Лечение бронхообструктивного синдрома РГМУ кафедра клинической фармакологии Асс

Лечение бронхообструктивного синдрома РГМУ кафедра клинической фармакологии Асс. Ерёмина Ю. Н.

Содержание l l l l Тактика ведения пациентов с ХОБЛ Тактика ведения пациентов с БА Ингаляционные глюкокортикостероиды Антилейкотриеновые препараты Кромоны Симпатомиметики Ксантиновые производные Холинолитики

ХОБЛ - характеризуется прогрессирующим, не обратимым ограничением скорости воздушного потока, - связано и продолжает прогрессировать в связи с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов - имеет существенные внелегочные проявления

Патогенетические механизмы при ХОБЛ Воспаление Ремоделирование мелких бронхов Деструкция паренхимы (эмфизема): Потеря альвеолярных связей Уменьшение эластической тяги Ограничение скорости воздушного потока

Основные ЛС для лечения ХОБЛ l Симпатомиметики l Ксантиновые производные l Холинолитики

Спирометрическая классификация тяжести ХОБЛ (*ОФВ 1/ФЖЕЛ <0, 70) I – легкая: ОФВ 1 ≥ 80% от должного значения II – среднетяжелая: 50% ≤ ОФВ 1 < 80% от должного III – тяжелая: IV – крайне тяжелая: 30% ≤ ОФВ 1 < 50% от должного - ОФВ 1 <30% - ОФВ 1 <50% в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью

Лечение на каждой стадии ХОБЛ I - легкая II - среднетяжелая III - тяжелая IV – крайне тяжелая 1. Активное уменьшения воздействия фактора(ов) риска 2. Вакцинация против гриппа 3. Короткодействующий бронхолитик (по потребности) - Плановое лечение одним или более бронхолитиком длительного действия - Добавить ИГКС при повторяющихся обострениях - Добавить реабилитацию и длительную кислородотерапию при хронической дыхательной недостаточности. - Рассмотреть целесообразность хирургического лечения

ИГКС при ХОБЛ l Лишь у 10— 30% улучшается бронхиальная проходимость Долгосрочная безопасность и зависимость доза—эффект ИГКС при ХОБЛ окончательно не выяснены l l Показание к ИГКС при ХОБЛ - неэффективность максимальных доз базисных средств l Регулярное лечение ИГКС показано больным с клинически значимыми симптомами при ОФВ 1 < 50% и повторяющимися обострениями.

Бронхиальная астма – - хроническое воспалительное заболевание - характеризуется гиперреактивностью дыхательных путей, сопровождающееся респираторными симптомами - обструкция бронхиального дерева распространенная, вариабельная и чаще обратимая спонтанно или под влиянием лечения.

Предрасполагающие факторы риска БА ü ü Наследственость Атопия - выработка избыточного количества Ig. E на аллергены : - животных - медикаменты - профессиональные аллергены - домашняя пыль - респираторные инфекции - курение - паразитарные инфекции и д. р.

Патофизиология БА Спазм гладких мышц (острая бронхоконстрикция) l l Отек слизистой бронхов l Гипертрофия гладких мышц и слизистых желез, с образованием слизистых пробок l Ремоделирование бронхов и дилатация сосудов

ЛС для лечения БА Противовоспалительные Бронхорасширяющие (основные) (дополнительные) l l l Глюкокортикостероиды Антилейкотриеновые препараты Кромоны l l l Симпатомиметики Ксантиновые производные Холинолитики

Спирометрическая классификация тяжести БА l Интермиттирующая : - ПСВ >80% от должного, суточные колебания ПСВ < 20%. l Легкая персистирующая : - ПСВ не более 80%, суточные колебания ПСВ 20 -30%. l Средней тяжести персистирующая : - ПСВ 60 - 80% от должного, суточные колебания ПСВ > 30%. l Тяжелая персистирующая : - ПСВ < 60% от должного, суточные колебания ПСВ > 30%.

