костей. Удлиняют период до возникновения новых скелетных осложнений. Снижают болевой Селективный ингибитор синдром и катепсина К потребность в Ингибитор a b интегринов анальгетиках V 3

ASCO 2012 NCCN V 2. 20121 ESMO 20112 ü Подтвержденные метастатические очаги (не рекомендовано назначение только на основании сцинтиграфии). ü Лечение и профилактика SRE. ü Развитие SRE не является поводом для прекращения лечения (есть данные о предотвращении второго и последующих SRE). ü C момента диагностики и постоянно (оптимальная длительность терапии неизвестна).

Сопроводительная терапия Препарат Доза и режим введения Деносумаб Подкожно 120 мг (1, 7 мл) каждые 4 нед. Ежедневно: Кальций 1200 -1500 мг внутрь + Витамин D 3 400 -800 Ед Памидронат В/в инфузия 90 мг >2 ч. каждые 3 -4 нед. Ежедневно: Кальций 1200 -1500 мг внутрь + Витамин D 3 400 -800 Ед Золедроновая кислота В/в инфузия 4 мг >15’ каждые 3 -4 нед. Ежедневно: Кальций 1200 -1500 мг внутрь + Витамин D 3 400 -800 Ед Rosen L. S. et al. , 2005, Stopepeck 2010

Деносумаб vs Золедронат: Время до первого ССКС* на 18% (ОР 0. 82; p = 0. 001). 18% Медина времени до ССКС – не достигнута vs 26, 4 мес. Риск развития множественных ССКС на 23% (ОР 0. 77; p= 0. 001). Среднее количество ССКС на 22% 0, 45 vs. 0, 58 ССКС на пациента в год; (p= 0. 004). *событие, связанное с костной системой 23%

Гриппоподобный синдром, почечная токсичность, остеонекроз челюсти Симптомы Деносумаб, n=1020 Золедронат, n=1013 Гриппоподобный с-м 10, 4% 27, 3% Почечная токсичность: 4, 9% ≥ 3 степени серьезные Остеонекроз челюсти 0, 4% р=. 001 Р=0. 001 0, 2% 2, 0% 8, 5% 2, 2% 1, 5% Р=0. 39 1, 4% Stopeck AT, et al. JCO, 2010

Лечение: - консервативное (антибиотикотерапия, полоскания ротовой полости с ограниченной хирургической обработки раны; - более агрессивное лечение, включая резекцию кости, может потребоваться у пациентов с более тяжелыми стадиями ОНЧ. Профилактика ОЧ на фоне назначения остеомодифицирущих агентов - Санация полости рта перед началом лечения. - Адекватная гигиена полости рта. - Антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах в полости рта. - Исключена установка имплантантов. - Консультация стоматолога каждые 6 месяцев. Saad F, et al. Ann Oncol, 2011

Остеонекроз челюсти (ОЧ) – связанное с БФ поражение в полости рта с обнажением альвеолярной или небной кости, где обычно находится слизистая оболочка десен или альвеолярного отростка челюсти, ассоциированное с незаживлением после адекватного ухода в течение 8 недель у пациентов без предварительной лучевой терапии на челюсть (AAOMS - Американской академией челюстно-лицевой хирургии). Симптомы: - боль; - отеки; - инфекции мягких тканей; - расшатывание зубов; - чувство тяжести или онемения в челюсти. Saad F, et al. Ann Oncol, 2011

ДЕНОСУМАБ увеличивает общую выживаемость (ОВ) больных раком легкого с метастазами в кости Немелкоклеточный рак легкого Мелкоклеточный рак легкого

ОВ ОВ больных немелкоклеточным раком легкого с метастазами в кости в зависимости от гистологического типа

ДЕНОСУМАБ: увеличение общей выживаемости у больных раком легкого Непрямое действие на опухолевые клетки: изменением костного микроокружения (ингибирование RANK-L на модели опухолевой ткани мышей)1 Прямое действие: RANK и RANK-L экспрессируются клетками опухоли НМРЛ (модели человеческой опухоли): Аденокарцинома RANK Ligand Плоскоклеточный рак RANK Ligand 1. Miller R, et al. 2011 Poster presented at 14 th World Conference on Lung Cancer; July 3– 7, Amsterdam

RANK и RANK-лиганд обнаруживаются в RPr+ клетках молочной железы мышей на различных этапах канцерогенеза, а также в клетках инвазивного РМЖ человека Gonzalez Suarez E. et al Nature 2010: 468: 103 -7.

