ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ продолжение 2009 2010 учебный

ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (продолжение) 2009/2010 учебный год

Пристеночное переваривание углеводов Ферментные комплексы щеточной каймы мальтоза изомальтоза сахароза олигосахариды лактоза трегалоза сахаразаизомальтаза глюкоамилаза лактаза -галактозидаза трегалаза глюкоза + фруктоза глюкоза + галактоза глюкоза

гликогенозы Тип дефицит фермента название заболевания I глюкозо-6 -фосфатаза болезнь Гирке II -1, 4 -глюкозидаза болезнь Помпе III амило-1, 6 -глюкозидаза болезнь Кори IV 1, 4 -глюкан-5 глюкозилтрансфераза фосфорилаза (мышц) фосфорилаза (печени) болезнь Андерсена V VI болезнь Мак-Ардля Болезнь Герса

ГЛЮКОСТАТ Кишечник Инсулин — Контринсулярные гормоны + ГЛИКЕМИЯ Печень (гликогенолиз, глюконеогенез) Клетки

Регуляция глюкозы в норме мышца инсулин жир инсулин b-клетки нутриенты

ТРАНСПОРТ ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКИ

ВКЛЮЧЕНИЕ СУБСТРАТОВ В ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ Стимуляция глюконеогенеза — гипергликемия, усиление распада тканевых белков, отрицательный азотистый баланс

Гипергликемия – состояние, характеризующееся повышением уровня глюкозы плазмы выше нормы (6, 0 ммоль/л натощак) Механизмы гипергликемии: 1. Всасывание в кишечнике большого количества глюкозы – одномоментный прием большого количества легкоусвояемых углеводов (мед, сахар, глюкоза) – демпинг-синдром 2. усиление распада гликогена (гипергликемия не связана с приемом пищи) – нейрогенная гипергликемия (активация симпатико-адреналовой системы) – увеличение продукции контринсулярных гормонов 3. Активация глюконеогенеза (АКТГ, глюкокортикоиды, глюкагон) 4. Уменьшение использования глюкозы клетками – увеличение НЭЖК – инсулиновая недостаточность

Проток Дельтаклетка Кровеносный сосуд Панкреатическ ий ацинус Островок Бета- Альфа. Лангерганс клетка а

Изолированные островки Лангерганса (в сравнении с целой поджелудочной железой человека)

Эндокринные причины сахарного диабета Отсутствие инсулина часто Недостат. образ. инсулина Нечувствительность к инсулину Очень часто Повышение контринсулярных гормонов • Гормон роста (акромегалия) • катехоламины(феохромоцитома) • кортизол (синдром Кушинга) Очень редко

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ● Глюкозурия, полиурия, вторичная полидипсия … ● Гиперосмолярность крови, дегидратация тканей, гиперосмолярная кома ● Неферментативное гликирование белков (альбуминов, гемоглобина (Hb. A 1 c) и др. ● Образование аутоантигенов (аутоиммунные реакции) ● Дисфункция эндотелия (ангиопатии) (уменьшение образования тромбомодулина)

Поджелудочная железа • Диабет 1 типа Гибель островковых клеток Поступление антигенов -клеток в лимфатические узлы Повреждение островковых клеток аутореактивными Т-клетками - повреждение -клеток - всегда абсолютная недостаточность инсулина -чаще возникает до 30 лет • Диабет 2 типа нечувствительность клеток к инсулину - чаще возникает после 40 лет - приводит к декомпенсации функции -клеток и недостаточному образованию инсулина Лимфатический узел

МЕХАНИЗМЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ 1. Пререцепторный (аномальный инсулин) 2. Рецепторный (уменьшение количества, аффинности рецепторов) 3. На уровне транспорта глюкозы (снижение количества молекул GLUT 4) 4. Пострецепторный (нарушение передачи сигнала и фосфорилирования)

Риск развития сахартного диабета 2 типа в зависимости от ИМТ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ● Глюкозурия, полиурия, вторичная полидипсия … ● Гиперосмолярность крови, дегидратация тканей, гиперосмолярная кома ● Неферментативное гликирование белков (альбуминов, гемоглобина (Hb. A 1 c) и др. ● Образование аутоантигенов (аутоиммунные реакции) ● Дисфункция эндотелия (ангиопатии)

МЕХАНИЗМЫ ГИПОГЛИКЕМИИ • Усиление потребления глюкозы клетками – гиперинсулинизм, введение инсулина с лечебной целью – образование инсулиноподобных факторов роста • Нарушения гликогенолиза (гликогенозы, цирроз печени) • Нарушения реабсорбции глюкозы (почечный диабет) • Длительная интенсивная физическая нагрузка

КОМПЕНСАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИ ГИПОГЛИКЕМИИ ● Активация симпатико-адреналовой системы (гликогенолиз) ● Увеличение продукции контринсулярных гормонов: активация гликогенолиза, глюконеогенеза, активация липолиза и снижение утилизации глюкозы

гипогликемия • гипогликемическая реакция • гипогликемический синдром • гипогликемическая кома