Цель терапии БА 1. Уменьшение хронических симптомов 2. Уменьшение обострений или их отсутствие 3. Минимальная потребность в b 2–агонистах для купирования приступов 4. Отсутствие ограничения физической активности, включая занятия физкультурой и спортом 5. 6. Нормализация показателей ФВД Отсутствие побочных эффектов

Новая версия доклада рабочей группы (НИСЛК (США) и ВОЗ) GINA (Global Initiative for Asthma) – глобальная стратегия лечения и профилактики БА. http: //www. ginasthma. com 1993 -2007

Рекомендации по лечению взрослых и детей старше 5 лет Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 Шаг 5 1. Обучение пациентов 2. Исключение воздействия внешних факторов 3. По потребности короткодействующие бета-2 агонисты Выбрать один или несколько Выбрать один или оба Низкая доза ИГКС Средняя или высокая доза ИГКС+длительнодействующие бета-2 агонисты Оральные ГКС (в минимально возможной дозе) Модификаторы лейкотриенов Низкая доза ИГКС+длительнодействующие бета-2 агонисты Модификаторы лейкотриенов Анти Ig E препараты Низкая доза ИГКС+ модификаторы лейкотриенов Длительно действующие теофиллины Низкая доза ИГКС+длительно действующие теофиллины

Взаимодействие бронходилятаторов I. Антагонизм: β 2 -АС + β –адреноблокаторы II. Потенцирование: 1. β 2 -АС + М-холинолитики • ипратропиума бромида + фенотерола гидробромида 20/50 мкг (БЕРОДУАЛ (Boehringer Ingelheim)) • ипратропиума бромида + сальбутамола 20/100 мкг (КОМБИВЕНТ (Boehringer Ingelheim)) 2. β 2 -АС + теофиллины III. Синергизм: β 2 -АС + ИГКС • сальметерола ксинафоат+флютиказона пропионат 50/100 мкг, 50/250 мкг и 50/500 мкг (СЕРЕТИД МУЛЬТИДИСК (Gl. AXO SMITH KLINE)) • будесонид+формотерола фумарат 160/4, 5 мкг и 80/4, 5 мкг (СИМБИКОРТ ТУРБУХАЛЕР (ASTRA ZENECA)) • будесонида + сальбутамола 100/200 мкг (БИАСТЕН (Пульмомед ЗАО))

Признаки контроля за течением астмы Параметры Их частота или характеристика Дневные симптомы < 4 в неделю Ночные симптомы < 1 в неделю Обострения Легкие, редко Физическая активность Нормальная Отсутствие на работе или учебе из-за заболевания Нет Потребность в бета 2 -агонистах короткого действия < 4 доз в неделю Величина ОФВ 1 или ПСВ > 85% Дневные вариации ПСВ < 15%

Кромоны (мембранстабилизирующие средства)

Мембраностабилизирующие средства (механизм действия). l Частично уменьшают выделение цитокинов из тучных клеток l Тормозят активность эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов l Снижают чувствительность эфферентных нервов через влияние на С-волокна и рецепторы блуждающего нерва

Кромогликат натрия l l l l В монотерапии назначается только при БА легкого течения Терапевтический эффект отмечается через 4 -6 недель После ингаляции 5 -15% дозы абсорбируется в системный кровоток Из ЖКТ - около 1% от введенной дозы Обратимо связывается с белками плазмы (около 65%) Не подвергается метаболическому распаду Выводится в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах

Недокромил натрия l Более быстрое наступление терапевтического эффекта (1 -2 недели); l Двукратное дозирование => более высокий уровень комплаентности больного

Побочные эффекты Механическое раздражение дыхательных путей и верхних отделов ЖКТ при вдыхании порошка: - кашель - неприятный вкус во рту - кратковременный бронхоспазм

Ингаляционные глюкортикостероиды

Механизм местного противовоспалительного действия l Снижение Ig. E-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов => снижение гиперреактивности бронхов l Снижение выживания эозинофилов Снижение образования колоний гранулоцитов и макрофагов Снижение количества и цитотоксичности моноцитов и эозинофильных катионных белков l l l Снижение проницаемости эпителия дых. путей и экссудации плазмы l Торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности ц. ГМФ. l Повышение активности нейтральной эндопептидазы - фермент, разрушающий медиаторы воспаления