Профилактика метастазов в кости: исследования D-CARE и ABCSG-18 Р D-CARE Первичная точка: Выживаемость без метастазов в кости А Н Д О М АВСSG-18 Первичная точка: Частота 1 -го патолог. перелома Предварительная оценка: Выживаемость без метастазов в кости; Безрецид. выживаемость; ОВ ИА+Плацебо п/к 120 мг 1 раз в 6 мес. 5 лет ИА+ДЕНОСУМАБ п/к 120 мг 1 раз в 6 мес. И З А Ц И Плацебо п/к 60 мг 1 раз в 6 мес. 3 года ДЕНОСУМАБ п/к 60 мг 1 раз в 6 мес. Я 1. http: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 01077154? term=d-care&rank=1; 2. http: //www. abcsg. org/trials/trial 18. html

Длительность терапии ДЕНОСУМАБОМ Медиана длительности лечения ДЕНОСУМАБОМ составила 19, 1 (0, 1 -59, 8) мес. Максимальная продолжительность терапии ДЕНОСУМАБОМ 5 лет: 216 больных получали Деносумаб ≥ 3 лет, 76 больных - ≥ 4 лет Без усугубления и дополнительной токсичности!!! Stopeck AT, et al. SABCS, 2011

История сознания бисфосфонатов (дифосфонаты) Бисфосфонаты, начиная с XIX века использовали в машиностроении для предупреждения коррозии, а также в текстильной и нефтяной промышленности в роли чистящих средств. Первое сообщение о биологических характеристиках бисфосфонатов опубликовано в 1968 году. Однако подлинный интерес к разработке ЛС данной группы возник около 20 лет назад в связи с поисками фармакологических средств для лечения остеопении.

Бисфосфонаты в клинической практике: ê Адгезии, инвазии, пролиферации опухолевых клеток, 1 -5 Гиперкальциемия ангиогенный эффект (Болезнь Педжета) опухоли 7 -10 STIBL 4 -6 Противоопухолевый Профилактика SRE 4 -5 эффект7 -10 Остеопороз 1, 2, 6 1985 (Actonel®) 1995 2009 2010 (ЕSMO) Адъювантное лечение 1. Risedronic acid Prescribing Information; 2. Alendronic acid (Fosamax®) Prescribing Information; 3. Etidronic acid (Didronel®) 4. Zoledronic acid (Zometa®) Prescribing Information; 5. Pamidronate (Aredia®) Prescribing Information; 6. Ibandronate (Bondronat®) Prescribing Information; 7. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010; 11: 421 -428; 8. Rack BK, et al. SABCS; December 2007; San Antonio, TX. Abstract 511; 9. Lin AP, et al J Clin Oncol. 26(May 20 suppl) Abstract 559 (2008); 10. Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 679 -691.

Профилактика метастазов в кости : ибандронат GAIN: >60 лет Epi 150 mg/m 2 q 2 w Pac 225 mg/m 2 q 2 w CP 2000 mg/m 2 q 2 w Ciprofloxacin Pelfilgrastim IBAN внутрь 50 мг/д 2 года Darbepoetin alpha OR Epoetin beta Epi 150 mg/m 2 q 2 w CP 2000 mg/m 2 q 2 w Pac 65 mg/m 2 q 1 w CAP 2000 mg/m 2 d 1 -d 14 q 3 w НАБЛЮДЕНИЕ Ciprofloxacin Pelfilgrastim Möbus V, et al. , SABS 2011