гипогликемическая реакция — острое временное уменьшение уровня глюкозы до нижней границы нормы Причины: Острое избыточное, но преходящая секреция инсулина (через несколько часов после нагрузки глюкозой, особенно у лиц пожилого и старческого возраста) Проявления: ● Легкое чувство голода ● Мышечная дрожь ● тахикардия выражены слабо, усиливаются при стрессе и физической нагрузке

гипогликемический синдром - стойкое ↓ [гл] плазмы крови ниже нормы (3, 3 – 2, 5 m. M/L), сопровождающееся расстройством жизнедеятельности организма проявления Адренергические чувство голода мышечная дрожь потливость тревога, тахикардия, страх смерти аритмии Нейрогликопенические Гол. боль головок ружение Спутанность сознания диплопия Нарушение координации Психическая заторможенность

гипогликемическая кома Уменьшение глюкозы плазмы крови ниже 2, 0 -1, 5 ммоль/л, глюкозы в нейронах Энергодефицит в нейронах ЦНС Повреждение мембран и ферментов Дисбаланс Н 2 О и электролитов в клетках: К , Н, Na, Ca, H 2 O Гипергидратация клетки Двигательное возбуждение судороги О 2 нейронами, гипоксия мозга Растормаживание мотонейронов спинного мозга Нарушение электрогенеза функции коры КОМА

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Липостат – система, контролирующая постоянство массы тела или установочной точки в отношении интенсивности энергетического обмена лептин, нейропептид Y, инсулин, КА, серотонин, холецистокинин, эндорфины и др. Центр голода Центр насыщения

Периферический контроль аппетита Glucagon-like peptide-1 Oxyntomodulin

Лептин Центральные эффекты Потребление пищи Активация СНС Разобщение окислительного фосфорилирования Периферические эффекты количество и активность Т лимфоцитов Непрямые эффекты инсулин Холестерин Триглицериды ЛПВП (холестерин)

Адипонектин • Пептидный гормон, образующийся при увеличении запасов жира: – Повышает захват и окисление ЖК миоцитами – Снижает образование ЖК в печени – Уменьшает глюконеогенез в печени. • Больные с ожирением или с СД-II имеют сниженный уровень адипонектина

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА 1. Нарушение переваривания и всасывания 2. Нарушение окисления ЖК 3. Гиперлипопротеинемия и гиполипопротеинемия 4. Ожирение 5. Атеросклероз

Классификация липопротеинов Хиломикроны и остаточные хиломикроны лпонп лппп лпнп лпвп

ПУТИ СИНТЕЗА И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА

ТИПЫ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЙ I XM IIa ЛПНП IIb ЛПНП + ЛПОНП III ЛППП IV ЛПОНП V ХМ + ЛПОНП Наиболее атерогенны II, III типы гиперлипопротеинемий

Ожирение

Эпидемиология ожирения (ИМТ ≥ 30)

Классификация ожирения 1. По происхождению: первичное, вторичное 2. По степени увеличения индекса массы тела (ИМТ): I ст (избыточная масса тела) (25 -29, 9), II ст. (30 -39, 9), III ст. (≥ 40) ИМТ= m тела(кг)/рост (м 2) 3. По характеру изменения адипоцитов – гипертрофическое – гиперпластическое 4. По локализации жировой ткани – Общее – Локальное: по гиноидному типу, по андроидному типу

Выше талии Ниже талии

Моногенное ожирение Лептин и его рецептор Ребенок 5 лет, мутация MC 4 R гена проопиомеланокортин (POMC) Меланокортин-4 (MC 4 R) рецептор (14% пациентов с тяжелым ожирением) Прогормон конвертаза-1 (PC 1) Лептин Rc POMP Меланокортин Прогормон конвертаза-1 MCR 4 Анорексигенный стимул

Лептин-дефицитные мыши

Различия между белыми и бурыми адипоцитами Бурый адипоцит Многокамерный адипоцит Накопление и мобилизация жиров (++) Митохондрии (+++) Окисление липидов (+++) Респираторная цепь (+++) UCP 1 (+++) PGC-1 a (+++) Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma coactivator-1 alpha (активация энерг. обмена) Белый адипоцит Однокамерный адипоцит ( 200µm) Накопление и мобилизация жиров (+++) Митохондрии (+) Окисление липидов (+) Респираторная цепь (+) UCP 1 (0) PGC-1 a (+) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (активация энерг. обмена)

Области локализации бурой жировой ткани у взрослого человека шейная надключичная медиастинальная (парааортальная) паравертебральная супраренальная

«Кандидатные» гены полигенного ожирения • β-адренорецепторы • митохондриальные разобщающие белки (UCPs) • Липопротеиновая липаза LPL • Протеинкиназа A (PKA) • TNFa

Ожирение – результат «современного образа жизни» ? ? • Ожирение-ведущий компонент метаболического синдрома • 1 миллиард человек избыточная масса тела и 300 миллионов – ожирение (Wofford M. R. , Hall J. E. , 2004 ) • Ожирение-независимый фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний

Первичное ожирение вызывается длительным положительным энергетическим балансом Жировая ткань е отреблени П калорий Трата калорий

Изменение характера питания 2004 2004 National Geographic, August 2004

Роль вирусов в развитии ожирения? аденовирусы (Ad) человека Ad-36, Ad-37 и Ad-5, связаны с ожирением. SMAM-1 – птичий аденовирус - прямое повреждение адипоцитов - стимуляция ферментов, способствующих накоплению триглицеридов - дифференцировка преадипоцитов в адипоциты At к Ad-36 обнаружены у 30% больных ожирением и 5% людей без ожирения At к SMAM-1 обнаружены у 20% больных ожирением

Достоверность ИМТ при оценке степени ожирения ИМТ = 31

Висцеральное ожирение, критическое депо жира Подкожный жир Мышцы живота Абдоминальный жир

Окружность талии как признак количества абдоминального жира Женщины >89 (>80? ) – повышенный риск Мужчины >102 (>94? ) – повышенный риск

Не все жировые клетки одинаковы Инсулинрезистентные адипоциты Инсулинчувствительные адипоциты адренорецепт. Катехоламины стимулируют липолиз Жирных кислот

Жировая клетка – как источник БАВ Адипонектин Резистин PAI-1 Ангиотензиноген Лептин Fat Cell НЭЖК Цитокины TNF- , IL-6 IL-1, IL-8, IL-10 Кортизол Эстрогены

Метаболическая разница между подкожной и висцеральной жировой клетчаткой Функция жировой ткани Преимущественный эффект Эффекты инсулина Подкожная Эффекты катехоламинов Висцеральная Лептин Подкожная PAI-1 Висцеральная/подкожная Ангиотензиноген Висцеральная Цитокины Висцеральная Адипонектин Подкожная

Формирование инсулинорезистентности ангиотензиноген IL 6 резистин адипонектин TNF лептин Чувствительность к инсулину СЖК PAI-1 инсулинорезистентность

Развитие диабета 2 типа Глюкоза после еды Глюкоза натощак инсулинорезистентность Относит. функция -клеток Уровень инсулина недост-ть -клеток Ожирение Клинические проявления Годы толер. Диабет Неконтролируемая гипергликемия Нарушения крупных сосудов Нарушения микрососудов

Последствия ожирения • Артериальная гипертензия (при ИМТ >30 - риска в 2 раза) • Дислипидемия ( ТГ, ЛПНП, ЛПВП) • Атеросклероз, ИБС • СД-II (избыточная масса тела – риска в 3 раза) • ЖКБ ( частоты в 3 раза) • Холецистит • Артриты • Подагра • Синдром обструктивного апноэ во сне • Рак толстой кишки, молочной железы, матки, предстательной железы • Репродуктивные нарушения (у женщин) • Психологические и социальные проблемы

Критерии метаболического синдрома в современных рекомендациях Критерии Atherosclerosis Treatment Patients III (2005) International Diabetic Federation (2005) European Society of Cardiology (2007) СД тип 2 - + - Глюкоза крови 5, 6 ммоль/л Артериальное давление 130/85 мм рт ст Триглицериды 1, 7 ммоль/л Холестерин ЛПВП < 1, 0 ммоль/л (м) < 1, 3 ммоль/л (ж) < 0, 9 ммоль/л (м) < 1, 0 ммоль/л (ж) < 1, 0 ммоль/л (м) < 1, 2 ммоль/л (ж) ОТ > 94 см (м) ОТ > 80 см (ж) ОТ > 102 см (м) ОТ > 88 см (ж) Абдоминальное ОТ > 102 см (м) ожирение ОТ > 88 см (ж)

Уровень смертности Смертность при избыточной массе тела мужчины женщины Очень низкий Низкий Средний Высокий Очень высокий Индекс массы тела Lew, EA. Ann Intern Med 1985

Изменение образа жизни

«Холестериновая экспериментальная модель атеросклероза» (1912). Халатов Семен Сергеевич (1884 -1951)

Липидное пятно кишечник печень ЛПНП хиломикроны Жировая ткань Свободные жирные кислоты Остаточные хиломикроны мышцы Жировая ткань ЛППП ЛПОНП Свободные жирные кислоты мышцы Окисл. ЛПНП

макрофаг лпнп лппп Окисл. лпнп

Пенистая клетка лпнп лппп Окисл. лпнп

Механизмы атеросклероза (метаболическая стадия) Длительная циркуляция ЛПНП и ЛППП Активация нейтрофилов Модификация ЛПНП и ЛППП Неспецифический фагоцитоз МФ Накопление в лизосомах кристаллов поли-ЭХ (невозможность их гидролиза) Пенистые клетки Аутолиз и некроз Выход содержимого клеток в интерстиций Реактивные изменения окружающих клеток (фибробласты, ГМК и др. ) Асептическое воспаление ( ИЛ-1, -6)

Нестабильная атеросклеротическая бляшка GK Hansson, AK Robertson, C Söderberg-Nauclér Annu Rev Pathol 2005