Сравнительная характеристика ИГКС Местная активность Время Афинность связывания с рецепторами, ч Флунизолид 330 3, 5 1, 8 Триамцинолон ацетонид 330 3, 9 3, 6 Будесонид 980 5, 1 9, 4 Беклометазон дипропионат 600 7, 5 13, 5 Флютиказона пропионат 1200 10, 5 18

Расчетные эквивалентные дозы ИГКС для взрослых Препарат Низкая доза, мкг Средняя доза, мкг Высокая доза, мкг Флунизолид Триамцинолона ацетонид Будесонид Беклометазона дипропионат Флютиказона пропионат 500 400 200 1000 400 500 250 >2000 >800 >1000 >500

Относительные противопоказания к ИГКС • Сахарный диабет • Психические заболевания, эпилепсия • Язвенная болезнь желудка и 12 -перстной кишки • Выраженный остеопороз Применение спейсера снижает системную биодоступность и риск системных нежелательных эффектов ИГКС БЕКЛОМЕТАЗОН ТРИАМЦИНОЛОН > БУДЕСОНИД ФЛЮТИКАЗОН

Местные побочные эффекты ИГКС l l l периоральный дерматит кандидоз полости рта дисфония першение в горле кашель после ингаляции

ИГКС с позиций медицины доказательств (1) Уровень доказательности А: l ИГКС самые эффективные препаратами для контроля БА любой степени тяжести l Все препараты из группы ИГКС в эквивалентных дозах обладают одинаковой эффективностью l ИГКС эффективны при назначении 2 раза в день. При применении ИГКС 4 раза в день эффективность лечения возрастаетнезначительно l Присоединение препарата из другого класса предпочтительнее перед увеличением дозы ИГКС

Антилейкотриеновые препараты

Классификация Антагонисты рецепторов к цистеиниллейкотриену (блокируют цис. ЛТ 1 -рецепторы): - зафирлукаст (аколат) Зарегестрированы в России - монтелукаст (сингуляр) - пранлукаст (онон) 2. Ингибиторы 5 -липооксигеназы (блокируют синтез всех лейкотриенов): - побилукаст - верлукаст - циналукаст - иралукаст - томелукаст 1.

Фармакокинетика антагонистов ЛТ-рецепторов Ø Все - лекарственные средства для приема внутрь Ø Метаболизируются в печени Ø Экскретируются с желчью

Взаимодействие антилейкотриеновых препаратов Другие ЛС Результат взаимодействия ГКС β 2 -адреномиметики Лоратадин Повышение эффективности Теофиллин Снижение концентрации зафирлукаста на 30%, Повышение концентрации теофиллина на 50% Эритромицин Снижение концентрации зафирлукаста на 40% Ацетилсалициловая Повышение концентрации зафирлукаста на 45% кислота Варфарин Увеличение протромбинового времени на 35% Фенобарбитал Уменьшение AUC монтелукаста на 40% Терфенадин Уменьшение AUC зафирлукаста на 54%

Роль в лечении Слабый нестойкий бронхорасширяющий эффект l Слабое противовоспалительное действие (в монотерапии показан для лечения только легкой БА) l При среднетяжелом течении только в комбинации с - ИГКС - β 2 -адреномиметиками - метилксантинами l Применяется как альтернатива ингаляционным ЛС у больных с плохой техникой ингаляции l

Противопоказания к применению антагонистов ЛТрецепторов l Детский возраст ( зафирлукаст разрешен у детей с 7 лет/монтелукаст разрешен у детей с 6 лет)

Возможные побочные эффекты l l Гепатотоксическое действие с повышением уровня трансаминаз Головная боль Аллергические реакции Фарингит и гриппоподобные симптомы *монтелукаст менее токсичен, чем зафирлукаст

Адреностимуляторы 1940 -е гг. – первый препарат, предложенный для купирования приступов БА –эпинефрин 1941 г. - синтез изопреналина 1960 -е гг. - рост смертности у больных с БА (активное применение неселективных β 2 -адреностимуляторов) С 1960 -х гг. –разработка высокоселективных β 2 -адреностимуляторов