Профилактика метастазов в кости : ибандронат Безрецидивная выживаемость HR 1. 04; 95% CI (0. 651, 1. 65), P = 0. 877 HR 0. 875; 95% CI (0. 599, 1. 28), P = 0. 490 HR 0. 951; 95% CI (0. 710, 1. 27), P = 0. 734 p. N 1 p. N 2 p. N 3 ER and/or Pg. R positive ER and Pg. R negative Pre- and perimenopausal Postmenopausal HR HR 0. 952; 95% CI (0. 734, 1. 23), P = 0. 706 0. 856; 95% CI (0. 604, 1. 21), P = 0. 383 1. 02; 95% CI (0. 756, 1. 37), P = 0. 912 0. 897; 95% CI (0. 671, 1. 20), P = 0. 462 HR 1. 02; 95% CI (0. 807, 1. 30), P = 0. 842 HR 0. 746; 95% CI (0. 490, 1. 14), P = 0. 172 < 60 years ≥ 60 years 0. 5 1. 0 1. 5 Относительный риск Ибандронат лучше Без ибандроната Möbus V, et al. , SABS 2011

Профилактика метастазов в кости: КЛОДРОНАТ в адъювантном режиме Diel/Jaschke 1, 2 Powles 3 Paterson 4 Paterson 5 290 1, 069 РЭ+, >60 лет 1662 КМ+ * I–III I-II 2 2 3 3 8. 5 5/10 3 3 Не значит. + ОР=0, 61 Р=0. 024 - ОР=0, 63 Р=0. 015 ОР=0, 74 Р=0. 0046 1998, 2004 N больных Стадия Длительность (г) Follow-up (г) Выживаемость без прогрессирования в кости 2006 Выживаемость без прогрессирования в др. органы Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость Не значит. + 2011 Не значит. + - - *РМЖ (T 1 to T 4 and N 0 to N 2) с микрометастазами в костном мозге. 1. Diel IJ, et al. N Engl J Med. 1998; 339: 357 -363; 2. Jaschke A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 22: 9, abstract 529; 3. Powles TJ, et al. Breast Cancer Res. 2006; 8: R 13; 4. Paterson A, et al. SABCS 2011. Abstract S 2 -3. .

Профилактика метастазов в кости: ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИЛОТА (ZOL) в адъювантном режиме SABCG-121 AZURE 2 ZO-FAST 3 ZO-FAST 4 n=1803 n=1101 n=1065 n=670 3 года Гозерелин + АНА или ТАМ + ZOL ХТ + ГТ + ZOL 5 лет ЛЕТРОЗОЛ+ZOL >40 лет + овар. супрессия + + >5 лет; >60 лет низкий I-II II-IIIa Безрецидивная выживаемость + ОР=0. 71, р=0. 011 + + ОР=0. 66, р=0. 04 + ОР=0. 63, р=0. 052 Общая выживаемость + ОР=0. 61, р=0. 033 + ОР=0. 71, р=0. 02 - + ОР=0. 50, р=0. 02 Период набл. 7 лет 5 лет Схема лечения Менопауза Эстрог. статус Стадия 1. Grant M, et al. SABCS 2011. Abstract S 1 -2. 2. De Boer R, et al. SABCS 2011. Abstract S 1 -3. 3. Coleman RE, et al. N Engl J Med. 2011; 365: 1396 -1405 4. De Boer R, et al. SABCS 2011. Abstract S 1 -3.

Adjuvant zoledronic acid (ZOL) in postmenopausal women with breast cancer and those rendered postmenopausal: Results of a meta-analysis. Walter Gregory et al, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 513). Results: For the 5 ZOL studies (AZURE, ABCSG-12, ZOFAST, Z-FAST, EZO-FAST), there was a very substantial and highly significant DFS benefit for ZOL, 2 P=. 0006, with a hazard ratio of 0. 76, and therefore a DFS risk reduction of 24% (95% CI 11%-35%). . . Conclusions: These meta-analysis results, including more than 8000 women in a range of studies, now provide strong evidence that ZOL is an effective adjuvant treatment for postmenopausal women with early stage breast cancer, and that the treatment benefits are.