Механизм действия Взаимодействие β 2 - рецептора с Gs-белком ↓ Активация аденилатциклазы ↓ Увеличение концентрации внутриклеточной ц. АМФ

Классификация по длительности действия l Короткодействующие β-2 агонисты: изопротеренол, сальбутамол (Вентолин) фенотерол (Беротек), тербуталин Длительнодействующие β-2 агонисты: - С постепенным высвобождением сальбутамол SR, тербуталин SR l - С длительным действием формотерол (Форадил), сальметерол

Различия в селективности Стимулирующее действие на сердце по сравнению с изопротеренолом: l У фенотерола в 20 раз < l У сальметерола в 10 000 раз < Степень селективности к β 2 -адренорецепторам по сравнению с изопротеренолом: l Фенотерола -120 l Сальбутамола – 1 375 l Сальметерола – 85 000 l Формотерола – более 85 000

Начало и длительность бронхорасширяющего эффекта β 2 -адреностимуляторов β 2 адреностимуляторы Начало Максимум действия (мин) эффекта Длительность действия (ч) Сальбутамол <4 30 мин 4 -6 Фенотерол <4 45 мин 5 -6 Тербуталин <4 45 мин 5 -6 Формотерол <4 2 ч 12 Салметерол >30 2 -4 ч 12

Побочные эффекты Головная боль Тремор Тахикардия Трепетание Мышечные судороги Снижение уровня калия в плазме крови Повышение уровня глюкозы плазмы Частота побочных эффектов мала при использовании: Формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в день Сальметерола в дозе 50 мкг 2 раза в день

Ингаляционные антихолинергические препараты Классификация l Короткого действия: Ипратропиум бромид (Атровент) Длительного действия: Тиотропия бромид (Спирива) l

Характеристика группы l l l Биодоступность минимальна Бронхолитическая активность выше атропина в 1, 4 -2 раза Бронхолитический эффект слабее и развивается позднее (максимум через 30 -90 мин. ) по сравнению с β-2 агонистами Системных побочных эффектов не отмечено Рассматриваются как препараты выбора при: - ХОЗЛ - лечении БА у пожилых - как альтернатива β-2 агонистам у больных с ПЭ от их применения - при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

Ксантиновые производные

Классификация l Препараты короткого действия: теофиллин, эуфиллин l Препараты длительного действия: 1 поколение (Т=12 ч): теопек, теотард, теодур, теоград 2 поколение (Т=24 ч): унифил, тео-24, эуфилонг

Особенности теофиллина l l Высокая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров Узкий терапевтический индекс (5 -15 мкг/мл) Эффект зависит не от дозы, а от концентрации препарата в крови Всасывание приеме внутрь 90 -100%

Факторы, влияющие на уровень метаболизма теофиллина Повышение скорости метаболлизма l Барбитураты l Карбамазепин l Изопротеринол l Фенилбутазон l Рифампицин l Курение, марихуана l Диета с высоким содержанием белка l Возраст до 16 лет Подавление скорости метаболизма l Эритромицин l Хлорамфеникол l Фторхинолоны l Олеандомицин l Линкомицин l Циметидин l Кофеин l Анаболики l Изониазид l Азатиоприм l ОРВИ, пневмония, болезни печени, высокое содержание углеводов в пище

Фармакокинетика l l l 60% от введенной дозы распределяется по органам и тканям Обратимо связывается с белками плазмы на 60% 10% от принятой дозы проникает в грудное молоко Проникает через плацентарный барьер Выводится с мочой

Побочные эффекты Хронические токсические: l ЖКТ: ульцерогенное действие (тошнота, рвота, изжога, боли в животе, диарея, повышение кислотности и объёма желудочного сока), релаксация нижнего сфинктера пищевода l ЦНС: беспокойство, раздражительность, бессонница, головная боль, головокружение, тремор, судороги, галлюцинации, эпилептиформные припадки l ССС: тахикардия, тахиаритмия, экстрасистолия, артериальная гипертензия, острая левожелудочковая недостаточность l Повышение уровня глюкозы Острые: l Гиперемия кожи, артериальная гипотензия l Затруднение мочеиспускания у пожилых людей (релаксация детрузора) l Аллергические реакции