Эстрогены стимулируют образование OPG и ингибируют экспрессию RANKL Эстрогены Остеобласты Андрогены Остеогенез Апоптотические остеокласты Остеокласты Резорбция костной ткани OPG, остеопротегерин ; RANKL, лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа бета. Заимствовано у Boyle WJ, и соавт. Nature 2003; 423: 337 -42. .

ИА приводят к снижению экспрессии OPG, что сопровождается ускорением разрежения костной ткани и повышением риска переломов. Эстрогены X Андрогены ИА Остеобласты Остеогенез Остеокласты Резорбция костной ткани OPG, остеопротегерин ; RANKL, лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа бета. Заимствовано у Boyle WJ, и соавт. Nature 2003; 423: 337 -42. .

Разрежение костной ткани за 1 Зд год (%) же ор нщ ов в ин ые по ы1 ст Ж м ен ен оп щи ау ны зе >5 5 м ле ен Ж ен т1 оп щ ау и зе ны <5 в 5 ле Те т1 ра по у ст же пи м нщ я И ен и А оп н ау в зе 2 Потеря костной массы на фоне ИА (CTIBL-AI) развивается быстрее, чем естественное разрежение костной ткани 8 Естественное разрежение костной ткани CTIBL 6 4 2 0 1 Higano 2. 0 0. 5 7. 4 7. 7 4. 6 2. 6 1. 0 AD Те T 3 р Л апи Г пр РГ я И ем у А ен же + а оп нщ го ау ин ни зе 4 в ст П м ре е ж хи ноп де м ау вре ио за м те н ен ра а ф на пи о я и 5 не 10 CS. Nat Clin Pract Urol. 2008; 5: 24 -34; 2 Eastell R, и соавт. J Bone Miner Res 2006; 21: 1215 -23; 3 Maillefert JF, и соавт. J Urol 1999; 161: 1219 -22; 4 Gnant MF, и соавт. Lancet Oncol 2008; 9: 840 -9; 5 Shapiro CL, и соавт. J Clin Oncol 2001; 19: 3306 -11.

Измерение разрежения костной ткани, вызванного противоопухолевым лечением – ДЭРА сканирование (денситометрия) v. ДЭРА - Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - определяет минеральный состав кости (содержание гидроксиапатита на единицу поверхности костной ткани). v. Безболезненный неинвазивный метод. v. Хорошая чувствительность и специфичность, высокая точность, низкая доза облучения, относительная дешевизна и быстрота исследования. v. Всё тело, включая центральные или периферические участки. Изображение заимствовано у GE Healthcare; www. gehealthcare. com Cummings SR, и соавт. JAMA 2002; 288: 1889 -97; Miller PD, и соавт. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1867 -71.

Остеопороз диагностируется при помощи ДЭРА (денситометрия) – определение ВОЗ T-показатель v T-показатель позволяет сравнить минеральную плотность костной ткани пациентов со средним значением у здорового сопоставимого контингента молодого возраста. Нормальная плотность кости - 1. 0 Остеопения - 2. 5 Остеопороз Всемирная организация здравоохранения. Технический отчет, серия 921. Профилактика и лечение остеопороза: отчёт научной группы ВОЗ. 2003. Национальный фонд остеопороза. Руководство врача по профилактике и лечению остеопороза 2008.

Лечение и профилактика остеопороза Международное название Патентованное название Активность Дозы ПРОСТЫЕ БФ: Этиндронат Дидронель EHDP 1 по 400 мг ежедневно 2 недели каждые 3 мес. Тилудронат Скелид 10 40 мг в день АМИНОБФ Памидронат Памиред, Памидронат Памиредин Памитор, Памифос 100 30 -80 мг каждые 4 мес. Аледронат Фосамакс, Остеомакс Линдрон, ОСТ 10 Рекостин, Фосален 1000 5– 10 мг в день или 70 мг еженедельно Ибадронат Бонива, Бондронат Бондрон 1000 2, 5 мг в день или 150 мг ежемесячно Ризедронат Актонель 2000 5 мг в день или 35 мг еженедельно Золедронат Зомета, Акласта Рекласт, Золедроновая к-та 10000 2 -5 мг 2 раза в год Деносумаб Пролиа >10000 60 мг в 1 мл п/к 1 раз в полгода

ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ Механизм действия Препарат Этиндронат, Тилудронат Бисфосфонаты Аледронат, Ризедронат Тетрагидрат клодроната натрия Памидронат динатрия Ибадроновая кислота Золедроновая кислота Деносумаб Ингибитор RANKL Дазатиниб, босутиниб Ингибитор c-SRC Эверолимус? ! Ингибитор m. TOR Оданасатиб Ингибитор a b 3 интегринов V Эффект лечения Уменьшают частоту осложнений, связанных с поражением костей. Удлиняют период до возникновения новых скелетных осложнений. Снижают болевой Селективный синдром и ингибитор катепсина К потребность в Ингибитор a b интегринов анальгетиках V 3

Effects of everolimus (EVE) on disease progression in bone and bone markers (BM) in patients (pts) with bone metastases (mets). Michael Gnant et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 512) Эверолимус стимулирует обновление костной ткани, подавляя костную резорбцию, индуцированную экземестаном. 6 нед. Эверолимус прогрессирование в костях: общая популяция (N = 724) 12 нед. Эверолимус прогрессирование в костях: больные с исходными метастазами в костях (n=556) Примечание: BSAP, костная щелочная фосфотаза; CTX, C-терминальный телопептид коллагена I типа ; EVE, эверолимус; EXE, экземистан; P 1 NP, аминотерминальный телопептид коллагена I типа.

Ингибитор m. TOR костную резорбцию, созревание остеокластов, и апоптоз остеокластов (Мышиная модель) 100 0 -72 ч 80 60 Созревание и ферментативную активность зрелых остеокластов TRAP активность Высвобождение CTX (связанные единицы) 120 Ингибитор m. TOR: резорбция костной ткани 40 20 0 0 1. 0 3. 0 10 30 100 Концентрация рапамицина, n. M Апоптоз остеокластов Примечание: CTX, C-telopeptide of type I collagen; h, hour; m. TOR, mammalian target of rapamycin; TRAP, tartrate-resistant acid phosphatase. Адаптировано: Glantschnig H, et al. Cell Death Differ. 2003; 10(10): 1165 -1177.

Лечение эверолимусом потерю плотности костной ткани, ассоциированной с эстрогеновой депривацией (Крысиная модель) Контроль Эстрогеновая депривация Примечание: OVX – овариэектомия Адаптировано из Kneissel M, et al. Bone. 2004; 35(5): 1144 -1156. Эстрогеновая депривация + эверолимус

Потенциальная роль сигнального пути m. TOR в жизнедеятельности остеокластов M-CSF TNF/RANKL p 85 Akt PI 3 K p 110 LY 294002 auto. P Рапамицин TSC 1/2 MEK 1/2 PD 98059 m. TOR MAPK Сигнал через NFk. B путь S 6 K Активация факторов выживания и торможения апоптоза. Адаптировано из Glantschnig H, et al. Cell Death Differ. 2003; 10(10): 1165 -1177.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ (ДЕНОСУМАБА И БИСФОСФОНАТОВ) ü ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА КОСТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ СКЕЛЕТА C МОМЕНТА ДИАГНОСТИКИ И ПОСТОЯННО (ОПТИМАЛЬНАЯ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ НЕИЗВЕСТНА). ü ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПЕНИИ И ОСТЕОПОРОЗА НА ФОНЕ ГОРМОНОТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ АРОМАТАЗЫ. ü ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИЛОТА - ВАЖНЕЙШИЙ КОМПОНЕНТ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАННИМ РМЖ В МЕНОПАУЗЕ (метанализ W. Gregory et al, J Clin Oncol 30, 2012 ). üАФИНИТОР ОКАЗЫВАЕТ ПРОТЕКТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу» , 1923 г.